Эффективность лечения туберкулеза легких в зависимости от генотипа CYP3A4

Незважаючи на певні досягнення в попередженні та лікуванні хворих на туберкульоз, Україна все ще належить до країн зі значним поширенням мультирезистентних штамів збудника туберкульозу (ТБ). Залишається гострою проблема перерваного лікування, яке становить 9,4 % серед хворих на чутливий та 14,7–21,8 % – на хіміорезистентний ТБ. Частими причинами переривань лікування є збільшення кількості побічних реакцій наприкінці основного курсу хіміотерапії. Серед заходів, що можуть поліпшити ефективність лікування та попередити розвиток побічних реакцій внаслідок протитуберкульозної терапії, важливе місце посідає персоніфікація лікування, тобто корекція фармакотерапії в залежності від генетичних особливостей хворих. Відомо, що у хворих на туберкульоз, які згідно генотипу CYP2E1 є «швидкими метаболізаторами», або згідно генотипу CYP2С9 є «повільними метаболізаторами», мають більший ризик виникнення ураження печінки, ніж носії інших генотипів. Відомо, що фермент цитохром (CYP) 3A4/5 приймає участь у метаболізмі понад 30 % ксенобіотиків. В свою чергу активність ферменту у значній мірі визначається поліморфізмом відповідних генів CYP3А4. Попередніми дослідженнями було встановлено, що наявність поліморфної алелі гену CYP3А4*1G під час протитуберкульозної терапії супроводжується погіршенням функціонального стану печінки; водночас наявність поліморфної алелі гену CYP3А4*1В – навпаки, характеризується деяким поліпшенням функціонального стану печінки. Водночас мало дослідженим залишається комплексний вплив поліморфізму обох локусів – CYP3А4*1G та CYP3А4*1B, що визначають активність ферменту CYP3A4, на перебіг та ефективність протитуберкульозної терапії. Метою дослідження було вивчення можливого прогностичного значення поліморфізму генів CYP3A4 щодо перебігу та ефективності протитуберкульозної терапії хворих на ТБ легень.Among the factors that can influence the course and effectiveness of the treatment of pulmonary tuberculosis (TB) the genetic characteristics of patients play an important role. It is established that cytochrome (CYP) 3A4/5 is involved in metabolism of more than 30 % of xenobiotics. Consequently, the activity of this enzyme is greatly influenced by responsible genes, such as CYP3А4. The aim of the study was the investigation of prognostic value of CYP3A4 polymorphism on the course and effectiveness of anti-tuberculosis therapy in patients with pulmonary TB. Materials and methods. Using PCR method, a detection of polymorphism of CYP3A4*1B, CYP3A4*1G genes, which determine the activity of CYP3A4 enzyme, was performed in 105 patients with newly diagnosed pulmonary TB. We have revied medical records at the beginning and at the end of inpatient treatment and considered the form, extent, regression rate of TB-lesions, and the rate of smear-positive cases. A statistical analysis of study data, expressed in absolute or relative values, was done using Pearson’s chi-squared test. Results: It was established that out of 105 enrolled TB-patients 84 individuals (80,0%) carried the genotype of “rapid metabolizers” (RA), the rest – 15 (14,3%) and 6 (5,7%) individuals were “intermediate metabolizers” (IM) and “slow metabolizers” (SM) correspondently. According to CYP3A4 genotype in patients with SM and IM the bi-lateral lesions as well as the processes of pulmonary destruction and dissemination, as well as smearpositiveness occurred more frequently than in RM. For example, in IM group the dissemination was observed almost two times more frequently than in RM (Р<0,05; χ2=4,44). At the end of the in-patient treatment in SM remaining TB-infiltrates observed more often, while the resolution of consolidation registered more rarely (66,7%) than in IM and RM (81,0% and 80,0%, correspondently). Also, in SM the TB infiltrates remained more often than in RM (33,3% versus 8,3%, Р<0,05; χ2=4,44). At the same time in IM the smear-positive status remained more often than in other groups. Conclusion. Genotypes of “intermediate metabolizers” and “slow metabolizers” according to CYP3A4 genes were associated with unfavorable pulmonary disease both at initiation and at the end of in-patient phase of the TB treatment. Identification of CYP3A4 genotype in pulmonary TB patients allows allocation of the groups of high risk of unfavorable TB course.Среди факторов, которые могут влиять на течение и эффективность лечения туберкулеза (ТБ) легких, важное значение занимают генетические особенности пациентов. Известно, что фермент цитохром (CYP) 3A4/5 принимает участие в метаболизме более 30 % ксенобиотиков. В свою очередь, активность фермента в значительной степени определяется полиморфизмом соответствующих генов CYP3А4. Цель исследования — изучение возможной прогностической роли полиморфизма генов CYP3A4 относительно течения и эффективности противотуберкулезной терапии больных ТБ легких. Материалы и методы. С помощью метода ПЦР было проведено определение полиморфизма двух генов — CYP3A4*1B, CYP3A4*1G, которые определяют активность фермента CYP3A4, у 105 больных с впервые диагностированным ТБ легких. Исследовали данные медицинский карт больных ТБ легких в начале и при завершении стационарной фазы лечения, учитывая форму, распространенность, темпы разрешения ТБ-процесса, частоту бактериовыделения. Анализ различий показателей, выраженных в абсолютных и процентных величинах, в исследуемых группах проводили с применением критерия χ2 Пирсона. Результаты. Было установлено, что среди 105 больных ТБ легких 84 (80,0%) пациентов в соответствии с генотипом CYP3А4 принадлежали к категории «быстрых метаболизаторов» (RM), 15 (14,3 %) и 6 (5,7 %) пациентов – к «умеренным метаболизаторам» (ІМ) и «медленным метаболизаторам» (SM). Согласно генотипу CYP3A4 в начале лечения у носителей генотипа SM и IM чаще, чем у RM отмечалось двухсторонне поражение легких, явления обсеменения и деструкции легочной ткани, а также бактериовыделение. Например, среди ІМ процесс обсеменения отмечался почти в два раза чаще, чем среди RM (р < 0,05; χ2 = 4,44). При завершении стационарной фазы лечения у SM несколько чаще сохранялись процессы ТБ-инфильтрации, в тоже время процессы рассасывания ТБ-инфильтратов среди SM отмечались несколько реже (66,7 %), чем у IM и RM – 81,0 % и 80,0 % соответственно. Также среди SM чаще сохранялись явления инфильтрации легочной ткани, чем у RM (33,3% против 8,3%, р < 0,05; χ2 = 4,44). В то же время среди IM чаще сохранялись явления бактериовыделения, чем в других группах. Вывод. Наличие генотипа «умеренных метаболизаторов» и «медленных метаболизаторов» у больных туберкулезом согласно генотипу CYP3A4 ассоциируется с более неблагоприятным поражением легких у больных, как в начале, так и в конце стационарной фазы противотуберкулезной терапии. Определение генотипа CYP3A4 у больных туберкулезом позволяет выделить группы риска с неблагоприятным течением туберкулезного процесса

Определение острой токсичности новых гетерометаллических соединений – тартратогерманатов меди и цинка

Одним із можливих шляхів створення нових лікарських препаратів є прицільний синтез сполук із попередньо передбаченою активністю. Перспективним у цьому плані є одержання комплексів на основі іонів металів і лігандів. Мета роботи – встановити токсикометричні характеристики нових біологічно активних речовин – тартратогерманатів. купруму та цинку в гострому експерименті. Матеріали та методи. Вивчали гостру токсичність на мишах і щурах за умов перорального приймання (п/о), підшкірного (п/ш) і внутрішньоочеревинного (в/оч) введення. Критерієм токсичності досліджуваних сполук був показник ЛД50, що визначався з використанням методу пробіт-аналізу. Крім того, обчислена низка інтегральних показників токсичності, зокрема абсолютна токсичність, зона гострої токсичної дії, сумарний показник токсичності тощо. Результати. Згідно з отриманими результатами, показник LD50 купрум-тартратогерманату у мишей становив 36,88 мг/кг (в/о); 63,78 мг/кг (п/ш) і 385,57 мг/кг (п/о); в щурів – 78,16; 135,05 і 794,26 мк/кг відповідно. Індекс LD50 цинк-тартратогерманату у мишей становив 87,20 мг/кг (в/о); 167,05 мг/кг (п/ш) і 1675,40 мг/кг (п/о); у щурів – 141,57; 236,52 і 2792,45 мк/кг відповідно. Нова координаційна сполука цинк-тартратогерманат належить до малотоксичних сполук (IV клас токсичності) за умов внутрішньоочеревинного, підшкірного та перорального введення в обох видів тварин, водночас купрум-тартратогерманат є помірно токсичною речовиною (ІІІ клас токсичності). Цинковмісні сполуки виявили меншу токсичність, аніж аналогічні сполуки з купрумом. Відповідно до отриманих даних варіабельність смертельних доз при різних шляхах введення тартратогерманату купруму становила 1,32–1,60 (у мишей) і 1,66–1,92 (у щурів); тартратогерманату цинку – 1,31–1,50 (у мишей) та 1,24–1,37 (у щурів). Інтегральні показники безпечності нових БАР, що містять цинк, були найбільшими за умов перорального введення, водночас нові сполуки, що містять купрум, були найбезпечнішими за умов ін’єкційного введення. Висновки. Доволі невелика токсичність нових сполук тартратогерманатів цинку та купруму свідчить про перспективність їхнього подальшого доклінічного дослідження як потенційних лікарських засобів.One of the possible ways of creating new drugs is aiming synthesis of compounds previously envisaged activity. Perspective in this area is to obtain complexes based on metal ions and ligands. Purpose: To establish toxikometric characteristics of new biologically active substances – tartratogermanat copper and zinc in the acute experiment. Materials and methods: Studied acute toxicity in mice and rats under the conditions of oral (o), subcutaneous (s/c) and intraperitoneal (i/p) administration. The toxicity criterion of the test compounds was LD50, which was determined using the probit analysis method. In addition, a number of integrated toxicity indicators were calculated, in particular absolute toxicity, an acute toxic effect zone, a summary toxicity index and etc. The results: According to the results, the LD50 index of copper-tartratogermanate in mice was 36.88 mg/kg (i/p) 63.78 mg/kg (s/c) and 385.57 mg/kg (o); in rats – 78.16; 135.05 and 794.26 m/kg, accordingly. The LD50 index of zinc-tartratogermanate in mice was 87.20 mg/kg (i/p) 167.05 mg/kg (s/c) and 1675.40 mg/kg (o); in rats – 141.57; 236.52 and 2792.45 μ/kg, accordingly. The new compound of zinc tartratogermanat belongs to low-toxic compounds (IV class of toxicity) in conditions of intraperitoneal, subcutaneous and oral administration in two animal species, in the same time-tartratogermanat copper is moderately toxic (toxicity class III). Zinc-containing compounds showed lower toxicity than similar compounds with cuprum. According to the resalts, the variability of the lethal doses for various routes of administration of copper tartrate-hommanate was 1.32–1.60 (in mice) and 1.66–1.92 (in rats) zinc tartrate-germanate, 1.31–1.50 (in mice) and 1.24–1.37 (in rats). Integral safety of the new BAС showes that compounds with zinc were more safety in oral take, while new compounds containing copper were the safest under conditions of injection. Conclusions: A small toxicity of new compounds tartratogermanat zinc and copper indicates the prospects for their further preclinical studies as potential drugs.Одним из возможных путей создания новых лекарственных препаратов является прицельный синтез соединений с предварительно предусмотренной активностью. Перспективно в этом плане получение комплексов на основе ионов металлов и лигандов. Цель работы – установить токсикометрические характеристики новых биологически активных веществ – тартратогерманатов меди и цинка – в остром эксперименте. Материалы и методы. Изучали острую токсичность на мышах и крысах в условиях перорального приема (п/о), подкожного (п/к) и внутрибрюшинного (в/б) введения. Критерием токсичности исследуемых соединений был показатель ЛД50, который определялся с использованием метода пробит-анализа. Кроме того, вычислен ряд интегральных показателей токсичности, в частности абсолютная токсичность, зона острого токсического действия, суммарный показатель токсичности и тому подобное. Результаты. Согласно полученным результатам, показатель LD50 меди-тартратогерманата у мышей составил 36,88 мг/кг (в/б); 63,78 мг/кг (п/к) и 385,57 мг/кг (п/о); у крыс – 78,16; 135,05 и 794,26 мк/кг соответственно. Индекс LD50 цинк-тартратогерманата у мышей составил 87,20 мг/кг (в/б); 167,05 мг/кг (п/к) и 1675,40 мг/кг (п/о); у крыс – 141,57; 236,52 и 2792,45 мк/кг соответственно. Новое координационное соединение цинк-тартратогерманат относится к малотоксичным соединениям (IV класс токсичности) в условиях внутрибрюшинного, подкожного и перорального введения у двух видов животных, в то же время купрум-тартратогерманат – умеренно токсичное вещество (ІІІ класс токсичности). Цинк-содержащие соединения проявили меньшую токсичность, чем аналогичные соединения с купрумом. Согласно полученным данным, вариабельность смертельных доз при различных путях введения тартратогерманата купрума составляла 1,32–1,60 (у мышей) и 1,66–1,92 (у крыс); тартратогерманата цинка – 1,31–1,50 (у мышей) и 1,24–1,37 (у крыс). Интегральные показатели безопасности новых БАВ, содержащих цинк, были наибольшими при пероральном приеме, в то же время новые соединения, содержащие купрум, были наиболее безопасными в условиях инъекционного введения. Выводы. Достаточно небольшая токсичность новых соединений тартратогерманатов цинка и купрума свидетельствует о перспективности их дальнейшего доклинического исследования в качестве потенциальных лекарственных средств

The effectiveness of treatment of pulmonary tuberculosis depending on CYP3A4 genotype

Among the factors that can influence the course and effectiveness of the treatment of pulmonary tuberculosis (TB) the genetic characteristics of patients play an important role. It is established that cytochrome (CYP) 3A4/5 is involved in metabolism of more than 30 % of xenobiotics. Consequently, the activity of this enzyme is greatly influenced by responsible genes, such as CYP3А4

Experimental evaluation of acute toxicity heterometalic new compounds – tartratogermanat cooper and zinc

One of the possible ways of creating new drugs is aiming synthesis of compounds previously envisaged activity. Perspective in this area is to obtain complexes based on metal ions and ligands. Purpose: To establish toxikometric characteristics of new biologically active substances - tartratogermanat copper and zinc in the acute experiment. Materials and Methods: Studied acute toxicity in mice and rats under the conditions of oral (o), subcutaneous (s / c) and intraperitoneal (i / p) administration. The toxicity criterion of the test compounds was LD50, which was determined using the probit analysis method. In addition, a number of integrated toxicity indicators were calculated, in particular absolute toxicity, an acute toxic effect zone, a summary toxicity index and etc. The results: According to the results, the LD50 index of copper-tartratogermanate in mice was 36.88 mg / kg (i / p) 63.78 mg / kg (s / c) and 385.57 mg / kg (o); in rats - 78.16; 135.05 and794.26 m / kg, accordingly. The LD50 index of zinc-tartratogermanate in mice was 87.20 mg / kg (i / p) 167.05 mg / kg (s / c) and 1675.40 mg / kg (o); in rats - 141.57; 236.52 and 2792.45 μ / kg, accordingly. The new compound of zinc tartratogermanat belongs to low-toxic compounds (IV class of toxicity) in conditions of intraperitoneal, subcutaneous and oral administration in two animal species, in the same time-tartratogermanat copper is moderately toxic (toxicity class III). Zinc-containing compounds showed lower toxicity than similar compounds with cuprum. According to the resalts, the variability of the lethal doses for various routes of administration of copper tartrate-hommanate was 1.32-1.60 (in mice) and 1.66-1.92 (in rats) zinc tartrate-germanate, 1.31-1.50 (in mice) and 1.24-1.37 (in rats). Integral safety of the new BAС showes that compounds with zinc were more safety in oral take, while new compounds containing copper were the safest under conditions of injection. Conclusions: A small toxicity of new compounds tartratogermanat zinc and copper indicates the prospects for their further preclinical studies as potential drugs.a

Визначення гострої токсичності нових гетерометалічних сполук – тартратогерманатів купруму та цинку

One of the possible ways of creating new drugs is aiming synthesis of compounds previously envisaged activity. Perspective in this area is to obtain complexes based on metal ions and ligands.Purpose: To establish toxikometric characteristics of new biologically active substances - tartratogermanat copper and zinc in the acute experiment.Materials and Methods: Studied acute toxicity in mice and rats under the conditions of oral (o), subcutaneous (s / c) and intraperitoneal (i / p) administration. The toxicity criterion of the test compounds was LD50, which was determined using the probit analysis method. In addition, a number of integrated toxicity indicators were calculated, in particular absolute toxicity, an acute toxic effect zone, a summary toxicity index and etc.The results: According to the results, the LD50 index of copper-tartratogermanate in mice was 36.88 mg / kg (i / p) 63.78 mg / kg (s / c) and 385.57 mg / kg (o); in rats - 78.16; 135.05 and794.26 m / kg, accordingly. The LD50 index of zinc-tartratogermanate in mice was 87.20 mg / kg (i / p) 167.05 mg / kg (s / c) and 1675.40 mg / kg (o); in rats - 141.57; 236.52 and 2792.45 μ / kg, accordingly. The new compound of zinc tartratogermanat belongs to low-toxic compounds (IV class of toxicity) in conditions of intraperitoneal, subcutaneous and oral administration in two animal species, in the same time-tartratogermanat copper is moderately toxic (toxicity class III). Zinc-containing compounds showed lower toxicity than similar compounds with cuprum. According to the resalts, the variability of the lethal doses for various routes of administration of copper tartrate-hommanate was 1.32-1.60 (in mice) and 1.66-1.92 (in rats) zinc tartrate-germanate, 1.31-1.50 (in mice) and 1.24-1.37 (in rats). Integral safety of the new BAС showes that compounds with zinc were more safety in oral take, while new compounds containing copper were the safest under conditions of injection.Conclusions: A small toxicity of new compounds tartratogermanat zinc and copper indicates the prospects for their further preclinical studies as potential drugs.a.Одним из возможных путей создания новых лекарственных препаратов является прицельный синтез соединений с предварительно предусмотренной активностью. Перспективно в этом плане получение комплексов на основе ионов металлов и лигандов.Цель работы – установить токсикометрические характеристики новых биологически активных веществ – тартратогерманатов меди и цинка – в остром эксперименте.Материалы и методы. Изучали острую токсичность на мышах и крысах в условиях перорального приема (п/о), подкожного (п/к) и внутрибрюшинного (в/б) введения. Критерием токсичности исследуемых соединений был показатель ЛД50, который определялся с использованием метода пробит-анализа. Кроме того, вычислен ряд интегральных показателей токсичности, в частности абсолютная токсичность, зона острого токсического действия, суммарный показатель токсичности и тому подобное.Результаты. Согласно полученным результатам, показатель LD50 меди-тартратогерманата у мышей составил 36,88 мг/кг (в/б) 63,78 мг/кг (п/к) и 385,57 мг/кг (п/о); у крыс – 78,16; 135,05 и 794,26 мк/кг соответственно. Индекс LD50 цинк-тартратогерманата у мышей составил 87,20 мг/кг (в/б) 167,05 мг/кг (п/к) и 1675,40 мг/кг (п/о); у крыс – 141,57; 236,52 и 2792,45 мк/кг соответственно. Новое координационное соединение цинк-тартратогерманат относится к малотоксичным соединениям (IV класс токсичности) в условиях внутрибрюшинного, подкожного и перорального введения у двух видов животных, в то же время купрум-тартратогерманат – умеренно токсичное вещество (ІІІ класс токсичности). Цинк-содержащие соединения проявили меньшую токсичность, чем аналогичные соединения с купрумом. Согласно полученным данным, вариабельность смертельных доз при различных путях введения тартратогерманата купрума составляла 1,32–1,60 (у мышей) и 1,66–1,92 (у крыс); тартратогерманата цинка – 1,31–1,50 (у мышей) и 1,24–1,37 (у крыс).Интегральные показатели безопасности новых БАВ, содержащих цинк, были наибольшими при пероральном приеме, в то же время новые соединения, содержащие купрум, были наиболее безопасными в условиях инъекционного введения.Выводы. Достаточно небольшая токсичность новых соединений тартратогерманатов цинка и купрума свидетельствует о перспективности их дальнейшего доклинического исследования в качестве потенциальных лекарственных средств.Одним із можливих шляхів створення нових лікарських препаратів є прицільний синтез сполук із попередньо передбаченою активністю. Перспективним у цьому плані є одержання комплексів на основі іонів металів і лігандів.Мета роботи – встановити токсикометричні характеристики нових біологічно активних речовин – тартратогерманатів купруму та цинку в гострому експерименті.Матеріали та методи. Вивчали гостру токсичність на мишах і щурах за умов перорального приймання (п/о), підшкірного ( п/ш) і внутрішньоочеревинного (в/оч) введення. Критерієм токсичності досліджуваних сполук був показник ЛД50, що визначався з використанням методу пробіт-аналізу. Крім того, обчислена низка інтегральних показників токсичності, зокрема абсолютна токсичність, зона гострої токсичної дії, сумарний показник токсичності тощо.Результати. Згідно з отриманими результатами, показник LD50 купрум-тартратогерманату у мишей становив 36,88 мг/кг (в/о); 63,78 мг/кг (п/ш) і 385,57 мг/кг (п/о); в щурів – 78,16; 135,05 і 794,26 мк/кг відповідно. Індекс LD50 цинк-тартратогерманату у мишей становив 87,20 мг/кг (в/о); 167,05 мг/кг (п/ш) і 1675,40 мг/кг (п/о); у щурів – 141,57; 236,52 і 2792,45 мк/кг відповідно. Нова координаційна сполука цинк-тартратогерманат належить до малотоксичних сполук (IV клас токсичності) за умов внутрішньоочеревинного, підшкірного та перорального введення в обох видів тварин, водночас купрум-тартратогерманат є помірно токсичною речовиною (ІІІ клас токсичності). Цинковмісні сполуки виявили меншу токсичність, аніж аналогічні сполуки з купрумом. Відповідно до отриманих даних варіабельність смертельних доз при різних шляхах введення тартратогерманату купруму становила 1,32–1,60 (у мишей) і 1,66–1,92 (у щурів); тартратогерманату цинку – 1,31–1,50 (у мишей) та 1,24–1,37 (у щурів). Інтегральні показники безпечності нових БАР, що містять цинк, були найбільшими за умов перорального введення, водночас нові сполуки, що містять купрум, були найбезпечнішими за умов ін’єкційного введення.Висновки. Доволі невелика токсичність нових сполук тартратогерманатів цинку та купруму свідчить про перспективність їхнього подальшого доклінічного дослідження як потенційних лікарських засобів