Tolerância às metilxantinas e interações com o Sistema Dopaminérgico: possíveis implicações clínicas

Recent studies have suggested that methylxanthines could change neuroleptics efficiency, since haloperidol or chlorpromazine-induced catalepsy is reversed by methylxanthines. However, these studies were made with acute administration of the drugs, disregarding the possible development of tolerance to methylxanthines. In the present mini-review of the literature it was observed that few studies investigated the tolerance to methylxanthines, furthermore there is some controversy between them. In our laboratory we found no tolerance to caffeine in relation to the etfect on the rat locomotor activity and its ability in reversing chlorpromazine-induced catalepsy. These results suggest that well-controled clinical studies with psychiatric patients in current use of both kinds of drugs are necessary to establish if methylxanthines actually change neuroleptics antipsychotic efficacy.Trabalhos recentes sugerem que as metilxantinas poderiam interferir com a eficiência terapêutica dos neurolépticos, uma vez que a catalepsia induzida por haloperidol ou clorpromazina é revertida por metilxantinas. Todavia, estes trabalhos forem feitos através da administração aguda das drogas, o que exclui o possivel desenvolvimento de tolerância as metilxantinas. No presente trabalho fez-se uma revisão da literatura e observou-se que os estudos sobre o desenvolvimento de tolerância ás metilxantinas são poucos e, em alguns casos, controversos. Além disto, em nosso laboratório não encontramos tolerância á cafeína no tocante á estimulação da atividade locomotora e á reversão de catalepsia induzida por clorpromazina. Estes resultados demonstram a necessidade da execução de estudos clínicos bem controlados com pacientes psiquiátricos que usem drogas de ambos os grupos para determinar se as metilxantinas interferem efetivamente com a eficácia antipsicótica dos neurolépticos

Hemodynamic effects of aortic occlusion during inhalational anesthesia with isoflurane and sevoflurane: experimental study in dogs

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Aortic flow suppression and release during aortic procedures promote major hemodynamic disorders. This study aimed at evaluating these disorders in dogs anesthetized with isoflurane or sevoflurane. METHODS: This study involved 41 dogs divided in two groups according to the anesthetic agent used for maintenance with 1 MAC: GI (n = 21) isoflurane; GS (n = 20) sevoflurane. Aorta was occluded by intra-arterial infra-diafragmatic cuff inflation for 30 minutes. Hemodynamic parameters were observed in moments M1 (control), M2 and M3, 15 and 30 minutes after aortic occlusion, M4 and M5, 15 and 30 minutes after cuff deflation. RESULTS: During aortic occlusion there has been increased mean blood pressure (MBP), central venous pressure (CVP), pulmonary artery pressure (PAP), pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) and systemic vascular resistance (SVR), without increase in pulmonary vascular resistance (PVR) and cardiac output (CO). CO was more stable with isoflurane as compared to sevoflurane where it has decreased after occlusion. Heart rate has initially decreased followed by increase during occlusion, being more expressive in GS as compared to GI, however without statistically significant difference between groups. Systolic volume was not importantly changed; left and right ventricular function have similarly increased after occlusion for both groups. With flow release, MBP, CVP, PAP, PCWP and SVR have decreased, and PVR has increased for both groups; ventricular function has abruptly decreased. CONCLUSIONS: This study has shown that isoflurane is a better indication for such interventions for promoting less hemodynamic changes.JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A supressão do fluxo aórtico e sua posterior liberação em intervenções cirúrgicas da aorta ocasionam importantes distúrbios hemodinâmicos. O objetivo deste estudo foi avaliar essas alterações em cães anestesiados com isoflurano ou sevoflurano. MÉTODO: Foram estudados 41 cães, divididos em dois grupos segundo o anestésico empregado na manutenção com 1 CAM: GI (n = 21) isoflurano; GS (n = 20) sevoflurano. Foi realizada a oclusão aórtica por insuflação de balão intra-arterial infradiafragmático por 30 minutos. Os parâmetros hemodinâmicos foram observados nos momentos M1 (controle), M2 e M3, 15 e 30 minutos após a oclusão aórtica, M4 e M5, 15 e 30 minutos após a desinsuflação do balão. RESULTADOS: Durante a oclusão da aorta, observou-se aumento da pressão arterial média (PAM), da pressão venosa central (PVC), da pressão de artéria pulmonar (PAP), da pressão de capilar pulmonar (PCP) e da resistência vascular sistêmica (RVS) sem aumento da resistência vascular pulmonar (RVP) e do débito cardíaco (DC). O DC manteve-se mais estável com o isoflurano comparado com o sevoflurano, com o qual apresentou diminuição após a oclusão. A freqüência cardíaca teve diminuição inicial seguida de aumento durante a oclusão sendo em GS mais expressiva do que em GI, porém sem diferença significativa entre os grupos. O volume sistólico não teve grandes alterações; o trabalho sistólico dos ventrículos esquerdo e direito aumentou após a oclusão de forma semelhante nos dois grupos. Com a liberação do fluxo PAM, PVC, PAP, PCP e RVS diminuíram, a RVP aumentou nos dois grupos; o trabalho ventricular diminuiu abruptamente. CONCLUSÕES: O estudo demonstrou ser o isoflurano mais bem indicado nessas intervenções cirúrgicas por causar menores alterações hemodinâmicas.JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La supresión del flujo aórtico y su posterior liberación en intervenciones quirúrgicas de la aorta, ocasionan importantes disturbios hemodinámicos. El objetivo de este estudio fue el de evaluar esas alteraciones en perros anestesiados con isoflurano o sevoflurano. MÉTODO: Se estudiaron 41 perros, divididos en dos grupos según el anestésico empleado en el mantenimiento con 1 CAM: GI (n = 21) isoflurano; GS (n = 20) sevoflurano. Se realizó la oclusión aórtica por insuflación de globo intraarterial infradiafragmático por 30 minutos. Los parámetros hemodinámicos fueron observados en los momentos M1 (control), M2 y M3, 15 y 30 minutos después de la oclusión aórtica, M4 y M5, 15 y 30 minutos después de la desinsuflación del globo. RESULTADOS: Durante la oclusión de la aorta, se observó el aumento de la presión arterial promedio (PAM), de la presión venosa central (PVC), de la presión de arteria pulmonar (PAP), de la presión de capilar pulmonar (PCP) y de la resistencia vascular sistémica (RVS) sin aumento de la resistencia vascular pulmonar (RVP) y del débito cardíaco (DC). El DC se mantuvo más estable con el isoflurano comparado al sevoflurano, con el cual presentó disminución después de la oclusión. La frecuencia cardiaca tuvo disminución inicial que después aumentó durante la oclusión, siendo en GS más expresiva que en GI, sin embargo, sin diferencia significativa entre los grupos. El volumen sistólico no tuvo grandes alteraciones; el trabajo sistólico de los ventrículos izquierdo y derecho aumentó después de la oclusión de forma similar en los dos grupos. Con la liberación del flujo PAM, PVC, PAP, PCP y RVS bajaron, la RVP aumentó en los dos grupos; el trabajo ventricular disminuye abruptamente. CONCLUSIONES: El estudio demostró que el isoflurano es el más indicado en esas intervenciones quirúrgicas por causar menores alteraciones hemodinámicas.23925

Effects Of Atorvastatin And T-786c Polymorphism Of Enos Gene On Plasma Metabolic Lipid Parameters.

Endothelial nitric oxide synthase (eNOS) activity may be modulated by high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), statins or polymorphisms, such as the T-786C of eNOS. This study aimed at evaluating if the T-786C polymorphism is associated with changes of atorvastatin effects on the lipid profile, on the concentrations of metabolites of nitric oxide (NO) and of high sensitivity C-reactive protein (hsCRP). Thirty male volunteers, asymptomatic, aged between 18 and 56 years were genotyped and classified according to absence (TT, n = 15) or presence (CC, n = 15) of the polymorphism. They were randomly selected for the use of placebo or atorvastatin (10 mg/day/14 days). After each treatment lipids, lipoproteins, HDL2 and HDL3 composition, cholesteryl ester transfer protein (CETP) activity, metabolites of NO and hsCRP were evaluated. The comparisons between genotypes after placebo showed an increase in CETP activity in a polymorphism-dependent way (TT, 12±7; CC, 22±12; p < 0.05). The interaction analyses between treatments indicated that atorvastatin has an effect on cholesterol, LDL, nitrite and lipid-protein ratios (HDL2 and HDL3) (p < 0.001) in both genotypes. Interestingly, we observed genotype/drug interactions on CETP (p < 0.07) and lipoprotein (a) (Lp(a)) (p < 0.056), leading to a borderline decrease in CETP, but with no effect on Lp(a). HsCRP showed no alteration. These results suggest that statin treatment may be relevant for primary prevention of atherosclerosis in patients with the T-786C polymorphism of eNOS, considering the effects on lipid metabolism.10014-2

Alterações induzidas pela desnutrição pos-natal nos efeitos comportamentais deantagonistas dopaminergicos em ratos jovens

Orientador: João Batista Teixeira da RochaDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias MedicasResumo: A desnutrição durante períodos críticos do desenvolvimento pode induzir alterações nas respostas comportamentais às drogas de ação central. Neste estudo, avaliaram-se os efeitos da desnutrição pós-natal sobre as respostas comportamentais de ratos com 21 dias de idade a antagonistas dopaminérgicos. Utilizou-se clorpromazina (O, 2,5, 5, 10 and 20 mg/kg), haloperidol (O, 0,125, 0,25, 0,5, 1 or 2 mg/kg) e SCH23390 (O, 0,3, 0,6 and 1,2mg/kg). Avaliou-se a atividade locomotora 1 h 3~min, 4h 30min, 7h 30min e 10h 30min após a injeção de clorpromazina ou haloperidol. A catalepsia induzida por estas drogas foi avaliada 3h, 6h e 9h após a injeção. Os efeitos SCH23390 foram avaliados 25 min, 1 h 10 min, 1 h .55min e 2h 40min após a injeção. Todas as droga~ foram injetadas em dois dias consecutivos. No primeiro dia, os ratos desnutridos tratados com salina apresentaram atividade locomotora mais intensa do que os normais. A inibição da atividade locomotora foi menos intensa nos ratos desnutridos do que nos animais normais 4h 30min após a injeção de clorpromazina e 7h 30min após a injeção de haloperidol. O SCH23390 produziu efeitos similares sobre a atividade locomotora do~ animais normais e desnutridos. No segundo dia. houve uma tendência a respostas menos intensas dos animais desnutridos em comparação com os normais, apenas para os animais que receberam 5 mg/kg de clorpromazina ou 0,5 , 1 e 2 mg/kg de haloperidol. No primeiro dia, os animais desnutridos tiveram respostas cataleptogênicas menos intensas à clorpromazina e ao haloperidol 6h após a injeção. Os efeitos cataleptogêni,ÇO'S do SCH23390 foram menos intensos nos animais desnutridos 1 h 55miQ após a injeção. No segundo dia, os efeitos das três drogas sobre a catalepsia foram menos intensos nos animais desnutridos, porém as diferenças não foram tão evidentes quanto aquelas notadas no primeiro dia. Estes resutados sugerem que os efeitos comportamentais da clorpromazina, haloperidol e SCH23390 sejam menos persistentes nos ratos desnutridos quando comparados com os efeitos em animais normais. Estas diferenças podem ser devidas a alterações farmacocinéticas induzidas pela desnutriçãoAbstract: Undernutrition during critical periods of development may cause changes in the behavioral responses of rats to centrally acting drugs. In the present study, the effects of undernutrition during suckling on the behavioral responses of 21-days-old rats to chlorpromazine (O, 2.5, 5, 10 and 20 mg/kg) or haloperidol (O, 0.125, 0.25, 0.5, 1 or 2 mg/kg) were ex~mined. Locomotion was assessed at 1 h30min, 4h30min, 7h30min and 10h30min, and catalepsy was scored at 3h, 6h and 9h after drug administration. Drug was injected on two consecutive days. On day 1, saline-treated undernourished rats showed significant greater locomotion activity than did normal rats. The neurolepticinduced inhibition of locomotor activity in undernourished rats was significantly less than that observed in normal rats from 4h30min to 10h30min (chlorpromazine) or from. 7h30min to 10h30min (haloperidol). On day 2, a similar trend was observed but only in rats injected with 5 mg/kg chlorpromazine or 0.5, 1, and 2 mg/kg haloperidol. On day 1, the catalepsy scores at 3 h revealed no significant difference between nutritional groups, but at 6h. undernourished rats responded significantly less to chlorpromazine or haloperidol. On day 2, undernourished rats were less responsive to neuroleptics than normal rats, but the effect was not so evident as observed on day 1. The present results suggest. that the behavioral effects of chlorpromazine and haloperidol are less persistent in undernourished rats, possib/y due to differences in drug distribution and elimination, when compared to well-nourished ratsMestradoFarmacologiaMestre em Ciência

Efeitos do oxido nitrico inalatorio em cães submetidos a embolia aerea

Orientador: Gilberto de Nucci, Heitor Moreno JuniorTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias MedicasResumo: O óxido nítrico (NO) tem sido usado no tratamento da hipertensão pulmonar. Alguns estudos experimentais têm sugerido efeitos terapêuticos do NO após embolia com microesferas. Num primeiro estudo, os efeitos protetores da inalação de NO previamente a uma embolia aérea pulmonar (EAP) foram avaliados. Um segundo estudo avaliou os efeitos terapêuticos do NO durante uma infusão endovenosa de ar (IVA). Também foram estudados a liberação de tromboxano A2 e a produção endógena de NO. No primeiro estudo, NO (3ppm) inalatório foi iniciado em 6 cães mestiços anestesiados (grupo NO), enquanto que os controles (n=7) não receberam NO. Decorridos 20 min, os cães receberam 2,5 ml/kg de ar injetados em veia periférica. Foram realizadas avaliações hemodinâmicas e coletadas amostras de sangue (arterial e venoso misto) para análise gasimétrica antes e após a inalação de NO, bem como 5-60 min a após a EAP. Três cães do grupo controle morreram ao passo que apenas um cão tratado com NO morreu. A EAP diminuiu a pressão arterial e o débito cardíaco por mais de 15 min após a EAP no grupo controle, enquanto que os animais tratados com NO apresentaram hipotensão transitória. O NO atenuou a hipertensão pulmonar após a EAP, pois houve menores aumentos de pressão arterial e resistência vascular pulmonares no grupo NO quando comparado com os controles. Estes efeitos hemodinâmicos do NO não foram associados a uma melhor oxigenação sangüínea. No segundo estudo, cães anestesiados receberam uma IV A (0.2 ml.kg-1.min-1) após ter sido feita uma avaliação hemodinâmica basal (BL). Os controles (n=8) não receberam 6outros tratamentos. Após 30 min de IVA (momento EMB), os cães do grupo NO (n=7) inalaram NO 3ppm por 30 min (momento NO 3) e, a seguir, ficaram por mais 30 min sem inalar NO (momento NO O). Nos 30 min seguintes, estes animais inalaram NO 40 ppm (momento NO 40). As variáveis hemodinâmicas foram registradas e foram coletadas amostras de sangue arterial e venoso misto para análise gasimétrica, determinação do tromboxano B2 (por ELlSA) e nitratos/nitritos (por HPLC) nos seguintes momentos do estudo: BL, EMB, NO 3, NO O e NO 40. O índice cardíaco aumentou 24% (p<0.05) e o índice de resistência vascular pulmonar diminuiu 30% (p<0.05) durante ambas inalações de NO. A PaO2 e a SaO2 diminuíram após a inalação de NO. As concentrações de nitratos/nitritos não mudaram no grupo controle. Não houve diferença nas concentrações de nitratos/nitritos entre o sangue arterial e venoso misto. As concentrações de nitrito permaneceram abaixo de 1 µM em ambos os grupos, enquanto que as concentrações de nitrato aumentaram apenas no momento NO 40 (p<0.05). As concentrações de TxB2 aumentaram após 60 min de IVA no grupo controle (p<0.05), porém nenhum aumento foi observado nos animais tratados com NO. Estes resultados indicam que o NO atenuou as alterações hemodinâmicas induzidas pela EAP e pela IVA em cães, contudo sem melhorar a oxigenação pulmonar. Estes efeitos foram associados a menores concentrações de TxA2 nos animais tratados com NO, sem que s-e observasse diferença entre 3 ppm e 40 ppm. Ainda, a produção endógena de NO não foi comprometida pela IVA em cãesAbstract: Inhaled nitric oxide (NO) has been used in cases of pulmonary hypertension. Experimental studies have suggested therapeutic effects of NO after pulmonary microembolism. The protective effects of NO inhalation before a massive pulmonary air embolism (PAE) were evaluated in a first study. A second study focused the therapeutic effects of NO inhalation during a venous air infusion (VAI). The thromboxane a release and in vivo NO production were also studied. In the first study NO(3ppm) was initiated in 6 anesthetized mongrel dogs (NO group) but not in the control group (n=7). After 20 min, each dog received a venous air injection of 2.5 ml/kg. Hemodynamicevaluation was performed and blood samples (arterial and mixed venous) were drawn for blood gas analysis before and after NO inhalation, and 5-60 min after the PAE. Three dogs died in the control group vvhereas one dog died in the NO group. PAE decreased both arterial pressure and cardiac output in the control group for- more than 15 min after PAE, while NO¬ treated animals showed only a transient hypotension. NO attenuated the pulmonary hypertension after PAE, as demonstrated by the lower increases in pulmonary artery pressure and vascular resistance in NO-treated animals compared to the controls. These hemodynamic effects of NO were associated with no differences in blood oxygenation. In the second study, anesthetized mongrel dogs received a VAI (0.2 ml.kg-1.min-1) after a baseline (BL) hemodynamic evaluation. Controls (n=8) received no further treatment. After 30 min of VAI (EMB time point), NO 3ppm was initiated in .the NO group (n=7) for 30 min (NO 3 time point), followed by 30 min without NO inhalation (NO O time point). Thereafter NO 40 ppm was inhaled for 30 min (NO 40 time point). Hemodynamic variables were registered and arterial and mixed venous blood samples were drawn for gas analysis, and serum determinations of thromboxane B2 (by ELlSA) and nitrate/nitrite (by HPLC) at BL, EMB, NO 3, NO O and NO 40 time points. Cardiac index increased 24% (p<0.05) and pulmonary vascular resistance index decreased 30% (p<0.05) during both NO inhalation. PaO2 and SaO2 were slightly lower (p<0.05) after NO therapy. Nitrate/nitrite concentrations did not change in the control group. No differences between arterial and mixed venous serum nitrate/nitrite were found. Nitrite concentrations remained below 1 µ M in both groups whereas nitrate concentration increased only at NO 40 (p<0.05). Serum TxB2 increased after 60 min of VAI in the control group (p<0.05), whereas no increase was observed in NO-treated animals. These results indicate that NO attenuates the hemodynamic changes induced by PAE and by a VAI in dogs, without improving pulmonary oxygenation, however. These effects were associated with lower TxA2 concentrations in NO-treated animals and no differences were observed between NO 3 ppm and 40 ppm. Furthermore, endogenous NO release is not impaired afier a VAI in dogsDoutoradoClinica MedicaDoutor em Ciências Médica

O uso de soluções anestésicas em pacientes cardiopatas: levantamento entre estudantes de Odontologia

A questionnaire survey of 150 last term dental students from four dental schools was performed to delineate their current opinion with regard to the use of epinephrine-containing anesthetic solutions for dental procedures in cardiac patients. The students provided their opinion as contraindicated or not contraindicated regarding the use of these solutions in eight cardiac patients with either stable or unstable heart diseases including ischemic heart disease, arrhythmia, hypertension, and heart failure. We found an overall 77% rate of right answers among all students. Mistakes occurred more frequently when treating patients with ischemic heart disease (68% of right answers). Although vasoconstrictors may offer many advantages and are not contraindicated to the majority of cardiac patients, graduating dental students sometimes do not comply with current guidelines.Foi realizado um levantamento de dados através de questionário entre 150 alunos que estavam no último ano do Curso de Odontologia de quatro faculdades para delinear a sua atual opinião quanto ao uso de soluções anestésicas contendo epinefrina em pacientes cardiopatas. Os alunos tinham duas opções: contra-indicado ou não contra-indicado, e deveriam escolher uma delas para os oito casos de pacientes com doenças cardiacas estáveis e instáveis, entre as quais doença cardíaca isquêmica, arritmia e hipertensão. Encontraram-se, em média, 77% de acertos quando analisadas as respostas de todos os alunos. Os erros foram mais freqüentes quando as perguntas diziam respeito a doença cardíaca isquêmica (68% de respostas corretas). Embora os vasoconstritores possam oferecer muitas vantagens e não sejam contra-indicados para a maioria dos pacientes cardiopatas, os alunos muitas vezes não observam as determinações atuais para o uso apropriado desses medicamentos nesses pacientes.34935