Signature-driven repurposing of Midostaurin for combination with MEK1/2 and KRASG12C inhibitors in lung cancer

Drug combinations are key to circumvent resistance mechanisms compromising response to single anti-cancer targeted therapies. The implementation of combinatorial approaches involving MEK1/2 or KRASG12C inhibitors in the context of KRAS-mutated lung cancers focuses fundamentally on targeting KRAS proximal activators or effectors. However, the antitumor effect is highly determined by compensatory mechanisms arising in defined cell types or tumor subgroups. A potential strategy to find drug combinations targeting a larger fraction of KRAS-mutated lung cancers may capitalize on the common, distal gene expression output elicited by oncogenic KRAS. By integrating a signature-driven drug repurposing approach with a pairwise pharmacological screen, here we show synergistic drug combinations consisting of multi-tyrosine kinase PKC inhibitors together with MEK1/2 or KRASG12C inhibitors. Such combinations elicit a cytotoxic response in both in vitro and in vivo models, which in part involves inhibition of the PKC inhibitor target AURKB. Proteome profiling links dysregulation of MYC expression to the effect of both PKC inhibitor-based drug combinations. Furthermore, MYC overexpression appears as a resistance mechanism to MEK1/2 and KRASG12C inhibitors. Our study provides a rational framework for selecting drugs entering combinatorial strategies and unveils MEK1/2- and KRASG12C-based therapies for lung cancer.M.R. was supported by a fellowship from MICIU (FPU15/00173), R.E. by a donation from Mauge Burgos de la Iglesia’s family. The Proteomics Platforms of Navarrabiomed led by E.S. and J.F.-I. is a member of Proteored, PRB3 and is supported by grant PT17/0019 of the PE I + D + i 2013–2016, funded by ISCIII and ERDF. E.J.-L. was supported by Foundation of Spanish Association Against Cancer (PROYE18012ROSE), by Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBERONC; CB16-12-00350), and by Generalitat Valenciana (AICO/2021/333). F.L. was funded by the Gobierno de Navarra (Ref. 34/2021), the Cancer Research Thematic Network of the Instituto de Salud Carlos III (RTICC RD12/0036/0066), PID2021-122638OB-I00 MCIN/AEI/10.13039/501100011033/ FEDER, UE and by FEDER “Una manera de hacer Europa”. I.F. was funded by FIS PI19/00320 and by the Miguel Servet Program CP21/00052. S.V. was supported by Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, Convocatoria 2019 para incentivar la Incorporación Estable de Doctores (IED2019-001007-I), by FEDER /Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades - Agencia Estatal de Investigación (SAF2017-89944-R and PID2020‐116344‐RB‐100/MCIN/AEI/10.13039/501100011033, by a Leonardo Grant for Researchers and Cultural Creators 2018 from BBVA Foundation, by a seed grant at the I Convocatoria Proyectos Prueba de Concepto from PRB3-Proteored (Institute of Health Carlos III-ISCIII), by Fundació La Marató de TV3 (474/C/2019), and by Foundation of Spanish Association Against Cancer - Strategic Projects 2020 (PROYE20029VICE). M.P.-S. and S.V. were also funded by Fundación Alberto Palatchi. None of the funding sources were involved in the decision to submit the article for publication.Peer reviewe

Depuración del comportamiento temporal de sistemas de tiempo real posix basada en mediciones

En los sistemas de tiempo real tiene especial importancia la corrección temporal, por lo que se han desarrollado técnicas que intentan asegurar que se cumplen los requisitos temporales. Entre estas técnicas destacan los métodos de análisis de planificabilidad, que determinan a partir de un modelo del sistema si es posible obtener los resultados del sistema en los plazos asignados. Por otra parte, se han desarrollado sistemas de monitorización que permiten tomar tiempos del sistema implementado. Las técnicas de análisis de planificabilidad y las herramientas de monitorización no suelen tener relación entre ellas, lo que complica la depuración de los errores de comportamiento temporal. En esta tesis se presenta un método que facilita la depuración de errores de comportamiento temporal relacionando los modelos empleados durante el análisis de planificabilidad con mediciones obtenidas del sistema. El método se aplica a dos tipos de modelos: por un lado, un modelo "tradicional" que se basa en calcular el peor tiempo de respuesta de las tareas del sistema a partir de su peor tiempo de ejecución; por otro, un modelo probabilístico, que calcula la probabilidad de incumplir los plazos máximos de las tareas del sistema a partir de la distribución de probabilidad de sus tiempos de ejecución. El método propuesto en esta tesis facilita la búsqueda automática de errores de comportamiento temporal, basándose en la comparación entre los valores del modelo y las mediciones. Esta comparación se complica en los sistemas analizados con modelos probabilísticos, ya que hay que comparar dos distribuciones de probabilidad. Para realizar esta comparación se proponen dos métricas heurísticas, denominadas "pesimismo" y "optimismo", que son la primera aproximación a un complejo problema no abordado hasta ahora en la investigación de sistemas de tiempo real. [...

Tools and Stochastic Metrics for Debugging Temporal Behaviour of Real-Time Systems

In real-time systems, temporal behaviour is as important as functional behaviour, so several techniques have been especially developed for these systems. Stochastic analysis techniques model the execution time of tasks as random variables and constitute a very powerful tool to study the temporal behaviour of real-time systems. However, as they can not avoid all the timing bugs in the implementation, they must be combined with measurement techniques in order to gain more confidence in the implemented system. This paper presents a monitoring tool which can measure real-time systems developed using POSIX. The corresponding analysis and a visualization tool that makes it possible to find errors easily is also introduced. In order to find bugs in the timing behaviour of the system when an stochastic analysis technique is used, two metrics, called "pessimism" and "optimism", are proposed. They are based on two random variables, the optimistic and the pessimistic execution time, which are also introduced in this paper. These metrics are used in the debugging tools to compare the model and the measured system in order to find errors. The metrics are examined in four case studies

Aula abierta

Resumen tomado de la publicaciónLa capacidad de mantenerse actualizado en campos de conocimiento de rápida evolución es esencial para todos los estudiantes, y más en informática. Sin embargo, en ocasiones esta habilidad pasa desapercibida en los programas que abarcan estos estudios. En este artículo se analiza la eficacia de un modelo de conferencia destinado a desarrollar esta habilidad aplicado a una asignatura de tercer curso de Ingeniería Técnica en Informática de la Universidad de Oviedo, Tecnología de Computadores. El modelo se utiliza como marco de trabajo para desarrollar un artículo y un poster, así como su presentación en una jornada de conferencia organizada en la asignatura, mientras se fomenta el trabajo en grupo, el razonamiento crítico, la toma de decisiones, la gestión del tiempo y la comunicación. El modelo ha sido aplicado en tres cursos académicos consecutivos, 2007-2010, en el que participaron un total de 182 alumnos inscritos de forma voluntaria. La eficacia del modelo ha sido evaluada en base a cuestionarios y a la calidad de los trabajos desarrollados. Se observa mejoría en el rendimiento de los estudiantes, que valoran la experiencia de aprendizaje de forma positiva, indicando que la metodología les ha ayudado a adquirir las competencias perseguidas en la asignaturaUniversidad de Oviedo. Biblioteca de Formación del Profesorado y Educación; Calle Aniceto Sela s/n; 33005 Oviedo; Tel. +34985103215; Fax +34985103214; [email protected]

A scaled-down conference model for courses covering ever-changing fields in computer science undergraduate degree programs

The ability to keep up to date in fast-evolving fields of knowledge is essential for all students, but it is especially important in computer science degree programs. However, few computer science curricula provide courses covering these skills. In this paper, the effectiveness of a scaled-down conference model approach aimed to develop these skills is analyzed. The proposed model was applied to a core subject in the third year of the computer engineering undergraduate program of the University of Oviedo: Technology of Computers. The model is intended as a platform for the activities related with creating a survey paper and a poster, and presenting them to a conference organized in the course, while encouraging teamwork, critical thinking, decision making, time management and communication skills. The model was applied in three academic years: 2007-2010, with 182 students, who voluntarily enrolled this methodology. The effectiveness of the model for driving TC activities has been evaluated based on the feedback provided by students and the quality of the papers and posters submitted to the conference. A slight improvement in overall student performance was noticed, and students assessed the methodology highly and reported that the new methodology had helped them to acquire the expected skills.La capacidad de mantenerse actualizado en campos de conocimiento de rápida evolución es esencial para todos los estudiantes, y más en informática. Sin embargo, en ocasiones esta habilidad pasa desapercibida en los programas que abarcan estos estudios. En este artículo se analiza la eficacia de un modelo de conferencia destinado a desarrollar esta habilidad aplicado a una asignatura de tercer curso de Ingeniería Técnica en Informática de la Universidad de Oviedo, Tecnología de Computadores. El modelo se utiliza como marco de trabajo para desarrollar un artículo y un poster, así como su presentación en una jornada de conferencia organizada en la asignatura, mientras se fomenta el trabajo en grupo, el razonamiento crítico, la toma de decisiones, la gestión del tiempo y la comunicación. El modelo ha sido aplicado en tres cursos académicos consecutivos, 2007-2010, en el que participaron un total de 182 alumnos inscritos de forma voluntaria. La eficacia del modelo ha sido evaluada en base a cuestionarios y a la calidad de los trabajos desarrollados. Se observa mejoría en el rendimiento de los estudiantes, que valoran la experiencia de aprendizaje de forma positiva, indicando que la metodología les ha ayudado a adquirir las competencias perseguidas en la asignatura