Etiology of severe short stature below-3 SDS in a screened Finnish population

Objective: To describe the etiology of severe short stature in the Helsinki University Hospital district covering a population of 1.2 million that is subject to frequent growth monitoring and screening rules during childhood. Design: Retrospective cohort study. Design: Retrospective cohort study. Methods: We identified all subjects born 1990 or later with a height SD score Results: A pathological cause for short stature was diagnosed in 76% of the girls and 71% of the boys (P= NS). Syndromes were the most numerous pathological cause (n = 160; 20%), followed by organ disorders (n = 127; 16%), growth hormone deficiency (GHD, n = 94; 12%), SGA without catch-up growth (n = 73; 9%), and skeletal dysplasias (n = 57; 7%). Idiopathic short stature (ISS) was diagnosed in 210 (27%) subjects. The probability of growth-related pathology, particularly of a syndrome or skeletal dysplasia, increased with the shorter height SD score and the greater deviation from the target height. Sitting height to height SDS was increased in subjects with ISS, GHD, and SGA (all P <0.01). Conclusions: HeightPeer reviewe

The aetiology of extreme tall stature in a screened Finnish paediatric population

Publisher Copyright: © 2021 The AuthorsBackground: Extremely tall children (defined as height SDS (HSDS) ≥+3) are frequently referred to specialized healthcare for diagnostic work-up. However, no systematic studies focusing on such children currently exist. We investigated the aetiology, clinical features, and auxological clues indicative of syndromic tall stature in extremely tall children subject to population-wide growth monitoring and screening rules. Methods: Subjects with HSDS ≥+3 after three years of age born between 1990 and 2010 were identified from the Helsinki University Hospital district growth database. We comprehensively reviewed their medical records up to December 2020 and recorded underlying diagnoses, auxological data, and clinical features. Findings: We identified 424 subjects (214 girls and 210 boys) who fulfilled the inclusion criteria. Underlying growth disorder was diagnosed in 61 (14%) patients, in 36 (17%) girls and 25 (12%) boys, respectively (P=0•15). Secondary causes were diagnosed in 42 (10%) patients and the two most frequent secondary diagnoses, premature adrenarche, and central precocious puberty were more frequent in girls. Primary disorder, mainly Marfan or Sotos syndrome, was diagnosed in 19 (4%) patients. Molecular genetic studies were used as a part of diagnostic work-up in 120 subjects. However, array CGH or next-generation sequencing studies were seldom used. Idiopathic tall stature (ITS) was diagnosed in 363 (86%) subjects, and it was considered familial in two-thirds. Dysmorphic features or a neurodevelopmental disorder were recorded in 104 (29%) children with ITS. The probability of a monogenic primary growth disorder increased with the degree of tall stature and deviation from target height. Interpretation: A considerable proportion of extremely tall children have an underlying primary or secondary growth disorder, and their risk is associated with auxological parameters. Clinical features related to syndromic tall stature were surprisingly frequent in subjects with ITS, supporting the view that syndromic growth disorders with mild phenotypes may be underdiagnosed in extremely tall children. Our results lend support to comprehensive diagnostic work-up of extremely tall children. Funding: Päivikki and Sakari Sohlberg Foundation, Foundation for Pediatric Research, and Helsinki University Hospital research grants.Peer reviewe

Kallmann syndrome in a patient with Weiss-Kruszka syndrome and a de novo deletion in 9q31.2

Patients with deletions on chromosome 9q31.2 may exhibit delayed puberty, craniofacial phenotype including cleft lip/palate, and olfactory bulb hypoplasia. We report a patient with congenital HH with anosmia (Kallmann syndrome, KS) and a de novo 2.38 Mb heterozygous deletion in 9q31.2. The deletion breakpoints (determined with wholegenome linked-read sequencing) were in the FKTN gene (9:108,331,353) and in a non-coding area (9:110,707,332) (hg19). The deletion encompassed six protein-coding genes (FKTN, ZNF462, TAL2, TMEM38B, RAD23B, and KLF4). ZNF462 haploinsufficiency was consistent with the patient's Weiss-Kruszka syndrome (craniofacial phenotype, developmental delay, and sensorineural hearing loss), but did not explain his KS. In further analyses, he did not carry rare sequence variants in 32 known KS genes in whole-exome sequencing and displayed no aberrant splicing of 15 KS genes that were expressed in peripheral blood leukocyte transcriptome. The deletion was 1.8 Mb upstream of a KS candidate gene locus (PALM2AKAP2) but did not suppress its expression. In conclusion, this is the first report of a patient with Weiss-Kruszka syndrome and KS. We suggest that patients carrying a microdeletion in 9q31.2 should be evaluated for the presence of KS and KS-related features.Peer reviewe

Presentation and diagnosis of childhood-onset combined pituitary hormone deficiency : A single center experience from over 30 years

Publisher Copyright: © 2022 The AuthorsBackground: Childhood-onset combined pituitary hormone deficiency (CPHD) has a wide spectrum of etiologies and genetic causes for congenital disease. We aimed to describe the clinical spectrum and genetic etiologies of CPHD in a single tertiary center and estimate the population-level incidence of congenital CPHD. Methods: The retrospective clinical cohort comprised 124 CPHD patients (48 with congenital CPHD) treated at the Helsinki University Hospital (HUH) Children's Hospital between 1985 and 2018. Clinical data were collected from the patient charts. Whole exome sequencing was performed in 21 patients with congenital CPHD of unknown etiology. Findings: The majority (61%;76/124) of the patients had acquired CPHD, most frequently due to craniopharyngiomas and gliomas. The estimated incidence of congenital CPHD was 1/16 000 (95%CI, 1/11 000-1/24 000). The clinical presentation of congenital CPHD in infancy included prolonged/severe neonatal hypoglycaemia, prolonged jaundice, and/or micropenis/bilateral cryptorchidism in 23 (66%) patients; despite these clinical cues, only 76% of them were referred to endocrine investigations during the first year of life. The median delay between the first violation of the growth screening rules and the initiation of GH Rx treatment among all congenital CPHD patients was 2·2 years, interquartile range 1·2–3·7 years. Seven patients harbored pathogenic variants in PROP1, SOX3, TBC1D32, OTX2, and SOX2, and one patient carried a likely pathogenic variant in SHH (c.676G>A, p.(Ala226Thr)). Interpretation: Our study suggests that congenital CPHD can occur in 1/16 000 children, and that patients frequently exhibit neonatal cues of hypopituitarism and early height growth deflection. These results need to be corroborated in future studies and might inform clinical practice. Funding: Päivikki and Sakari Sohlberg Foundation, Biomedicum Helsinki Foundation, and Emil Aaltonen Foundation research grants.Peer reviewe

Ideoita kaavoituksen sisällön uudistamiseen – Kaavojen merkintöjen ja määräysten kehittäminen (KAMMI-hanke)

Kaavojen merkintöjen ja määräysten kehittämiseen liittyvä hanke (KAMMI-hanke) lähti liikkeelle tarpeesta kehittää kaavojen sisältöä eri tasoilla toimintaympäristön muutokset ja tulevaisuuden tarpeet paremmin huomioon ottavaksi. Työn tuloksena on laadittu suosituksia kaavajärjestelmän kehittämisestä suhteessa keskeisiksi tunnistettuihin ohjaamistarpeisiin sekä kaavatietohallinnan eurooppalaisiin yhtenäistämisen tavoitteisiin (Inspire-direktiivi). Raportti on jäsennelty osakokonaisuuksiin, joiden kautta lopussa olevia johtopäätöksiä perustellaan. Alussa on esitetty katsaus suomalaisen kaavajärjestelmän historiaan ja nykytilaan. Hankkeen keskeisen osan muodostavat ns. heräteteemat, joiden kautta pyrittiin löytämään kaavamerkintöjen ja taustalla olevan järjestelmän keskeiset muutostarpeet ja määrittämään kaavoituksen ydintehtäviä tulevaisuudessa. Heräteteemojen käsittelyn yhteydessä käytyjä pohdintoja peilattiin koko kaavajärjestelmän ja kaavoituksen sisällön kehittämiseen. Hankkeessa nähtiin perustelluksi laatia myös näkemys ja ideoita kaavoituksen uudistamiseen merkintöjen ja määräysten kehittämisen näkökulmasta. Lopuksi hankkeessa kehitettiin erilaisia merkintätyyppejä sekä yleispiirteisempään että yksityiskohtaisempaan alueidenkäytön ohjaukseen kuntatasolla. Työ on kytkeytynyt kiinteästi käynnistyneeseen maankäyttö- ja rakennuslain uudistamiseen ja se tuo oman näkökulmansa alueidenkäytön suunnittelujärjestelmän uudistamista koskevaan keskusteluu

Extreme variations in childhood growth and maturation : auxological and etiological features

A variety of diseases can lead to aberrant growth plate function and abnormal growth. Therefore, current guidelines advise that children with height SDS (HSDS) ≤-3 or ≥+3 should undergo comprehensive diagnostic work-up in specialized healthcare to exclude underlying primary and secondary causes of growth failure or excess. However, these recommendations lay on a shallow evidence base, as representative reports on the etiology, clinical, and auxological features in children with extreme variations in childhood growth are lacking. A classic cause of secondary growth failure, childhood-onset combined pituitary hormone deficiency (CPHD), includes acquired and congenital etiologies. The knowledge of the genetic basis of congenital CPHD and related disorders has significantly expanded in the last decade. However, the genetic features, including the novel genes implicated in CPHD, are incompletely characterized in patients with congenital CPHD. Study I characterizes the etiology of severe short stature in 785 children from a population subjected to population-wide growth monitoring. We show that severe short stature (HSDS ≤-3 at the age of ≥3 years) is frequently due to a primary or secondary cause of growth failure. Such a disorder was diagnosed in 76% and 71% of girls and boys, respectively, and the etiology displayed sex-specific distribution. Furthermore, auxological features were associated with the underlying etiology and the risk of a pathological cause for growth failure. Measures related to the severity of short stature, deviation from the target height, and growth deflection emerged as potential auxological cues with poor to good performance, dependent on the target disease. Study II shows that extreme tall stature (HSDS ≥+3 at the age of ≥3 years) in children (n=424) is frequently due to an underlying primary or secondary growth disorder (14%). Furthermore, the etiology and the risk of an underlying growth disorder depended on clinical features and auxological cues. Notably, HSDS and HSDS deviation from target height in early childhood emerged as auxological cues with moderate performance. Study III shows that childhood-onset CPHD (n=124) was frequently caused by an underlying acquired cause (61%). The incidence of congenital CPHD in Finland was 6.16 per 100,000 (95%CI 4.20 to 9.02), approximately 1 in 16,000. In addition, monogenic CPHD was evident in seven (15%) patients, and a likely pathogenic variant in SHH was established in one patient with whole exome sequencing. Several patients displayed accumulated variant load in genes implicated in growth hormone deficiency/CPHD. In conclusion, this thesis provides additional information on the etiology and features of growth in children with extreme variations of childhood growth. First, we show that severe short and extreme tall stature, independent of biological sex, are associated with a high frequency of underlying primary and secondary causes of growth failure or excess. Thus, our results support the view that such children should undergo a comprehensive diagnostic work-up. In addition, our auxological analyses illustrate the utility and support the application of auxological cues in diagnostic decision-making. Congenital CPHD has an incidence of 1 in 16,000 in Finland, and a monogenic cause was identified infrequently. Moreover, several patients with congenital CPHD displayed accumulated variant load in genes implicated in growth hormone deficiency or CPHD, possibly supporting the role of oligogenicity in CPHD.Useat sairaudet voivat vaikuttaa kasvuruston toimintaan ja johtaa poikkeavaan pituuskasvuun. Nykyiset suositukset kehottavatkin, että lapset, joiden suhteellinen pituus on ≤-3 tai ≥+3 standardideviaatiota (SDS), tulisi tutkia kattavasti erikoissairaanhoidossa. Nämä suositukset perustuvat kuitenkin puutteelliseen tutkimusnäyttöön, koska edustavia kasvun ääripäiden etiologiaa, kliinisiä piirteitä ja kasvutapaa kuvaavia julkaisuja on vähän. Usean aivolisäkehormonin vajaatoiminta, eli panhypopituitarismi, on klassinen esimerkki sekundaarisesta kasvuhäiriöstä. Viimeisen vuosikymmenen aikana käsityksemme synnynnäisen panhypopituitarismin geneettisestä taustasta on laajentunut merkittävästi. Tästä huolimatta synnynnäisen panhypopituitarismin geneettinen tausta ja panhypopituitarismiin vastikään yhdistettyjen geenien osuus on puutteellisesti kuvattu. Osatyö I kuvaa vaikean lyhytkasvuisuuden (pituuden SDS ≤-3 yli kolmen vuoden iässä) etiologian 785 lapselle Suomessa. Tutkimus osoittaa, että kasvuhäiriön taustalla on usein sairaus, joka oli diagnosoitu 76 %:lla tytöistä ja 71 %:lla pojista. Lisäksi tyttöjen ja poikien välillä oli eroja kasvuhäiriön syissä. Kasvun piirteillä, kuten kasvuhäiriön vaikeusasteella, suhteellisella pituuden erolla odotuspituudesta ja kasvunopeuden muutoksella, oli merkittävä vaikutus taudin todennäköisyyteen. Kuitenkin yksittäisen piirteen ennustearvo oli harvoin hyvä. Osatyössä II havaittiin, että vaikea pitkäkasvuisuus (pituuden SDS ≥+3 yli kolmen vuoden iässä) lapsilla (n=424) johtuu usein kasvuun vaikuttavasta taudista (14 % tapauksista). Lisäksi potilaiden kasvun piirteet, kuten varhaislapsuuden pituus ja pituuden ero odotuspituudesta, vaikuttivat taudin todennäköisyyteen kliinisten piirteiden lisäksi. Näiden kasvun piirteiden ennustearvo sairauksien tunnistamisessa oli kohtalainen. Osatyössä III osoitame että synnynnäisen panhypopituitarismin insidenssi Suomessa oli 6,16 tapausta 100000 kohden (95 % CI 4,20-9,02), eli noin 1:16000. Monogeeninen syy synnynnäiselle panhypopituitarismille löytyi seitsemällä potilaalla (15 %), ja yhdellä potilaalla havaittiin eksomisekvensoinnissa mahdollisesti patogeeninen variantti SHH-geenissä. Kasvuhormonivajeeseen tai panhypopituitarismiin assosioitujen geenien geenivarianttien kertymistä todettiin useilla potilailla. Väitöskirjani tarjoaa uutta tietoa vaikeasti kasvuhäiriöisten lasten kasvun piirteistä ja tautien syistä. Osoitamme, että biologisesta sukupuolesta riippumatta vaikean lyhyt- ja pitkäkasvuisuuden taustalla on usein kasvuun vaikuttava tauti. Synnynnäisen pahypopituitarismin insidenssi Suomessa on noin 1:16000 ja monogeeninen syy löydetään vain harvoin

Konekorjaamon layoutin ja laitteiston suunnittelu

Tässä työssä suunniteltiin konekorjaamon layout. Työssä etsittiin koneille ja laitteille sijoituspaikat sekä kartoitettiin tarvittavat korjaamolaitteet. Työn tavoitteena oli saada luotua 2D-piirros korjaamosta laitteineen ja varusteineen. Layout suunniteltiin lean- ja 5S-ajattelun pohjalta. Työssä perehdyttiin korjaamon suunnitteluun työturvallisuuden ja ympäristönäkökulmien kautta. Leanin mukaan keskitytään tuotteen mahdollisimman hyvään virtaukseen tuotannon läpi. Siinä pyritään välttämään keskeneräisen tuotannon varastointia, eli valmistetaan vain se, mitä asiakas on jo tilannut. Siinä pyritään luomaan standardit kaikille työvaiheille ja tätä kautta pyritään tuotannosta poistamaan hukka. 5S-ohjelma toteutetaan yleensä seitsenvaiheisena ohjelmana. Ohjelman vaiheita ovat suunnittele, erottele, järjestele, puhdista, vakioi, ylläpidä ja saavutetut tulokset. Teoriaosuuden lopussa perehdyttiin erilaisiin layoutvaihtoehtoihin. Niitä on olemassa neljä päätyyppiä. Ne ovat tuotantolinja, funktionaalinen layout, paikkajärjestelmä ja solulayout. Työssä suunnitellun korjaamon layoutiksi valittiin paikkajärjestelmä. Työosuudessa suunnittelu aloitettiin kartoittamalla nykyiset tuotantotilat. Kartoitus toteutettiin kahden esimerkkityön ja asentajien haastattelun kautta. Esimerkkitöissä huollettiin kairauskone korjaamossa ja varusteltiin huoltokontti rakennushallissa. Esimerkkitöistä pyrittiin etsimään ylimääräiset tai ylimääräistä aikaa vievät työvaiheet. Näitä uuden korjaamon suunnittelussa pyrittiin parantamaan. Seuraavassa vaiheessa samat esimerkkityöt tehtiin uudessa korjaamossa. Töissä tarvittavat laitteet sijoitettiin ensin suunnitelmiin. Tämän jälkeen kartoitettiin muut tiloissa tarvittavat laitteistot. Lopullisia suunnitelmia analysoitiin työturvallisuuden ja tuotteen virtauksen kautta. Työn tuloksena saatiin uudesta tuotantorakennuksesta pohjapiirustus, johon tarvittavat laitteet on sijoitettu. Työssä huomattiin laitteiden sijoittelulla ja layoutratkaisulla olevan suuri vaikutus työtehokkuuteen. Tilaajan pyynnöstä työn liitteet on poistettu ja osa kuvista salattu

Etiology of Severe Short Stature : Single Center Experience

Tavoitteet Vaikea lyhytkasvuisuus, eli lapsen suhteellinen pituus alle - 3 standardideviaatiota, yli kolmen vuoden iässä velvoittaa kasvuhäiriön taustalla olevien sairauksien poissulkemiseen erikoissairaanhoidossa. Kansainvälisissä katsauksissa on suositeltu geneettisten tutkimusten, mukaan lukien eksomisekvensoinnin, tekemistä vaikean lyhytkasvuisuuden selvittelyssä, mikäli rutiinitutkimusten jälkeen diagnoosiin ei päästä. Kuitenkaan aikaisempia kattavia systemaattisia tutkimuksia vaikeasti lyhytkasvuisten kasvuhäiriön taustalla olevista syistä ei ole julkaistu. Tavoitteemme on kuvata lasten vaikean lyhytkasvuisuuden etiologinen kirjo Helsingin yliopistollisen sairaanhoitopiirin alueella. Potilaat ja menetelmät Tunnistimme kaikki vaikeasti lyhytkasvuiset henkilöt sairaala-alueellamme (Helsingin yliopistollinen sairaala, väestöpohja 1,2 miljoonaa) kasvutietokannasta. Virheelliset kasvutiedot poistettiin. Rajasimme aineistosta ulos henkilöt, joilla oli virheelliset tunnistetiedot, ennen vuotta 1990 syntyneen, sekä ne, joiden kotikunta oli sairaanhoitopiirin ulkopuolella. 785 henkilöä (376 tyttöä, 409 poikaa) täytti sisäänottokriteerimme. Läpikävimme yksityiskohtaisesti heidän sairaskertomuksensa, kasvutiedot, laboratorio sekä geneettiset tutkimukset ja raportoimme heidän diagnoosinsa. Tulokset ja päätelmät Patologinen syy kasvuhäiriön taustalla todettiin yli kahdella kolmasosalla molemmilla sukupuolilla (P=NS). Yleisin diagnoosikategoria oli syndroomat, joka oli yleisempi tytöillä (P <0.001). Kasvuhormonivaje oli yleisempi pojilla (P <0.01). Idiopaattinen lyhytkasvuisuus oli yhtä yleistä molemmilla sukupuolilla (P=NS). Patologisen lyhytkasvuisuutta selittävän diagnoosin todennäköisyyttä selitti lyhytkasvuisuuden vaikeusaste sekä poikkeama odotuspituudesta. Suhteellisen pituuden ollessa alle -4 SDS, syndroomat ja luudysplasiat selittivät yli puolet etiologiasta ja idiopaattinen lyhytkasvuisuus oli harvinainen. Suurentunut suhteellisen istumakorkeuden keskiarvo idiopaattisesti lyhytkasvuisilla, pienikokoisina syntyneillä, sekä kasvuhormonivajeisilla viittaa kasvurustoperäiseen häiriöön osalla näistä potilaista