O formoterol e uma dose média/ elevada de corticosteróides inalados são mais eficazes do que uma dose elevada de corticosteróides na asma moderada e grave

RESUMO: As normas internacionais para o tratamento da asma brônquica recomendam que os doentes com sintomatologia mal controlada com doses baixas/ /intermédias de corticosteróides (CT) inalados sejam submetidos a doses mais elevadas de CT e, se necessário, deverá ser adicionado um β2 agonista de longa duração. No entanto, estudos mais recentes demonstraram que a adição deste fármaco a doses baixas/moderadas de CT inalados permite um melhor controlo da sintomatologia do que a duplicação da dose de CT. O formoterol constitui o β2 agonista de eleição devido ao seu início de acção rápida.O objectivo do presente trabalho foi comparar a eficácia da associação do β2 agonista formoterol a doses médias/elevadas de CT inalados com a duplicação da dose do CT em indivíduos com asma moderada/grave mal controlada.Foram avaliados doentes com idade superior a 18 anos com asma moderada e grave que apresentavam um FEV1â¥50% do previsto e um aumentoâ¥15% do referido parâmetro após inalação de um broncodilatador de curta duração, tendo sido submetido a terapêutica com CT inalados diariamente (dipropionato de beclometasona 1000 μ - budesonida 800 μg) no mês que precedeu o início do estudo em análise. A existência de, pelo menos, dois dos parâmetros seguintes, nos últimos 7 dias do período de run-in, foi imprescindível: sintomatologia interferindo com as actividades de vida diária; interrupção do sono por sintomas nocturnos, necessidade de terapêutica de alívio numa doseâ¥4 puffs salbutamol/dia; variabilidade diária do PEF (Peak Expiratory Flow)â¥15%.Foram critérios de exclusão: doentes cuja dose do CT inalado diária foi alterada no último mês; indivíduos submetidos a CT oral ou β2 agonista de longa duração no mês precedente; doentes com dificuldade de utilizar o aerolizer apesar da instrução adequada.Tratou-se de um estudo randomizado, duplamente cego, envolvendo 203 indivíduos: 102 submetidos a formoterol 12 μg e dipropionato de beclometasona 500 μg duas vezes/dia; 101 sob este corticosteróide na dose de 1000 μg duas vezes/dia e placebo. Ambos os grupos foram tratados com os referidos fármacos durante 12 semanas. Os doentes estudados apresentavam um FEV1 72% do previsto, uma reversibilidade desencadeada pelo (β2 agonista de curta duração de 27%, scores de sintomas moderados e necessidade de terapêutica de alívio na doseâ¥5 puffs de salbutamol/ dia.A diferença do PEF entre os dois grupos foi de 27,78 1/minuto, sendo favorável à associação formoterol/beclometasona (p=0,0002). Foi observada, também, uma diferença estatisticamente significativa na relação cortisol/ creatinina urinário após o tratamento de 12 semanas (p=0,001), indicando supressão do eixo hipotalâmico-hipofisário nos doentes sob 1000 μg de dipropionato de beclometasona duas vezes/ dia. Os scores de sintomas foram significativamente mais baixos nos doentes sob terapêutica combinada, sendo a proporção de doentes livres de sintomas durante o dia duas vezes superior neste grupo e a utilização de terapêutica de alívio inferior. COMENTÃRIO: Este estudo demonstra que, no tratamento de doentes com asma moderada/grave não controlada com dipropionato de beclometasona 1000 μg/dia, a adição de formoterol 12 μg duas vezes/dia é mais eficaz do que a duplicação da dose de beclometasona.A terapêutica combinada melhora significativamente os parâmetros objectivos da obstrução das vias aéreas quando comparada com altas doses de corticosteróides inalados. O efeito benéfico de adição de formoterol na função pulmonar tornou-se evidente após quatro semanas de tratamento e permaneceu inalterada até ao fim do estudo. Este efeito pode dever-se ao antagonismo funcional do formoterol à contracção do músculo liso, à sua capacidade de estabilizar os mastócitos ou de reduzir o edema da parede brônquica.As exacerbações ligeiras e moderadas ocorreram com maior frequência no grupo sob altas doses de CT inalados. Estes resultados foram sobreponíveis aos observados anteriormente em doentes com asma ligeira submetidos à associação formoterol/budesonido (dose baixa/intermédia) ou a doses elevadas deste último fármaco. Também neste estudo se verificou um maior número de exacerbações no segundo grupo.Elevadas doses de CT inalados estão relacionadas com significativos efeitos suprarrenais. Assim, a associação de um β2 agonista de longa acção (formoterol) permite o controlo da doença sem necessidade de doses altas de CT inalados. Neste estudo, o quociente cortisol/creatinina urinário foi significativamente menor no grupo sob corticoterapia em dose elevada do que nos indivíduos submetidos a terapêutica combinada, traduzindo uma maior supressão do risco hipotalâmico-hipofisário no primeiro caso. Estes achados vieram confirmar a observação de que o dipropionato de beclometasona na doseâ¥1500 μg/dia exerce um efeito supressor significativo na libertação de cortisol endógeno.A terapêutica combinada de CT inalados e β2 agonistas de longa acção permitiu um bom controlo da asma brônquica, comparativamente a baixas doses de CT, e conduziu à administração dos fármacos inalados em doses fixas através de um dispositivo único. Ringdal e colaboradores compararam a eficácia do salmeterol 50 μg/ fluticasona 250 μg utilizando Diskus duas vezes/dia com o formoterol 12 μg/ budesonido 500 μg administrados separadamente através do Turbohaler duas vezes/ /dia. A primeira associação foi significativamente superior na redução das exacerbações de asma e dos sintomas nocturnos, apesar da dose mais baixa de fluticasona comparada com a de budesonido. Estes resultados não são, no entanto, inesperados, visto a fluticasona ser mais potente do que o budesonido.Apesar de a administração de fármacos em doses fixas num único dispositivo ter vantagens adicionais em termos de aderência ao tratamento e conveniência, não apresenta grande flexibilidade no ajuste da dose durante as exacerbações. São, assim, necessários novos estudos para avaliar os dispositivos mais apropriados, de forma a obter o maior sinergismo de acção entre β2 agonista de longa duração e os CT inalados. Palavras-chave: Asma moderada/grave, β2 agonista de longa acção, formoterol, corticosteróides inalados, beclometason

O formoterol e uma dose média/ elevada de corticosteróides inalados são mais eficazes do que uma dose elevada de corticosteróides na asma moderada e grave

RESUMO: As normas internacionais para o tratamento da asma brônquica recomendam que os doentes com sintomatologia mal controlada com doses baixas/ /intermédias de corticosteróides (CT) inalados sejam submetidos a doses mais elevadas de CT e, se necessário, deverá ser adicionado um β2 agonista de longa duração. No entanto, estudos mais recentes demonstraram que a adição deste fármaco a doses baixas/moderadas de CT inalados permite um melhor controlo da sintomatologia do que a duplicação da dose de CT. O formoterol constitui o β2 agonista de eleição devido ao seu início de acção rápida.O objectivo do presente trabalho foi comparar a eficácia da associação do β2 agonista formoterol a doses médias/elevadas de CT inalados com a duplicação da dose do CT em indivíduos com asma moderada/grave mal controlada.Foram avaliados doentes com idade superior a 18 anos com asma moderada e grave que apresentavam um FEV1â¥50% do previsto e um aumentoâ¥15% do referido parâmetro após inalação de um broncodilatador de curta duração, tendo sido submetido a terapêutica com CT inalados diariamente (dipropionato de beclometasona 1000 μ - budesonida 800 μg) no mês que precedeu o início do estudo em análise. A existência de, pelo menos, dois dos parâmetros seguintes, nos últimos 7 dias do período de run-in, foi imprescindível: sintomatologia interferindo com as actividades de vida diária; interrupção do sono por sintomas nocturnos, necessidade de terapêutica de alívio numa doseâ¥4 puffs salbutamol/dia; variabilidade diária do PEF (Peak Expiratory Flow)â¥15%.Foram critérios de exclusão: doentes cuja dose do CT inalado diária foi alterada no último mês; indivíduos submetidos a CT oral ou β2 agonista de longa duração no mês precedente; doentes com dificuldade de utilizar o aerolizer apesar da instrução adequada.Tratou-se de um estudo randomizado, duplamente cego, envolvendo 203 indivíduos: 102 submetidos a formoterol 12 μg e dipropionato de beclometasona 500 μg duas vezes/dia; 101 sob este corticosteróide na dose de 1000 μg duas vezes/dia e placebo. Ambos os grupos foram tratados com os referidos fármacos durante 12 semanas. Os doentes estudados apresentavam um FEV1 72% do previsto, uma reversibilidade desencadeada pelo (β2 agonista de curta duração de 27%, scores de sintomas moderados e necessidade de terapêutica de alívio na doseâ¥5 puffs de salbutamol/ dia.A diferença do PEF entre os dois grupos foi de 27,78 1/minuto, sendo favorável à associação formoterol/beclometasona (p=0,0002). Foi observada, também, uma diferença estatisticamente significativa na relação cortisol/ creatinina urinário após o tratamento de 12 semanas (p=0,001), indicando supressão do eixo hipotalâmico-hipofisário nos doentes sob 1000 μg de dipropionato de beclometasona duas vezes/ dia. Os scores de sintomas foram significativamente mais baixos nos doentes sob terapêutica combinada, sendo a proporção de doentes livres de sintomas durante o dia duas vezes superior neste grupo e a utilização de terapêutica de alívio inferior. COMENTÃRIO: Este estudo demonstra que, no tratamento de doentes com asma moderada/grave não controlada com dipropionato de beclometasona 1000 μg/dia, a adição de formoterol 12 μg duas vezes/dia é mais eficaz do que a duplicação da dose de beclometasona.A terapêutica combinada melhora significativamente os parâmetros objectivos da obstrução das vias aéreas quando comparada com altas doses de corticosteróides inalados. O efeito benéfico de adição de formoterol na função pulmonar tornou-se evidente após quatro semanas de tratamento e permaneceu inalterada até ao fim do estudo. Este efeito pode dever-se ao antagonismo funcional do formoterol à contracção do músculo liso, à sua capacidade de estabilizar os mastócitos ou de reduzir o edema da parede brônquica.As exacerbações ligeiras e moderadas ocorreram com maior frequência no grupo sob altas doses de CT inalados. Estes resultados foram sobreponíveis aos observados anteriormente em doentes com asma ligeira submetidos à associação formoterol/budesonido (dose baixa/intermédia) ou a doses elevadas deste último fármaco. Também neste estudo se verificou um maior número de exacerbações no segundo grupo.Elevadas doses de CT inalados estão relacionadas com significativos efeitos suprarrenais. Assim, a associação de um β2 agonista de longa acção (formoterol) permite o controlo da doença sem necessidade de doses altas de CT inalados. Neste estudo, o quociente cortisol/creatinina urinário foi significativamente menor no grupo sob corticoterapia em dose elevada do que nos indivíduos submetidos a terapêutica combinada, traduzindo uma maior supressão do risco hipotalâmico-hipofisário no primeiro caso. Estes achados vieram confirmar a observação de que o dipropionato de beclometasona na doseâ¥1500 μg/dia exerce um efeito supressor significativo na libertação de cortisol endógeno.A terapêutica combinada de CT inalados e β2 agonistas de longa acção permitiu um bom controlo da asma brônquica, comparativamente a baixas doses de CT, e conduziu à administração dos fármacos inalados em doses fixas através de um dispositivo único. Ringdal e colaboradores compa-raram a eficácia do salmeterol 50 μg/ fluticasona 250 μg utilizando Diskus duas vezes/dia com o formoterol 12 μg/ budesonido 500 μg administrados separadamente através do Turbohaler duas vezes/ /dia. A primeira associação foi significativamente superior na redução das exacerbações de asma e dos sintomas nocturnos, apesar da dose mais baixa de fluticasona comparada com a de budesonido. Estes resultados não são, no entanto, inesperados, visto a fluticasona ser mais potente do que o budesonido.Apesar de a administração de fármacos em doses fixas num único dispositivo ter vantagens adicionais em termos de aderência ao tratamento e conveniência, não apresenta grande flexibilidade no ajuste da dose durante as exacerbações. São, assim, necessários novos estudos para avaliar os dispositivos mais apropriados, de forma a obter o maior sinergismo de acção entre β2 agonista de longa duração e os CT inalados. Palavras-chave: Asma moderada/grave, β2 agonista de longa acção, formoterol, corticosteróides inalados, beclometason

Detection of somatostatin receptors in human osteosarcoma

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Licens

Phosphoproteomics Screen Reveals Akt Isoform-Specific Signals Linking RNA Processing to Lung Cancer

The three Akt isoforms are functionally distinct. Here we show that their phosphoproteomes also differ, suggesting that their functional differences are due to differences in target specificity. One of the top cellular functions differentially regulated by Akt isoforms is RNA processing. IWS1, an RNA processing regulator, is phosphorylated by Akt3 and Akt1 at Ser720/Thr721. The latter is required for the recruitment of SETD2 to the RNA Pol II complex. SETD2 trimethylates histone H3 at K36 during transcription, creating a docking site for MRG15 and PTB. H3K36me3-bound MRG15 and PTB regulate FGFR-2 splicing, which controls tumor growth and invasiveness downstream of IWS1 phosphorylation. Twenty-one of the twenty-four non-small-cell-lung carcinomas we analyzed express IWS1. More importantly, the stoichiometry of IWS1 phosphorylation in these tumors correlates with the FGFR-2 splicing pattern and with Akt phosphorylation and Akt3 expression. These data identify an Akt isoform-dependent regulatory mechanism for RNA processing and demonstrate its role in lung cancer

Author Correction: LKB1 loss links serine metabolism to DNA methylation and tumorigenesis

Erratum for: LKB1 loss links serine metabolism to DNA methylation and tumorigenesis. [Nature. 2016

One-carbon metabolism in cancer

Cells require one-carbon units for nucleotide synthesis, methylation and reductive metabolism, and these pathways support the high proliferative rate of cancer cells. As such, anti-folates, drugs that target one-carbon metabolism, have long been used in the treatment of cancer. Amino acids, such as serine are a major one-carbon source, and cancer cells are particularly susceptible to deprivation of one-carbon units by serine restriction or inhibition of de novo serine synthesis. Recent work has also begun to decipher the specific pathways and sub-cellular compartments that are important for one-carbon metabolism in cancer cells. In this review we summarise the historical understanding of one-carbon metabolism in cancer, describe the recent findings regarding the generation and usage of one-carbon units and explore possible future therapeutics that could exploit the dependency of cancer cells on one-carbon metabolism

Exploiting tumour addiction with a serine and glycine-free diet.

Understanding cancer metabolism is key to unveil the Achilles’ heel of cancer cells and provide novel therapeutic interventions for patients. While the rerouting of metabolic pathways during development1 or cancer transformation and progression2, 3, 4 has been extensively characterised, the exact dynamic of these events, their distribution and frequency in the different tumour types, and the correlation with genetic background remain largely unknown. In a recent article published in Nature, Karen Vousden’s team assesses the effect of serine and glycine dietary restriction in autochthonous mouse tumour models driven by different oncogenes (Maddocks et al, 2017)5, leading to potential area of therapeutic intervention

LKB1 loss links serine metabolism to DNA methylation and tumorigenesis

Intermediary metabolism generates substrates for chromatin modification, enabling the potential coupling of metabolic and epigenetic states. Here we identify a network linking metabolic and epigenetic alterations that is central to oncogenic transformation downstream of the liver kinase B1 (LKB1, also known as STK11) tumour suppressor, an integrator of nutrient availability, metabolism and growth. By developing genetically engineered mouse models and primary pancreatic epithelial cells, and employing transcriptional, proteomics, and metabolic analyses, we find that oncogenic cooperation between LKB1 loss and KRAS activation is fuelled by pronounced mTOR-dependent induction of the serine-glycine-one-carbon pathway coupled to S-adenosylmethionine generation. At the same time, DNA methyltransferases are upregulated, leading to elevation in DNA methylation with particular enrichment at retrotransposon elements associated with their transcriptional silencing. Correspondingly, LKB1 deficiency sensitizes cells and tumours to inhibition of serine biosynthesis and DNA methylation. Thus, we define a hypermetabolic state that incites changes in the epigenetic landscape to support tumorigenic growth of LKB1-mutant cells, while resulting in potential therapeutic vulnerabilities

Use of interrupter technique in assessment of bronchial responsiveness in normal subjects

BACKGROUND: A number of subjects, especially the very young and the elderly, are unable to cooperate and to perform forced expiratory manoeuvres in the evaluation of bronchial hyperresponsiveness (BHR). The objective of our study was to investigate the use of the interrupter technique as a method to measure the response to provocation and to compare it with the conventional PD(20 )FEV(1). METHODS: We studied 170 normal subjects, 100 male and 70 female (mean ± SD age, 38 ± 8.5 and 35 ± 7.5 years, respectively), non-smoking from healthy families. These subjects had no respiratory symptoms, rhinitis or atopic history. A dosimetric cumulative inhalation of methacholine was used and the response was measured by the dose which increases baseline end interruption resistance by 100% (PD(100)Rint, EI) as well as by percent dose response ratio (DRR). RESULTS: BHR at a cut-off level of 0.8 mg methacholine exhibited 31 (18%) of the subjects (specificity 81.2%), 21 male and 10 female, while 3% showed a response in the asthmatic range. The method was reproducible and showed good correlation with PD(20)FEV(1 )(r = 0.76, p < 0.005), with relatively narrow limits of agreement at -1.39 μmol and 1.27 μmol methacholine, respectively, but the interrupter methodology proved more sensitive than FEV(1 )in terms of reactivity (DRR). CONCLUSIONS: Interrupter methodology is clinically useful and may be used to evaluate bronchial responsiveness in normal subjects and in situations when forced expirations cannot be performed