MLL-Rearranged Acute Lymphoblastic Leukemias Activate BCL-2 through H3K79 Methylation and Are Sensitive to the BCL-2-Specific Antagonist ABT-199

Targeted therapies designed to exploit specific molecular pathways in aggressive cancers are an exciting area of current research. Mixed Lineage Leukemia (MLL) mutations such as the t(4;11) translocation cause aggressive leukemias that are refractory to conventional treatment. The t(4;11) translocation produces an MLL/AF4 fusion protein that activates key target genes through both epigenetic and transcriptional elongation mechanisms. In this study, we show that t(4;11) patient cells express high levels of BCL-2 and are highly sensitive to treatment with the BCL-2-specific BH3 mimetic ABT-199. We demonstrate that MLL/AF4 specifically upregulates the BCL-2 gene but not other BCL-2 family members via DOT1L-mediated H3K79me2/3. We use this information to show that a t(4;11) cell line is sensitive to a combination of ABT-199 and DOT1L inhibitors. In addition, ABT-199 synergizes with standard induction-type therapy in a xenotransplant model, advocating for the introduction of ABT-199 into therapeutic regimens for MLL-rearranged leukemias. Therapies designed to exploit specific molecular pathways in aggressive cancers are an exciting area of research. Mutations in the MLL gene cause aggressive incurable leukemias. Benito et al. show that MLL leukemias are highly sensitive to BCL-2 inhibitors, especially when combined with drugs that target mutant MLL complex activity

Inhibition of translation initiation factor eIF4a inactivates heat shock factor 1 (HSF1) and exerts anti-leukemia activity in AML

Eukaryotic initiation factor 4A (eIF4A), the enzymatic core of the eIF4F complex essential for translation initiation, plays a key role in the oncogenic reprogramming of protein synthesis, and thus is a putative therapeutic target in cancer. As important component of its anticancer activity, inhibition of translation initiation can alleviate oncogenic activation of HSF1, a stress-inducible transcription factor that enables cancer cell growth and survival. Here, we show that primary acute myeloid leukemia (AML) cells exhibit the highest transcript levels of eIF4A1 compared to other cancer types. eIF4A inhibition by the potent and specific compound rohinitib (RHT) inactivated HSF1 in these cells, and exerted pronounced in vitro and in vivo anti-leukemia effects against progenitor and leukemia-initiating cells, especially those with FLT3-internal tandem duplication (ITD). In addition to its own anti-leukemic activity, genetic knockdown of HSF1 also sensitized FLT3-mutant AML cells to clinical FLT3 inhibitors, and this synergy was conserved in FLT3 double-mutant cells carrying both ITD and tyrosine kinase domain mutations. Consistently, the combination of RHT and FLT3 inhibitors was highly synergistic in primary FLT3-mutated AML cells. Our results provide a novel therapeutic rationale for co-targeting eIF4A and FLT3 to address the clinical challenge of treating FLT3-mutant AML.R01 CA175744 - NCI NIH HHS; R35 GM118173 - NIGMS NIH HHS; P30 CA016672 - NCI NIH HHSPublished versionSupporting documentationAccepted manuscrip

Evaluación de la movilidad de los plaguicidas simazina, terbutilazina y diurón, aplicados a dos tipos de suelo y la influencia del alperujo en dicha movilidad

67 páginas.-- 3 cuadros.-- 21 gráficas.-- 6 fotografias.-- 10 referencias.-- Memoria del XL Curso Internacional de Edafología y Biología Vegetal, 2003Director del trabajo: Cornejo, J.El presente estudio trata sobre la movilidad de los plaguicidas Simazina, Terbitilazina y Diurón en columnas de suelo inalteradas, tratadas anteriormente con alperujo como enmendante propuesto para evaluar e! movimiento de dichos plaguicidas; y determinar la capacidad que tienen, tanto de permanecer en el perfil del suelo como de movilizarse a las fuentes de agua subterráneas, convirtiéndose en potencial contaminante tanto de las mismas como de las fuentes superficiales. Las columnas de suelo fueron obtenidas de la finca experimental La Hampa, ubicada en Coria del Río cercana la casco urbano de Sevilla. Es el sitio donde desde hace varios años se llevan a cabo estudios de investigación propias del Instituto de Recursos Naturales y Agrobiología de Sevilla, IRNAS. En cuanto a los estudios de movilidad de los plaguicidas en condiciones de laboratorio, se llevaron a cabo en uno de los invernaderos del IRNAS, durante un período de 7 meses. El trabajo refleja la recolección de columnas de suelo inalteradas, la saturación de las mismas para determinar su porosidad, el proceso de riego, obtención, medición y análisis de los lixiviados, el método de análisis de las muestras en el cromatógrafo líquido de alta resolución (HPLC) y los procesos de isotermas de adsorción y desorción. Los resultados muestran que el aporte de materia orgánica a través de! enmendante alperujo tiene un efecto positivo para la adsorción de los herbicidas bajo análisis. Por otro lado, existe una preferencia de los herbicidas terbutilazina y diurón por los 2 suelos utilizados, siendo simazina e! que menos se retiene.Peer reviewe

Relaciones familiares y conocimientos de los métodos anticonceptivos en relación a embarazo en la adolescencia, en el municipio de Altagracia departamento de Rivas, II semestre 2017

Tesis (Lic. en Enfermería con Énfasis en Materno Infantil)-Universidad Nacional Autónoma de Nicaragua, LeónUNAN-Leó

Manual descriptivo de puestos para la empresa Inversiones Confines S.A., ubicada en la Victoria, del distrito de Horquetas, del cantón de Sarapiquí

La idea del proyecto surge después de realizar un análisis a la empresa Inversiones Confines S.A, se identificó que la misma no cuenta con una estructura organizada y clasificación debida de los puestos, lo que a su vez le ha generado una mala distribución de las tareas, falta de claridad en las funciones, conflictos laborales, funciones repetidas, pérdida de tiempo, sobrecargo de funciones, errores y pérdidas. El objetivo del proyecto es elaborar un manual descriptivo de puestos acorde con las necesidades existentes en la empresa Inversiones Confines S.A. a partir de ese objetivo se pretende detallar cada una de las funciones, requisitos físicos, académicos, condiciones ambientales, líneas de mando, habilidades, destrezas necesarias para cada puesto; y así mismo permite establecer de manera formal cuales son las responsabilidades de cada puesto. Para elaborar el manual descriptivo de puestos se aplicó una entrevista a cada uno de los encargados de área y una encuesta a cada uno de los colaboradores de la empresa, eso con el fin de obtener la información necesaria. Además, se recopiló información de diferentes fuentes bibliográficas y páginas de internet para dar base y estructura a la herramienta antes mencionada. Con la elaboración del manual descriptivo de puestos se pretende solucionar los problemas anteriormente mencionados, esta herramienta permite a la empresa tener una estructura sólida a nivel interno, un orden definido y permite a los colaboradores tener claro cada una de las funciones que le corresponden según su puesto.Universidad Nacional, Costa RicaSección Regional Huetar Norte y CaribeUniversidad Nacional, Costa RicaSección Regional Huetar Norte y Carib

Protein kinase D1 (PKD1) phosphorylation on Ser203 by type i p21-activated kinase (PAK) regulates PKD1 localization

Although PKC-mediated phosphorylation of protein kinase D1 (PKD1) has been extensively characterized, little is known about PKD1 regulation by other upstream kinases. Here we report that stimulation of epithelial or fibroblastic cells with G protein-coupled receptor agonists, including angiotensin II or bombesin, induced rapid and persistent PKD1 phosphorylation at Ser203, a highly conserved residue located within the PKD1 N-terminal domain. Exposure to PKD or PKC family inhibitors did not prevent PKD1 phosphorylation at Ser203, indicating that it is not mediated by autophosphorylation. In contrast, several lines of evidence indicated that the phosphorylation of PKD1 at Ser203 is mediated by kinases of the class I PAK subfamily, specifically 1) exposing cells to four structurally unrelated PAK inhibitors (PF-3758309, FRAX486, FRAX597, and IPA-3) that act via different mechanisms abrogated PKD1 phosphorylation at Ser203, 2) siRNA-mediated knockdown of PAK1 and PAK2 in IEC-18 and Swiss 3T3 cells blunted PKD1 phosphorylation at Ser203, 3) phosphorylation of Ser203 markedly increased in vitro when recombinant PKD1 was incubated with either PAK1 or PAK2 in the presence of ATP. PAK inhibitors did not interfere with G protein-coupled receptor activation-induced rapid translocation of PKD1 to the plasma membrane but strikingly prevented the dissociation of PKD1 from the plasma membrane and blunted the phosphorylation of nuclear targets, including class IIa histone deacetylases. We conclude that PAK-mediated phosphorylation of PKD1 at Ser203 triggers its membrane dissociation and subsequent entry into the nucleus, thereby regulating the phosphorylation of PKD1 nuclear targets, including class IIa histone deacetylases.Fil: Chang, Jen Kuan. University of California at Los Angeles. School of Medicine; Estados UnidosFil: Ni, Yang. University of California at Los Angeles. School of Medicine; Estados Unidos. Shandong University; ChinaFil: Han, Liang. University of California at Los Angeles. School of Medicine; Estados Unidos. Xi'an Jiaotong University; ChinaFil: Sinnett-Smith, James. University of California at Los Angeles. School of Medicine; Estados UnidosFil: Jacamo, Rodrigo. University Of Texas Md Anderson Cancer Center;Fil: Rey, Osvaldo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Inmunología, Genética y Metabolismo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Inmunología, Genética y Metabolismo; ArgentinaFil: Young, Steven H.. University of California at Los Angeles. School of Medicine; Estados Unidos. University of Texas; Estados UnidosFil: Rozengurt, Enrique. University of Texas; Estados Unidos. University of California at Los Angeles. School of Medicine; Estados Unido