Acute metabolic acidosis in a GLUT2-deficient patient with Fanconi-Bickel syndrome: new pathophysiology insights

Fanconi-Bickel syndrome is a rare autosomal-recessive disorder caused by mutations in the SLC2A2 gene coding for the glucose transporter protein 2 (GLUT2). Major manifestations include hepatomegaly, glucose intolerance, post-prandial hypoglycaemia and renal disease that usually presents as proximal tubular acidosis associated with proximal tubule dysfunction (renal Fanconi syndrome). We report a patient harbouring a homozygous mutation of SLC2A2 who presented a dramatic exacerbation of metabolic acidosis in the context of a viral infection, owing to both ketosis and major urinary bicarbonate loss. The kidney biopsy revealed nuclear and cytoplasmic accumulation of glycogen in proximal tubule cells, a lack of expression of GLUT2, and major defects of key proteins of the proximal tubule such as megalin, cubilin and the B2 subunit of H+-ATPase. These profound alterations of the transport systems most likely contributed to proximal tubule alterations and profound bicarbonate los

Safety of meglumine gadoterate (Gd-DOTA)-enhanced MRI compared to unenhanced MRI in patients with chronic kidney disease (RESCUE study)

OBJECTIVE: To prospectively compare the renal safety of meglumine gadoterate (Gd-DOTA)-enhanced magnetic resonance imaging (MRI) to a control group (unenhanced MRI) in high-risk patients. METHODS: Patients with chronic kidney disease (CKD) scheduled for MRI procedures were screened. The primary endpoint was the percentage of patients with an elevation of serum creatinine levels, measured 72 ± 24 h after the MRI procedure, by at least 25 % or 44.2 μmol/l (0.5 mg/dl) from baseline. A non-inferiority margin of the between-group difference was set at −15 % for statistical analysis of the primary endpoint. Main secondary endpoints were the variation in serum creatinine and eGFR values between baseline and 72 ± 24 h after MRI and the percentage of patients with a decrease in eGFR of at least 25 % from baseline. Patients were screened for signs of nephrogenic systemic fibrosis (NSF) at 3-month follow-up. RESULTS: Among the 114 evaluable patients, one (1.4 %) in the Gd-DOTA-MRI group and none in the control group met the criteria of the primary endpoint [Δ = −1.4 %, 95%CI = (−7.9 %; 6.7 %)]. Non-inferiority was therefore demonstrated (P = 0.001). No clinically significant differences were observed between groups for the secondary endpoints. No serious safety events (including NSF) were noted. CONCLUSION: Meglumine gadoterate did not affect renal function and was a safe contrast agent in patients with CKD. KEY POINTS: • Contrast-induced nephropathy (CIN) is a potential problem following gadolinium administration for MRI. • Meglumine gadoterate (Gd-DOTA) appears safe, even in patients with chronic kidney disease. • Gd-DOTA only caused a temporary creatinine level increase in 1/70 such patients. • No case or sign of NSF was detected at 3-month follow-up

Productivity and management of agroforestry parklands in the Sudan zone of Burkina Faso, west Africa

This study focuses on the bio-economic justification of maintaining trees in parklands of a frontier village of southern Burkina Faso, West Africa. It also attempts to understand how parklands are established and managed by farmers. Methods included comparative vegetation inventories of fields and adjacent uncultivated lands, farmer interviews, sorghum yield trials between karite (Vitellaria paradoxa) trees, and a two-year karite fruit production trial. Parklands result from drastic changes in density and species richness of the original woody vegetation at clearing time. Slightly declining density, increasing dominance of a few species and increasing average tree diameter characterize developing parklands. Practice and duration of fallow, gender of field manager, method of field cultivation, soil mapping unit, original karite density, and farmer perception of the effect of trees on crop production affected parkland tree density. Crop grain and biomass production were higher at the edge of medium-sized karite canopies than either under the canopy or at mid-distance between trees. The zone at the edge of canopies had higher soil fertility (organic matter and potassium) and soil moisture, and lower sunlight intensity than in the middle of the field. Karite trees depressed grain yields under their crowns by an average of 15%. The decreased grain yields under crowns are probably due to competition for light or excessive moisture. Karite trees were found to increase overall sorghum production at densities between 12 and 31 trees/ha. Therefore, farmers do not improve cereal production by reducing tree densities below these levels. Karite trees produced an average of 2 kg of dry kernels. There was a ten-fold difference between average and highest nut-producing trees. Additionally, nut production was four times higher in 1994 than in 1993. Mass selection would thus be valuable for increasing karite nut production. The intercropping of medium-sized and large karite trees in Thiougou was economically superior to a treeless annual cropping system

Développement et régression de la fibrose rénale lors de la carence en NO (rôle de l'endothéline et de l'angiotensine II)

PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Etude de la néphropathie hypertensive et de la réparation rénale chez le rat (intérêt de la thérapie par ondes de choc et analyse transcriptomique)

Dans ces travaux, nous avons étudié la néphropathie hypertensive induite chez le rat par administration de L-NAME et la réparation rénale secondaire à l arrêt de cet inhibiteur des NO synthases. Ce modèle nous a permis de mener trois types d études: Dans un premier temps, nous avons étudié les effets de la thérapie par ondes de choc, et en particulier son potentiel pro-angiogénique. Ce traitement n a pas amélioré la réparation rénale secondaire à l hypertension. En revanche, son innocuité et sa bonne tolérance ont été démontrées. L absence d effets bénéfiques dans notre étude n implique pas nécessairement l inefficacité de la thérapie par ondes de choc dans le traitement d autres maladies rénales. D autres travaux seront nécessaires pour évaluer l effet des ondes de choc dans d autres modèles expérimentaux, par exemple au cours d une néphropathie ischémique ou diabétique. Dans un second temps, nous avons évalué l intérêt de la tomographie par cohérence optique plein champ, une méthode d imagerie innovante, pour visualiser et caractériser les lésions rénales induites par le L-NAME. Nous avons pu montrer la faisabilité de la quantification des lésions de glomérulosclérose et sa bonne corrélation avec les lésions mesurées par histologie classique. Nous avons également visualisé les capillaires péritubulaires. Il s agit d une étude préliminaire dont les résultats doivent être confirmés et étendus à d autres modèles de néphropathie. Enfin, nous avons conduit une analyse transcriptomique. De nombreuses voies et gènes impliqués dans la néphropathie hypertensive et la réparation rénale ont été décrits. Quelques gènes candidats plus particulièrement intéressants ont été identifiés.In this study, we've been interested to hypertensive nephropathy induced by L-NAME administration in rat, and to secondary renal repair following the withdrawal of this NOS inhibitor. This model allowed us to lead three type of study: Firstly, we studied the effects of shock wave therapy, particularly his pro-angiogenic potential. This treatment didn't ameliorate renal regeneration. Nonetheless, his safety and good tolerance have been demonstrated. The lake of benefits in our study doesn't implies the inefficacy of shock wave therapy for the treatment of different types of kidney diseases. Further works are necessary to evaluate the effects of shock wave therapy in others experimental models, like ischemic or diabetic nephropathy. Secondly, we've evaluated the application of full-field optical coherence tomography, an innovative imaging technique, to visualize and characterize renal lesions induced by L-NAME administration. We've shown the faisability of glomerulosclerosis quantification and the good correlation between this quantification and the measures done by classical histology. We've also visualized the peritubular capillaries. It's a preliminary study which need to be confirmed and extended to other nephropathy models. Finally, we've lead a transcriptomic analysis. Several pathways and genes associated with hypertensive nephropathy and renal repair have been described. A few candidat genes particularly interesting have been identified and their role and localization will be studied deeper.PARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF

renal fibrosis and repair after UUo and release (role of tissue transglutaminase and TFF beta)

L évolution des maladies rénales chroniques (MRC), indépendamment de leurs causes initiales est caractérisée par le développement d une glomérulosclérose progressive et une fibrose interstitielle dont l intensité croît avec le temps, conduisant les patients en insuffisance rénale terminale et vers des techniques de suppléance rénale par dialyse ou transplantation rénale. Aujourd hui, le déclin de la fonction rénale reste inexorable malgré les traitements néphroprotecteurs. Les lésions histologiques de fibrose associent une destruction et une disparation progressive de l architecture et des structures rénales normales aux dépens d une augmentation des dépôts de protéines de la matrice extracellulaire (MEC). Cet excès de matrice comporte des protéines matricielles constitutives (le collagène IV et fibronectine), d autre sont synthétisées de novo comme le collagène de type I, III. Cet excès de MEC est présent dans l interstitium qui s élargit progressivement mais également dans les glomérules qui se transforment en pain à cacheter et dans les vaisseaux. La quantité de MEC résulte d un équilibre entre synthèse et dégradation des protéines de la MEC. Ce processus dynamique, non spécifique du rein, est modulable. Associé aux modifications quantitatives de la matrice qui caractérisent le processus de fibrose, des changements qualitatifs interviennent également. En effet, la matrice peut être plus ou résistante à la dégradation des métalloprotéases. Dans la première partie du notre travail, nous avons étudié le rôle de la transglutaminase tissulaire (TG2) dans la fibrose interstitielle rénale et l intérêt potentiel de son inhibition. Cette enzyme favoriserait le développement de la fibrose car elle permet la création de liaisons covalentes - -glutamyl-lysine irréversible entre les protéines de la matrice qui devient plus résistante à la dégradation. Nous avons étudié son rôle dans la fibrose interstitielle induite par une obstruction urétérale grâce à l utilisation de souris invalidées pour le gène codant pour la TG2. Les souris dépourvues de l'expression du gène TG2 étaient partiellement protégées avec une fibrose rénale moins importante. Nous avons observé une moindre accumulation de collagène total et fibrillaire, ainsi qu une infiltration macrophagique et myofibroblastique réduite. De manière inattendue, la synthèse d ARNm du collagène de type 1 était aussi réduite et associée à une plus faible quantité de TGF-b1 actif chez les animaux déficients par comparaison aux souris témoins. Ces résultats, soulignent le rôle profibrosant de la TG2 dans le développement de la fibrose interstitielle rénale dans ce modèle d'obstruction urétérale et l intérêt thérapeutique de son inhibition.Dans la deuxième partie du notre travail, nous sommes intéressés à la réparation rénale endogène après désobstruction urétérale et plus particulièrement au TGF-b1 et son activateur la thrombospondine-1 (TSP-1). La TSP-1 a une action profibrosante en favorisant l activation du TGF-b1 et aussi par un effet anti-angiogénique. L UUO a été maintenu 10 jours chez le rat avant la désobstruction urétérale. Après la levée de l obstruction, nous avons montré la capacité réparatrice endogène rénale. Celle-ci comportait une réduction des myofibroblastes et de l apoptose et s accompagnait d une récupération fonctionnelle du rein préalablement obstrué. Les mécanismes de la réparation rénale incluaient : (i) une prolifération cellulaire et une infiltration macrophagique précoce, (ii) la réapparition des capillaires péritubulaires et la restoration du contenu en VEGF, (iii) la régénération des tubules proximaux, (iv) la diminution d expression du TGF-b et du collagène III, (v) la normalisation de l expression de la TSP-1 et de la TG2. L expression de la TSP-1 était corrélée à celle du TGF-b, du collagène III et à l infiltration des myofibroblaste suggérant un rôle important de cette molécule dans le développement de la fibrose rénale. Dans ce sens, l injection d un peptide mimant la TSP-1 et bloquant l activation du TGF-b chez le rat UUO a diminué la concentration de TGF-b actif rénal et la raréfaction des capillaires péritubulaires. Nos résultats soulignent l implication de la TSP-1 dans le développement de la fibrose rénale et la désigne comme une cible thérapeutique potentielle pour limiter la progression des MRC.PARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Improvements of renal lesions and function by angiotensin and endothelin receptor antagonism in nitric oxide-deficient rats

In previous studies, we have observed that antagonism of angiotensin or endothelin receptors prevented the development of nephroangio- and glomerulo-sclerosis during hypertension by inhibiting collagen I gene synthesis, through a mechanism independent of systemic haemodynamics. The present study investigated whether treatment with angiotensin or endothelin receptor antagonists, given at doses that did not reduce blood pressure, could produce regression of renal sclerotic lesions and improve renal function during hypertension. Hypertension and renal vascular fibrosis were induced in rats by chronic inhibition of NO synthesis using NGnitro-L-arginine methyl ester (L-NAME). Systolic blood pressure gradually increased following L-NAME administration, reaching a plateau of 170 mmHg after four weeks of treatment. At the same time, urinary protein excretion and plasma creatinine concentration were increased ten- and three-fold compared with controls, respectively (p<0.001). This increase was accompanied by the appearance of sclerotic lesions within renal vessels and glomeruli, as evidenced by Masson's trichromic staining (sclerotic index 2.34±0.29 vs. 0.10±0.01 in L-NAME four weeks and control, respectively, p<0.001). Thereafter, the L-NAME treatment was combined with either losartan (an AT1receptor antagonist), bosentan (an ETA/B antagonist), co-treatment with both agents, or vehicle for an additional period of four weeks. Blockade of AT1and/or ETA/B-receptors significantly reduced urinary protein excretion and plasma creatinine levels (p<0.01) and substantially improved renal vascular histology (sclerotic index 1.78±0.13, 1.57±0.22 and 1.85±0.15 respectively, p<0.01, vs. L-NAME eight week) without altering the L-NAME-induced increase of systolic pressure. These data indicate that angiotensin II and endothelin-1 participate in the mechanism(s) of renal vascular fibrosis by increasing extracellular matrix formation. Treatment with their respective receptor antagonists leads to the regression of renal vascular fibrosis and to the improvement of renal function by a common antifibrogenic mechanism that is independent of systemic haemodynamics

Rôle de la thrombospondine-1 dans le développement des maladies rénales

La thrombospondine-1 (TSP-1) est une glycoprotéine matricielle de 450 kDa qui possède des propriétés anti-angiogéniques, pro-apoptotiques et immunomodulatrices. Il s’agit aussi d’un activateur endogène majeur du facteur profibrosant TGF-β (transforming growth factor-β). Son expression, très faible dans le parenchyme sain, augmente significativement après une agression rénale. L’inhibition de ses différents domaines par des anticorps ou peptides spécifiques, le blocage de son expression par des oligonucléotides antisens et l’utilisation de souris knock-out ont permis d’éclaircir le rôle de la TSP-1 dans des modèles expérimentaux de néphropathie. Ces études ont montré son effet délétère sur la réparation du tissu rénal en favorisant le développement de la fibrose, la raréfaction capillaire et le recrutement des cellules inflammatoires. Ainsi, la TSP-1 représente une cible thérapeutique potentielle pour la prise en charge des maladies rénales chroniques