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    Einfluss von Cyclodextrinen auf das Hörvermögen - Erste Ergebnisse der Phase 2b/3 von VTS-270 (2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin) bei Probanden mit Niemann-Pick Typ C

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    Hintergrund: Cyclodextrine haben die Fähigkeit, zelluläre Lipide zu mobilisieren und werden daher als neuer Therapieansatz der autosomal rezessiven Niemann-Pick TypC Erkrankung (NPC) im Rahmen von Studien überprüft. NPC ist eine seltene Erkrankung (Inzidenz 1:120.000-1:150.000) des Lipidstoffwechsels, die durch endolysosomale Akkumulation von Cholesterin gekennzeichnet ist. Im Verlauf der Erkrankung kommt es zur progressiven Neurodegeneration. Bei NPC1 Mäusen und Katzen verlangsamte die Therapie mit Kleptose HPB das Fortschreiten der Erkrankung und verlängerte die Lebensdauer, führte aber zu einem signifikanten Hörverlust.Material und Methoden: Im Rahmen der von Vtesse geförderten Phase 2b/3 von VTS-270 (2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin) wird unter der zweiwöchentlichen intrathekalen Verabreichung von VTS-270 an drei NPC-erkrankten Probanden das Hörvermögen durch eine umfassende Audiometrie einschließlich Reintonaudiometrie, DPOAE-Messung, überschwelliger BERA sowie Sprachaudiometrie verlaufskontrolliert.Ergebnisse: Unter der Therapie mit VTS-270 zeigt sich ein progredienter sensorineuraler Hörverlust ab 2 kHz. Die erhöhten Schwellenwerte gingen mit einer Eliminierung der DPOAE einher. Bei einem Probanden zeigte sich nach der Verabreichung ein akuter pantonaler, hochtonbetonter Hörverlust, der sich nach Therapiepause und Dosisreduzierung im Tieftonbereich wieder regenerierte.Diskussion: Sowohl die Manifestation der NPC-Krankheit als auch die Therapie mit VTS-270 führen zu einem hochfrequenten Hörverlust. Bei NPC-Patienten ist eine retrocochleäre Schwerhörigkeit häufig, die Hörverluste unter der Therapie gehen hingegen mit einer Eliminierung der DPOAE einher. Dies deutet auf einen Funktionsverlust der äußeren Haarzellen, der sich jedoch teilweise regenerierbar zeigt. Die Ergebnisse weisen zudem auf eine individuelle dosisabhängige Schädigung der äußeren Haarzellen.Fazit: VTS-270 wird derzeit in Studien für die Behandlung von NPC-Typ C getestet. Unter der Therapie zeigt sich ein signifikanter Hörverlust. Weitere Ergebnisse des neurologischen Outcomes unter der Therapie sowie des Hörverlustes nach jahrelanger Erhaltungstherapie müssen abgewartet werden, um Therapieempfehlungen aussprechen zu können

    Interval Timing in Pediatric Multiple Sclerosis: Impaired in the Subsecond Range but Unimpaired in the One-Second Range.

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    Background: For adult multiple sclerosis (MS) patients, impaired temporal processing of simultaneity/successiveness has been frequently reported although interval timing has been investigated in neither adult nor pediatric MS patients. We aim to extend previous research in two ways. First, we focus on interval timing (instead of simultaneity/successiveness) and differentiate between sensory-automatic processing of intervals in the subsecond range and cognitive processing of intervals in the one-second range. Second, we investigate whether impaired temporal information processing would also be observable in pediatric MS patients' interval timing in the subsecond and one-second ranges. Methods: Participants were 22 pediatric MS patients and 22 healthy controls, matched for age, gender, and psychometric intelligence as measured by the Culture Fair Test 20-R. They completed two auditory interval-timing tasks with stimuli in the subsecond and one-second ranges, respectively, as well as a frequency discrimination task. Results: Pediatric MS patients showed impaired interval timing in the subsecond range compared to healthy controls with a mean difference of the difference limen (DL) of 6.3 ms, 95% CI [1.7, 10.9 ms] and an effect size of Cohen's d = 0.830. The two groups did not differ significantly in interval timing in the one-second range (mean difference of the DL = 26.9 ms, 95% CI [-14.2, 67.9 ms], Cohen's d = 0.399) or in frequency discrimination (mean difference of the DL = 0.4 Hz, 95% CI [-1.1, 1.9 Hz], Cohen's d = 0.158). Conclusion: The results indicate that, in particular, the sensory-automatic processing of intervals in the subsecond range but not the cognitive processing of longer intervals is impaired in pediatric MS patients. This differential pattern of results is unlikely to be explained by general deficits of auditory information processing. A tentative explanation, to be tested in future studies, points to subcortical deficits in pediatric MS patients, which might also underlie deficits in speech and visuomotor coordination typically reported in pediatric MS patients

    Evaluating the relationship between psychometric intelligence and cognitive functions in paediatric multiple sclerosis

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    Background: Processing speed is frequently reduced in patients suffering from multiple sclerosis (MS). Reduced processing speed can also lead to impaired working memory capacity (WMC) in adult MS patients. Less is known about the interplay of cognitive deficits in paediatric MS patients. Objectives: In the present study, we investigated whether processing speed and WMC are reduced in paediatric MS patients compared with healthy controls and whether reduced processing speed and WMC might explain potential differences in psychometric intelligence between MS patients and healthy controls. Methods: Twenty-one paediatric MS patients and 21 healthy controls completed a reaction time (RT) task, a working memory task, and Cattell’s Culture Fair Test (CFT20-R). Results: Patients with MS had slower RT and lower intelligence scores than healthy controls. We could find no significant differences for WMC. An analysis of covariance revealed that group differences in intelligence could be partially explained by processing speed differences. Conclusion: The results indicate that processing speed is a good marker for MS-related impaired efficiency and increased error-proneness of the central nervous system in higher-order cognition as required by Cattell’s CFT20-R
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