Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents from 48 countries: a cross-sectional study

Background: Approximately 450 000 children are born with familial hypercholesterolaemia worldwide every year, yet only 2·1% of adults with familial hypercholesterolaemia were diagnosed before age 18 years via current diagnostic approaches, which are derived from observations in adults. We aimed to characterise children and adolescents with heterozygous familial hypercholesterolaemia (HeFH) and understand current approaches to the identification and management of familial hypercholesterolaemia to inform future public health strategies. Methods: For this cross-sectional study, we assessed children and adolescents younger than 18 years with a clinical or genetic diagnosis of HeFH at the time of entry into the Familial Hypercholesterolaemia Studies Collaboration (FHSC) registry between Oct 1, 2015, and Jan 31, 2021. Data in the registry were collected from 55 regional or national registries in 48 countries. Diagnoses relying on self-reported history of familial hypercholesterolaemia and suspected secondary hypercholesterolaemia were excluded from the registry; people with untreated LDL cholesterol (LDL-C) of at least 13·0 mmol/L were excluded from this study. Data were assessed overall and by WHO region, World Bank country income status, age, diagnostic criteria, and index-case status. The main outcome of this study was to assess current identification and management of children and adolescents with familial hypercholesterolaemia. Findings: Of 63 093 individuals in the FHSC registry, 11 848 (18·8%) were children or adolescents younger than 18 years with HeFH and were included in this study; 5756 (50·2%) of 11 476 included individuals were female and 5720 (49·8%) were male. Sex data were missing for 372 (3·1%) of 11 848 individuals. Median age at registry entry was 9·6 years (IQR 5·8-13·2). 10 099 (89·9%) of 11 235 included individuals had a final genetically confirmed diagnosis of familial hypercholesterolaemia and 1136 (10·1%) had a clinical diagnosis. Genetically confirmed diagnosis data or clinical diagnosis data were missing for 613 (5·2%) of 11 848 individuals. Genetic diagnosis was more common in children and adolescents from high-income countries (9427 [92·4%] of 10 202) than in children and adolescents from non-high-income countries (199 [48·0%] of 415). 3414 (31·6%) of 10 804 children or adolescents were index cases. Familial-hypercholesterolaemia-related physical signs, cardiovascular risk factors, and cardiovascular disease were uncommon, but were more common in non-high-income countries. 7557 (72·4%) of 10 428 included children or adolescents were not taking lipid-lowering medication (LLM) and had a median LDL-C of 5·00 mmol/L (IQR 4·05-6·08). Compared with genetic diagnosis, the use of unadapted clinical criteria intended for use in adults and reliant on more extreme phenotypes could result in 50-75% of children and adolescents with familial hypercholesterolaemia not being identified. Interpretation: Clinical characteristics observed in adults with familial hypercholesterolaemia are uncommon in children and adolescents with familial hypercholesterolaemia, hence detection in this age group relies on measurement of LDL-C and genetic confirmation. Where genetic testing is unavailable, increased availability and use of LDL-C measurements in the first few years of life could help reduce the current gap between prevalence and detection, enabling increased use of combination LLM to reach recommended LDL-C targets early in life

The influence of filter media and the occurring interferences between filter cake and filter media at cake filtration

Die Bestimmung der Filtrierbarkeit von Suspensionen mit einer neuen Auswertemethode auf der Grundlage bekannter und erprobter Auswerteverfahren ergibt eindeutige Auswertekriterien insbesondere bei inkompressiblen Feststoffen und newtonschen Flüssigkeiten. Eine verbesserte Messtechnik erfasst den Filtratanfall bei beginnender Sättigung genau und vereinfacht die Zeitnahme. Methode und Technik erhöhen Genauigkeit und Reproduzierbarkeit bei der Bestimmung von Filtermittel- und Filterkuchenwiderstand und schaffen eine präzise Grundlage zur Auslegung von kontinuierlichen Fest-Flüssig-Filtern hoher Durchsatzleistung oder zur Entwicklung widerstandsarmer Filtermittel. Die Messungen zeigen einen hohen Anteil des Filtermittelwiderstandes am Gesamtwiderstand und erlauben die Berechnung eines Richtwertes für den Filtermittelwiderstand. Die industrielle Fest-Flüssig-Trennung wird in der chemischen, pharmazeutischen und Aufbereitungs-Industrie zu einem großen Teil auf kontinuierlich betriebenen Filtern durchgeführt, bei denen die Flüssigkeit vom Feststoff durch Kuchenfiltration sehr vollständig getrennt werden kann. Diese Filter sind durch Filtrationszykluszeiten zwischen 10 und 100 Sekunden charakterisierbar. Bei der Auslegung, Simulation oder Optimierung dieser Filter ist der Prozessingenieur auf genaue Daten zur Filtrierbarkeit der Suspensionen angewiesen. Die Theorie des durchströmten Filterkuchens ist sehr perfektioniert. Weniger Beachtung hatte dagegen der Einfluss des Filtermittels auf den Gesamtwiderstand bei der Filtration gefunden. Dies lag in der Vergangenheit teilweise daran, dass die genaue Bestimmung des Filtermittelwiderstandes RM – die zusammen mit der Bestimmung des Filterkuchenwiderstandes rK erfolgt – schwierig war. In den letzten Jahren wurden Filter für sehr hohe spezifische Durchsätze gebaut, bei denen dieser Wert von erheblichem Einfluss ist. Ziel der Arbeit war es, mehr Wissen und genaue Daten zum Filtermittelwiderstand zu erarbeiten. Es wurden umfangreiche Messungen des Filtermittelwiderstandes mit unterschiedlichen Filtermitteln und verschiedenen Produkten in wässrigen Suspensionen durchgeführt. Zur genauen Bestimmung des Filtermittelwiderstandes wurde ein gegenüber dem Stand der Technik verbesserter Versuchsaufbau mit rechnergestützter Datenerfassung entwickelt. Filtratanfall und Druckverlauf wurden bei den Versuchen festgehalten. Bei der Auswertung der Filterkurven wurden eindeutige Kriterien zur Bestimmung von Anfang und Ende der Filtration eingeführt. Dies erfolgte durch die Kombination von zwei bekannten und erprobten Auswerteverfahren zur Bestimmung der Filtrationseigenschaften. Diese Kombination ergab mit der verbesserten Versuchstechnik neben der Eindeutigkeit auch den Vorteil der exakten Erfassung des Filtratanfalls bei beginnender Sättigung, die ebenfalls zur erhöhten Genauigkeit bei der Bestimmung der Filterwiderstände beitrug. Der Filtermittelwiderstand kann bei kontinuierlich betriebenen Filtern am Ende des Filtrationszyklus 25 % des Gesamtwiderstandes und mehr erreichen. Bei leicht filtrierbaren Feststoffen werden trotz offener Filtergewebe auch höhere Anteile am Gesamtwiderstand gefunden. Der Filtermittelwiderstand ist bei kontinuierlichen Filtern ein wesentlicher Faktor bei der Filterauslegung. Durch Variation der Parameter der Filtergleichung wie Feststoffgehalt, Druck usf. wurden die Einflüsse wichtiger Betriebsparameter auf tendenzielle Änderungen der Widerstände untersucht. Bei diesen Messungen wurde festgestellt, dass der Durchflusswiderstand des Filtermittels bei höheren Durchflussgeschwindigkeiten nicht konstant ist. Die Einführung einer Reynoldszahl, die auf den nominellen Porendurchmesser bezogen ist, erlaubt es Strömungszustände zu definieren, ab denen der Durchflusswiderstand nicht mehr konstant ist. Mit den bekannten Gesetzten der Durchströmung poröser Haufwerke lassen sich Widerstandszahlen, analog zur Rohrreibungszahl, und daraus Druckverluste errechnen. Letztere sind mit den gemessenen Druckverlusten aus der Bestimmung der Filtermittelleerwiderstände gut korreliert. Mechanische Vorgänge bei der Partikelabscheidung an Filtermitteln werden anhand eines Kugel-Loch-Modells diskutiert. Experimentelle Ergebnisse stützen Schlussfolgerungen, die aufgrund dieses Modells gezogen wurden. Dazu wurden Überlegungen möglich, welche einige Tendenzen bei der Variation der Porengrößen bei unterschiedlichen Filtermedien erklären können.Solid liquid separation in the chemical, pharmaceutical and processing industries is mainly done on continuously operating filters. On these filters the cake building fil-tration results in almost perfect solid-liquid separation. Typically these filters show filtration times from 10 to 100 seconds. For sizing, simulating and optimisation of such filters exact data characterizing the filterability of the suspension are essential for the process engineer. The theory of cake filtration is well established. The influence of the filter media on the entire fil-tration resistance however has widely been neglected. The neglecting is up to now mainly caused by the difficulty to determine the exact value of the filtration resis-tance RM, as it is not independently measurable of the filter cake resistance rK. The aim of the work was acquire more knowledge of filter media resistance and to obtain exact data about it. Extensive measurements of filter media resistance with different filter media and various solids in aqueous suspensions have been done. For the exact determination of the filter media resistance, a new data collection system was developed that was able to measure the weight of the filtrate every 0.1 second. In addition the corresponding pressure curves were recorded. The evaluation of the data was realized by using a combination of two well-known and proven evaluation methods. It was possible to determine new, unique criteria for the start and the end of the filtration process. The very precise and frequent data collection enabled the exact determination of the filtrate’s weight at the time when saturation commenced. This led to very improved accuracies in the determination of filter media resistances and filter cake resistances. The filter media resistance RM on continuous filters is typically around 25 % of the total resistance. The ratio of filter media resistance of very open weaves for very easily filterable solids can even be much higher. Filter media resistance has a great influence on continuous filter dimensioning. The influences of various parameters as solid content, pressure difference etc. on the filter media resistances have been investigated. It was detected that the filter media resistance at high flow velocities are not constant when clear fluids were filtered at a high velocity. A Reynolds´ number - based on the nominal pore diameter – permits the determina-tion of the transition from constant filter media resistance to increasing filter media resistance with a rising flow velocity. This Reynolds´ number was used as the calcu-lation base of the head losses of flows through porous filter cakes. Measured and calculated head losses correlated very well

The influence of filter media and the occurring interferences between filter cake and filter media at cake filtration

Die Bestimmung der Filtrierbarkeit von Suspensionen mit einer neuen Auswertemethode auf der Grundlage bekannter und erprobter Auswerteverfahren ergibt eindeutige Auswertekriterien insbesondere bei inkompressiblen Feststoffen und newtonschen Flüssigkeiten. Eine verbesserte Messtechnik erfasst den Filtratanfall bei beginnender Sättigung genau und vereinfacht die Zeitnahme. Methode und Technik erhöhen Genauigkeit und Reproduzierbarkeit bei der Bestimmung von Filtermittel- und Filterkuchenwiderstand und schaffen eine präzise Grundlage zur Auslegung von kontinuierlichen Fest-Flüssig-Filtern hoher Durchsatzleistung oder zur Entwicklung widerstandsarmer Filtermittel. Die Messungen zeigen einen hohen Anteil des Filtermittelwiderstandes am Gesamtwiderstand und erlauben die Berechnung eines Richtwertes für den Filtermittelwiderstand. Die industrielle Fest-Flüssig-Trennung wird in der chemischen, pharmazeutischen und Aufbereitungs-Industrie zu einem großen Teil auf kontinuierlich betriebenen Filtern durchgeführt, bei denen die Flüssigkeit vom Feststoff durch Kuchenfiltration sehr vollständig getrennt werden kann. Diese Filter sind durch Filtrationszykluszeiten zwischen 10 und 100 Sekunden charakterisierbar. Bei der Auslegung, Simulation oder Optimierung dieser Filter ist der Prozessingenieur auf genaue Daten zur Filtrierbarkeit der Suspensionen angewiesen. Die Theorie des durchströmten Filterkuchens ist sehr perfektioniert. Weniger Beachtung hatte dagegen der Einfluss des Filtermittels auf den Gesamtwiderstand bei der Filtration gefunden. Dies lag in der Vergangenheit teilweise daran, dass die genaue Bestimmung des Filtermittelwiderstandes RM – die zusammen mit der Bestimmung des Filterkuchenwiderstandes rK erfolgt – schwierig war. In den letzten Jahren wurden Filter für sehr hohe spezifische Durchsätze gebaut, bei denen dieser Wert von erheblichem Einfluss ist. Ziel der Arbeit war es, mehr Wissen und genaue Daten zum Filtermittelwiderstand zu erarbeiten. Es wurden umfangreiche Messungen des Filtermittelwiderstandes mit unterschiedlichen Filtermitteln und verschiedenen Produkten in wässrigen Suspensionen durchgeführt. Zur genauen Bestimmung des Filtermittelwiderstandes wurde ein gegenüber dem Stand der Technik verbesserter Versuchsaufbau mit rechnergestützter Datenerfassung entwickelt. Filtratanfall und Druckverlauf wurden bei den Versuchen festgehalten. Bei der Auswertung der Filterkurven wurden eindeutige Kriterien zur Bestimmung von Anfang und Ende der Filtration eingeführt. Dies erfolgte durch die Kombination von zwei bekannten und erprobten Auswerteverfahren zur Bestimmung der Filtrationseigenschaften. Diese Kombination ergab mit der verbesserten Versuchstechnik neben der Eindeutigkeit auch den Vorteil der exakten Erfassung des Filtratanfalls bei beginnender Sättigung, die ebenfalls zur erhöhten Genauigkeit bei der Bestimmung der Filterwiderstände beitrug. Der Filtermittelwiderstand kann bei kontinuierlich betriebenen Filtern am Ende des Filtrationszyklus 25 % des Gesamtwiderstandes und mehr erreichen. Bei leicht filtrierbaren Feststoffen werden trotz offener Filtergewebe auch höhere Anteile am Gesamtwiderstand gefunden. Der Filtermittelwiderstand ist bei kontinuierlichen Filtern ein wesentlicher Faktor bei der Filterauslegung. Durch Variation der Parameter der Filtergleichung wie Feststoffgehalt, Druck usf. wurden die Einflüsse wichtiger Betriebsparameter auf tendenzielle Änderungen der Widerstände untersucht. Bei diesen Messungen wurde festgestellt, dass der Durchflusswiderstand des Filtermittels bei höheren Durchflussgeschwindigkeiten nicht konstant ist. Die Einführung einer Reynoldszahl, die auf den nominellen Porendurchmesser bezogen ist, erlaubt es Strömungszustände zu definieren, ab denen der Durchflusswiderstand nicht mehr konstant ist. Mit den bekannten Gesetzten der Durchströmung poröser Haufwerke lassen sich Widerstandszahlen, analog zur Rohrreibungszahl, und daraus Druckverluste errechnen. Letztere sind mit den gemessenen Druckverlusten aus der Bestimmung der Filtermittelleerwiderstände gut korreliert. Mechanische Vorgänge bei der Partikelabscheidung an Filtermitteln werden anhand eines Kugel-Loch-Modells diskutiert. Experimentelle Ergebnisse stützen Schlussfolgerungen, die aufgrund dieses Modells gezogen wurden. Dazu wurden Überlegungen möglich, welche einige Tendenzen bei der Variation der Porengrößen bei unterschiedlichen Filtermedien erklären können.Solid liquid separation in the chemical, pharmaceutical and processing industries is mainly done on continuously operating filters. On these filters the cake building fil-tration results in almost perfect solid-liquid separation. Typically these filters show filtration times from 10 to 100 seconds. For sizing, simulating and optimisation of such filters exact data characterizing the filterability of the suspension are essential for the process engineer. The theory of cake filtration is well established. The influence of the filter media on the entire fil-tration resistance however has widely been neglected. The neglecting is up to now mainly caused by the difficulty to determine the exact value of the filtration resis-tance RM, as it is not independently measurable of the filter cake resistance rK. The aim of the work was acquire more knowledge of filter media resistance and to obtain exact data about it. Extensive measurements of filter media resistance with different filter media and various solids in aqueous suspensions have been done. For the exact determination of the filter media resistance, a new data collection system was developed that was able to measure the weight of the filtrate every 0.1 second. In addition the corresponding pressure curves were recorded. The evaluation of the data was realized by using a combination of two well-known and proven evaluation methods. It was possible to determine new, unique criteria for the start and the end of the filtration process. The very precise and frequent data collection enabled the exact determination of the filtrate’s weight at the time when saturation commenced. This led to very improved accuracies in the determination of filter media resistances and filter cake resistances. The filter media resistance RM on continuous filters is typically around 25 % of the total resistance. The ratio of filter media resistance of very open weaves for very easily filterable solids can even be much higher. Filter media resistance has a great influence on continuous filter dimensioning. The influences of various parameters as solid content, pressure difference etc. on the filter media resistances have been investigated. It was detected that the filter media resistance at high flow velocities are not constant when clear fluids were filtered at a high velocity. A Reynolds´ number - based on the nominal pore diameter – permits the determina-tion of the transition from constant filter media resistance to increasing filter media resistance with a rising flow velocity. This Reynolds´ number was used as the calcu-lation base of the head losses of flows through porous filter cakes. Measured and calculated head losses correlated very well

Peroxiredoxins in Plants and Cyanobacteria

Peroxiredoxins (Prx) are central elements of the antioxidant defense system and the dithiol-disulfide redox regulatory network of the plant and cyanobacterial cell. They employ a thiol-based catalytic mechanism to reduce H2O2, alkylhydroperoxide, and peroxinitrite. In plants and cyanobacteria, there exist 2-CysPrx, 1-CysPrx, PrxQ, and type II Prx. Higher plants typically contain at least one plastid 2-CysPrx, one nucleo-cytoplasmic 1-CysPrx, one chloroplast PrxQ, and one each of cytosolic, mitochondrial, and plastidic type II Prx. Cyanobacteria express variable sets of three or more Prxs. The catalytic cycle consists of three steps: (i) peroxidative reduction, (ii) resolving step, and (iii) regeneration using diverse electron donors such as thioredoxins, glutaredoxins, cyclophilins, glutathione, and ascorbic acid. Prx proteins undergo major conformational changes in dependence of their redox state. Thus, they not only modulate cellular reactive oxygen species- and reactive nitrogen species-dependent signaling, but depending on the Prx type they sense the redox state, transmit redox information to binding partners, and function as chaperone. They serve in context of photosynthesis and respiration, but also in metabolism and development of all tissues, for example, in nodules as well as during seed and fruit development. The article surveys the current literature and attempts a mostly comprehensive coverage of present day knowledge and concepts on Prx mechanism, regulation, and function and thus on the whole Prx systems in plants. Antioxid. Redox Signal. 15, 1129–1159

Localization of the small CAB-like proteins in photosystem II

The cyanobacterial small CAB-like proteins (SCPs) consist of one-helix proteins that resemble transmembrane regions of the light-harvesting proteins of plants. To determine whether these proteins are associated with protein complexes in the thylakoid membrane, an abundant member of the SCP family, ScpD, was marked with a His tag, and proteins co-isolating with His-tagged ScpD were identified. These proteins included the major Photosystem (PS) II components as well as FtsH, which is involved in degradation of the PSII complex. To ascertain specific interaction between ScpD and the PSII complex, the His-tagged protein fraction was subjected to two-dimensional blue native/SDS-PAGE. Again, PSII components were co-isolated with ScpD-His, and ScpD-His was found to interact most strongly with CP47. ScpD association was most prominent with the monomeric form of PSII, suggesting ScpD association with PSII that is repaired. Using antibodies that recognize both ScpC and ScpD, we found the ScpC protein, which is very similar in primary structure to ScpD, to also co-isolate with the PSII complex. In contrast, ScpE did not co-isolate with a major protein complex in thylakoids. A fourth member of the SCP family, ScpB, could not be immunodetected, but was found by mass spectrometry in samples co-isolating with ScpD-His. Therefore, ScpB may be associated with ScpD as well. No association between SCPs and PSI could be demonstrated. On the basis of these and other data presented, we suggest that members of the SCP family can associate with damaged PSII and can serve as a temporary pigment reservoir while PSII components are being replaced

A comparison of Direct sequencing, Pyrosequencing, High resolution melting analysis, TheraScreen DxS, and the K-ras StripAssay for detecting <it>KRAS</it> mutations in non small cell lung carcinomas

Abstract Background It is mandatory to confirm the absence of mutations in the KRAS gene before treating metastatic colorectal cancers with epidermal growth factor receptor inhibitors, and similar regulations are being considered for non-small cell lung carcinomas (NSCLC) and other tumor types. Routine diagnosis of KRAS mutations in NSCLC is challenging because of compromised quantity and quality of biological material. Although there are several methods available for detecting mutations in KRAS, there is little comparative data regarding their analytical performance, economic merits, and workflow parameters. Methods We compared the specificity, sensitivity, cost, and working time of five methods using 131 frozen NSCLC tissue samples. We extracted genomic DNA from the samples and compared the performance of Sanger cycle sequencing, Pyrosequencing, High-resolution melting analysis (HRM), and the Conformité Européenne (CE)-marked TheraScreen DxS and K-ras StripAssay kits. Results and conclusions Our results demonstrate that TheraScreen DxS and the StripAssay, in that order, were most effective at diagnosing mutations in KRAS. However, there were still unsatisfactory disagreements between them for 6.1% of all samples tested. Despite this, our findings are likely to assist molecular biologists in making rational decisions when selecting a reliable, efficient, and cost-effective method for detecting KRAS mutations in heterogeneous clinical tumor samples.</p