Study Protocol for a Randomised Controlled Trial on Pulmonary Metastasectomy vs. Standard of Care in Colorectal Cancer Patients With ≥ 3 Lung Metastases (PUCC-Trial)

This is a multicentre prospective randomised controlled trial for patients with 3 or more resectable pulmonary metastases from colorectal carcinoma. The study investigates the effects of pulmonary metastasectomy in addition to standard medical treatment in comparison to standard medical treatment plus possible local ablative measures such as SBRT. This trial is intended to demonstrate an overall survival difference in the group undergoing pulmonary metastasectomy. Further secondary and exploratory endpoints include quality of life (EORTC QLQ-C30, QLQ-CR29 and QLQ-LC29 questionnaires), progression-free survival and impact of mutational status. Due to the heterogeneity and complexity of the disease and treatment trajectories in metastasised colorectal cancer, well powered trials have been very challenging to design and execute. The goal of this study is to create a setting which allows treatment as close to the real life conditions as possible but under well standardised conditions. Based on previous trials, in which patient recruitment in the given setting hindered successful study completion, we decided to (1) restrict inclusion to patients with 3 or more metastases (since in case of lesser, surgery will probably be the preferred option) and (2) allow for real world standard of care (SOC) treatment options before and after randomisation including watchful waiting (as opposed to a predefined treatment protocol) and (3) possibility that patient can receive SOC externally (to reduce patient burden). Moreover, we chose to stipulate 12 weeks of systemic treatment prior to possible resection to further standardize treatment response and disease course over a certain period of time. Hence, included patients will be in the disease state of oligopersistence rather than primary oligometastatic. The trial was registered in the German Clinical Trials Register (DRKS-No.: DRKS00024727)

Entwicklung einer Strategie zum Virulenzmanagement beim Apfelwickler-Granulovirus und zur Regulierung des Apfelwicklers im Ökologischen Obstbau

Das Apfelwicklergranulovirus (Cydia pomonella Granulovirus, CpGV) ist ein effizientes biologisches Bekämpfungsmittel des Apfelwicklers (AW) mit großer Bedeutung im ökologischen und integrierten Kernobstbau. Im Jahr 2005 wurde erstmals in einzelnen Apfelanlagen in Deutschland eine Resistenz des Apfelwicklers gegenüber kommerziellen CpGV-Präparaten mit dem Isolat CpGV-M beobachtet. In der Folge wurde eine Strategie zur Regulierung des Apfelwicklers entwickelt, die einerseits auf frühes Monitoring auftretender Resistenzen, einen optimalen Einsatz und neue Isolate von CpGV, andererseits aber auf einer möglichst breiten Maßnahmendiversifizierung der Gesamtstrategie basieren sollte. Im Rahmen des Resistenzmanagements des Apfelwicklergranulovirus konnten die von der Firma Andermatt Biocontrol AG (Schweiz) neu selektierten CpGV-Isolate in der Mehrzahl der AW-Anlagen mit Resistenz gegenüber CpGV-M erfolgreich eingesetzt werden. Zur Bestimmung der Wirksamkeit der applizierten Isolate wurde ein Monitoring mittels Resistenzschnelltests vorgenommen. In der bereits 2006 identifizierten Problemanlage NRW-WE konnte trotz Anwendung resistenzbrechender Isolate (Madex Max, CpGV-I12) im Sommer 2008 keine ausreichende Befallsreduzierung erzielt werden. Die Erprobung des neu selektierten Isolates CpGV-V15 (Versuchspräparat ABC-V15) erwies sich über die gesamte Projektlaufzeit im betroffenen Betrieb als erfolgreich. In Laboruntersuchungen wurde die Wirkung resistenzbrechender CpGV-Isolate (CpGV-S, -V15 und -E2) gegenüber den seit 2009 im Labor gezüchteten, hoch resistenten Stämmen NRW-WE und SA-GO mittels Biotests überprüft. Hierbei zeigten nur die Isolate CpGV-V15 und -E2 eine deutlich resistenzbrechende Wirkung. Durch die Weiterführung des Resistenzmonitorings wurden zwischen 2010 und 2014 weitere vier AW-Populationen identifiziert, in denen der Einsatz von Madex Max nur eine unzureichende Wirkung hatte. Auch in diesen Anlagen erwies sich das neue Versuchspräparat CpGV-V15 als erfolgreich. Mit dem neuen Versuchspräparat ABC-V15 steht somit ein wirksames Präparat für eine effektive Bekämpfung resistenter AW Populationen in der Praxis zur Verfügung, bei denen andere CpGV-Präparate nur unzureichend wirken. Untersuchungen zum Vererbungsmodus bei dem hoch resistenten Stamm NRW-WE anhand von Kreuzungsexperimenten mit Tieren eines sensiblen AW-Stammes (CpS) zeigten, dass die Resistenz autosomal auf die Nachkommen übertragen werden kann. Dieses Ergebnis wurde erzielt unter Verwendung einer homogen resistenten Linie des Stammes NRW-WE, die anhand von Massenkreuzungen und einer kontinuierlichen Weiterzucht der Nachkommen unter Virusdruck über fünf Generationen selektiert worden war. Neben der bereits in früheren Untersuchungen beschriebenen geschlechtsgebundenen Vererbung der Resistenz bei einem aus Einzelpaarkreuzungen resultierenden Laborstamm (CpRR1), kommt somit ein weiterer Vererbungsmodus in Betracht, der im Freiland zu einer schnellen Ausbreitung der Resistenzeigenschaften innerhalb der AW-Populationen führen kann. Begleitend zum Viruseinsatz ist daher ein kontinuierliches Resistenzmonitoring erforderlich, um die Entwicklung von Resistenzen frühzeitig zu erkennen und geeignete Gegenmaßnahmen einleiten zu können. In Apfelanlagen als auch bei Resistenzschnelltests im Labor wurde oftmals beobachtet, dass die Wirkung des CpGV gegenüber der zweiten Generation (F2) des Apfelwicklers, vor allem was den Fruchtschaden betrifft, geringerer war. Als Ursache hierfür werden physiologische Unterschiede zwischen den Tieren der beiden Generationen vermutet, die mit der Induktion der Diapause einhergehen können. Untersuchungen mit Tieren der F1- und F2- Generation empfindlicher AW-Populationen, die in verschiedenen unbehandelten Anlagen gesammelt wurden, zeigten keinen signifikanten Unterschied in der Empfindlichkeit beider Generationen gegenüber CpGV-M. Zusätzlich wurden in Laboruntersuchungen unter standardisierten Bedingungen Tiere eines resistenten Laborstammes (NRW-WE) künstlich in Diapause gebracht und nach der Ruhephase die Empfindlichkeit der Nachkommen (F1 und F2) im Biotest bestimmt. Auch bei diesem resistenten AW-Laborstamm konnten keine signifikanten Unterschiede in der Empfindlichkeit zwischen Tieren der ersten und zweiten Generation festgestellt werden, sowohl gegenüber CpGV-M und -S als auch gegenüber dem resistenzbrechenden Isolat CpGV-V15. Das Diapausestadium, das bei der Elterngeneration induziert worden war, hatte somit keinen Einfluss auf die Anfälligkeit der beiden Folgegenerationen. Unter den gegebenen Versuchsbedingungen lieferten die Untersuchungen kein hinreichendes Ergebnis für eine verminderte Anfälligkeit der zweiten Generation des Apfelwicklers gegenüber dem CpGV. Um die Anzahl der Überfahrten möglichst gering zu halten und Viruspräparate möglichst effizient einzusetzen, ist es für die Praxis sehr wichtig, kommerzielle Präparate zur Mehltau- und Schorfbekämpfung in Tankmischungen mit CpGV zu kombinieren. Im Hinblick auf den pH-Wert dieser Spritzbrühen kann es zu einer Inaktivierung der Viren kommen. Untersuchungen zur Mischbarkeit solcher Präparate mit CpGV haben gezeigt, dass in Kombination mit Präparaten, die in wässriger Lösung stark basisch reagieren (Omniprotect (pH 11,5) und Ventex (pH 11,5)), die Aktivität des CpGV nach einer vierstündigen Einwirkzeit deutlich herabgesetzt wurde. Untersuchungen mit einer verlängerten Expositionszeit von 12 Stunden, bei denen Fungizide Cuprozin 2720 WP (pH 7) und Cuprozin Progress (pH 7) und Pflanzenstärkungsmittel Ulmasud B (pH 3,3), Myco-Sin (pH 3,5), Molke (pH 4,5) und VitiSan (pH 8,5) sowie eingesetzt wurden, führten zu keinen signifikanten Aktivitätsverlusten des CpGV in den Mischungen. Um Empfehlungen für einen möglichst effizienten Einsatz geben zu können, wurde in verschiedenen Regionen auch der Nutzen des Einsatzes von neuen CpGV-Isolaten gegen die zweite Generation des Apfelwicklers in verschiedenen Anlagen mit nachgewiesener CpGV-M-Resistenz genau untersucht. In allen Versuchen zeigten die CpGV-Behandlungen zwar Effekte auf die Folgepopulation aber nur relativ geringe auf den Fruchtschaden. Die Empfehlung lautet daher, dass dann auf weitere Behandlungen verzichtet werden kann, wenn nicht mehr zu erwarten ist, dass die Larven vor der Ernte noch das letzte Larvenstadium erreichen. Werden die befallenen Früchte sauber abgeerntet, tragen die darin enthaltenen Larven nicht mehr zum Aufbau der Population für das Folgejahr bei. Als Baustein zur Reduktion des Fruchtschadens in der zweiten Generation wurde der Einsatz von Trichogramma-Schlupfwespen untersucht. Aufbauend auf die Ergebnisse aus einem Projekt im Rahmen des Innovationsprogramms (FKZ 2814202106), in dem eine neue Art (Trichogramma evanescens) für den Einsatz in Obstanlagen getestet und ein Spritzverfahren zur Ausbringung entwickelt wurde, wurde das Potential dieses Verfahrens als Baustein für eine Maßnahmendiversifizierung untersucht. Im Vergleich der Praxistauglichkeit der Ausbringung durch Spritzung oder dem Aushängen von Tricho-Karten an jedem 8. Baum erbrachten beide Verfahren ähnliche Ergebnisse. Da der Befallsdruck des Apfelwicklers insgesamt stark zurückgegangen ist, stiess das Verfahren in der Praxis vor allem für eine Herdbekämpfung auf Interesse. Da sich dafür die Ausbringung mit Karten besser eignet, lag der Schwerpunkt der Arbeiten in 2013 auf diesem Verfahren. Versuche zur Verteilung der Trichogrammen in der Baumreihe zeigten auch bei Kartenausbringung eine relativ gleichmässige Parasitierung. In diesen Versuchen mit künstlichem Befall (Ausbringung von Apfelwicklereiern als Köder in verschiedenen Zeitabständen nach der Ausbringung) konnten jedoch auch die Schwierigkeiten des Verfahrens gezeigt werden: Auch wenn Trichogramma-Puppen unterschiedlichen Alters ausgebracht werden, sinkt die Parasitierung nach den ersten Tagen schnell ab, so dass die „Wirkungsdauer“ mit Wirkungsgraden um 50 % nur etwa eine knappe Woche beträgt und danach stark abfällt. Damit erklärt sich auch die mangelnde Wirkungssicherheit in den Freilandversuchen. In 2013 wurden erste interessante Ansätze zur Verlängerung der Wirkungsdauer untersucht. Diese müssen von der Firma weiter entwickelt und zu einer Praxisreife gebracht werden bevor das Verfahren in der Praxis als Baustein empfohlen werden kann. Als weiterer Baustein für die Maßnahmendiversifizierung wurde das Potential von NeemAzal-T/S zur Reduktion des Risikos einer Resistenzbildung bei CpGV untersucht. In Fällen, wenn hohe Populationen wieder auf ein regulierbares Niveau zurückgeführt werden müssen, wäre die Kombination mit einem weiteren Präparat bei der Regulierung der ersten Generation in dieser Hinsicht sinnvoll. Da Spinosad aufgrund der Bienengefährlichkeit und der Nebenwirkungen auf systemrelevante Nützlinge (Blutlauszehrwespe, Ohrwurm) als Baustein ausscheidet, wurde getestet, inwiefern NeemAzal-T/S, bei dem Effekte auf die Larvenentwicklung beobachtet werden konnten, für einen solchen Einsatz geeignet ist. Sowohl im Freiland als auch in Versuchen mit künstlichem Befall kam es zu schlecht interpretierbaren aber immer stark schwankenden Ergebnissen. Das Potential dieses Bausteins ist daher für eine Empfehlung zur Integration in die Strategie zu gering und zu unsicher. Zur Reduktion eines hohen Befalls hat sich in der Praxis das Auspflücken der befallenen Früchte dagegen gut etabliert. In den letzten Jahren waren nur sehr wenige Anlagen noch von hohem Befall betroffen. Dieser konnte durch eine Kombination von Auspflücken, Einsatz neuer CpGV-Isolate und in einigen Fällen auch Einsatz von entomopathogenen Nematoden gut soweit abgesenkt werden, dass die Verwirrungsmethode wieder ihre volle Wirkung entfalten konnte

Erfassung und Bewertung des Bauwerkszustandes als Grundlage für die Rückbauplanung

Aufgrund rechnerischer Defizite werden aktuell in Deutschland zahlreiche Brückenbauwerke durch Neubauten ersetzt. Bevor der Neubau errichtet werden kann, muss das bestehende Brückenbauwerk rückgebaut werden. Häufig liegen im Zuge der Rückbauplanung jedoch keine aktuellen Bestands- und Zustandsinformationen vor, die Planung erfolgt entsprechend anhand von Bestandsplänen und Annahmen zum tatsächlichen Bauwerkszustand. Eine deutlich realitätsnähere, und damit im Allgemeinen sichere, Bewertung ist mithilfe von Bestandsuntersuchungen möglich. Im Rahmen eines Forschungsprojektes sollen am Beispiel einer typischen Spannbetonbrücke der 1960er Jahre umfangreiche Bestandsuntersuchungen durchgeführt, wissenschaftlich ausgewertet und im Hinblick auf die Optimierung von Bestands- und insbesondere Rückbauplanungen bewertet werden. Dabei werden drei wesentliche Aspekte beleuchtet: die Erstellung von geeigneten Bestandsmodellen, die Ermittlung der Betoneigenschaften für die rechnerische Bewertung und die Beurteilung der nachträglichen Verankerung von Spanngliedern. Im Rahmen des Tagungsbeitrags sollen die durchgeführten Untersuchungen und vorliegenden Zwischenergebnisse präsentiert werden

Joint project: Retention of radionuclides relevant for final disposal in natural clay rock and saline systems: Subproject 2: Geochemical behavior and transport of radionuclides in saline systems in the presence of repository-relevant organics

The objective of this project was to study the influence of increased salinities on interaction processes in the system radionuclide – organics – clay – aquifer. For this purpose, complexation, redox, sorption, and diffusion studies were performed under variation of the ionic strength (up to 4 mol/kg) and the background electrolyte. The U(VI) complexation by propionate was studied in dependence on ionic strength (up to 4 mol/kg NaClO4) by TRLFS, ATR FT-IR spectroscopy, and DFT calculations. An influence of ionic strength on stability constants was detected, depending on the charge of the respective complexes. The conditional stability constants, determined for 1:1, 1:2, and 1:3 complexes at specific ionic strengths, were extrapolated to zero ionic strength. The interaction of the bacteria Sporomusa sp. MT-2.99 and Paenibacillus sp. MT-2.2 cells, isolated from Opalinus Clay, with Pu was studied. The experiments can be divided into such without an electron donor where biosorption is favored and such with addition of Na-pyruvate as an electron donor stimulating also bioreduction processes. Moreover, experiments were performed to study the interactions of the halophilic archaeon Halobacterium noricense DSM-15987 with U(VI), Eu(III), and Cm(III) in 3 M NaCl solutions. Research for improving process understanding with respect to the mobility of multivalent metals in systems containing humic matter was focused on the reversibility of elementary processes and on their interaction. Kinetic stabilization processes in the dynamics of humate complexation equilibria were quantified in isotope exchange studies. The influence of high salinity on the mobilizing potential of humic-like clay organics was systematically investigated and was described by modeling. The sorption of Tc(VII)/Tc(IV) onto the iron(II)-containing minerals magnetite and siderite was studied by means of batch sorption experiments, ATR FT-IR and X-ray absorption spectroscopy. The strong Tc retention at these minerals could be attributed to surface-mediated reduction of Tc(VII) to Tc(IV). An influence of ionic strength was not observed. The influence of ionic strength (up to 3 mol/kg) and background electrolyte (NaCl, CaCl2, MgCl2) on U(VI) sorption onto montmorillonite was studied. The U(VI) sorption is influenced by the background electrolyte, the influence of ionic strength is small. Surface complexation modeling was performed applying the 2SPNE SC/CE model. Surface complexation constants were determined for the NaCl and CaCl2 system and were extrapolated to zero ionic strength. Surface complexation in mixed electrolytes can be modeled applying surface complexation constants derived for pure electrolytes. The influence of citrate on U(VI) diffusion in Opalinus Clay was studied using Opalinus Clay pore water as background electrolyte. The diffusion parameter values obtained for the HTO through-diffusion and the U(VI) in-diffusion in the absence of citric acid were in agreement with literature data. In the presence of citric acid, U(VI) diffusion was significantly retarded, which was attributed to a change in speciation, probably U(VI) was reduced to U(IV). Larger-scale heterogeneous material effects on diffusive transport were investigated with PET. Diffusion parameters were derived by optimum fit of a FEM-model to the measurement. These parameters are in accordance with the results from 1D-through-diffusion experiments. Deviations from the simple transversal-isotropic behavior, which are identified as residuals from the model, are indications for heterogeneous transport on the mm-scale. PET measurements were also conducted in order to display the improvement of the EDZ with waterglass injections. These experiments enable to draw conclusions on the complex reactive transport process and thus an estimation of the achieved improvement of the barrier function. The image reconstruction procedure was largely improved, mainly with the aid of Monte-Carlo simulations, and now allows quantitative analysis and error estimation

Management der Minderempfindlichkeit von Apfelwicklerstämmen gegenüber dem Apfelwicklergranulovirus

Das Apfelwicklergranulovirus (CpGV) ist effizientes biologisches Bekämpfungsmittel des Apfelwicklers mit großer Bedeutung im ökologischen und integrierten Kernobstbau. 2005 wurde erstmals eine Resistenz gegen CpGV in einzelnen Anlagen beobachtet. Um geeignete Hilfestellungen für den Obstbau zu entwickeln, wurden verschiedene Aspekte der CpGV-Resistenz aufgeklärt: 1. Bisher wurden mehr als 40 Apfelwicklerpopulationen in Europa mit CpGV-Resistenz gefunden. Sie kommen in Deutschland (26), Frankreich (2), Italien (6), Österreich (2), Schweiz (3), Niederlande (3) und Tschechien (1) vor. Vermutlich handelt es sich in allen Fällen um denselben Resistenztyp. 2. Die Resistenz wird durch einen ungewöhnlichen Vererbungsgang (einfaktoriell, Geschlechtschromosomal und mit einer konzentrationsabhängigen Dominanz) sehr effizient selektiert. 3. Der Resistenzmechanismus liegt in einer frühen Blockade der Virusvermehrung. Resistente Tiere zeigten keinen Fitnessnachteil gegenüber nicht resistenten Tieren in Laborexperimenten. 4. Neue CpGV-Isolate können Resistenz brechen. Viele der resistenzbrechenden Isolate wirken in resistenten Apfelwicklerlarven etwas langsamer als in anfälligen Larven. Dadurch ist auch bei Verwendung resistenzbrechender Tiere mit einem etwas erhöhten Schaden zu rechnen, solange bis die Apfelwicklerpopulation wieder auf ein niedriges Niveau reduziert wurde. Aus den Ergebnissen ergeben sich folgende Empfehlungen: 1. Betriebe ohne CpGV-Resistenz - dies ist die ganz überwiegende Zahl - können konventionelle CpGV-Präparate weiter verwenden. Sobald neue CpGV-Isolate zugelassen sind, sollte auch diese eingesetzt werden, um eine Selektion der bekannten Resistenz zu vermeiden. 2. Betriebe mit CpGV-Resistenz oder begründetem Resistenzverdacht sollten sofort neue resistenzbrechende Isolate verwenden. Diese stehen seit 2006 als Versuchspräparate zur Verfügung, ihre Zulassung wird erwartet. 3. Die Apfelwicklerbekämpfung muß auf eine möglichst breite Basis gestellt werden