Die Expression des Wasserkanalproteins Aquaporin 4 in der Gehirnentwicklung der Maus

Zentrales Thema dieser Arbeit war es den Beginn und die Expression des Wasserkanalproteins Aquaporin4 (AQP4) in der Gehirnentwicklung der Maus zu datieren und zu beschreiben. Dieses Protein trägt wesentlich zur Homöostase des zerebralen Wasserhaushaltes über die Blut-Hirn-Schranke hinweg bei. Da zu dieser Fragestellung in der Literatur bislang nur wenige Arbeiten existieren und zur Maus im speziellen keine vergleichbare Arbeit vorliegt sollte dies im Rahmen dieser Dissertation mit morphologischen Methoden bewerkstelligt werden. Da in unserer Arbeitsgruppe die Elektronenmikroskopie und insbesondere die Gefrierbruchtechnik eine zentrale Rolle in der Forschung einnimmt, erfolgte die Auswertung zum einen mit dieser Methode. Es muss hervorgehoben werden, dass Aquaporin4 in der Gefrierbruchtechnik, neben Aquaporin0 als einziges der 13 in Säugern bislang bekannten Wasserkanalproteine in Form sogenannter orthogonaler Partikelkomplexe (OPK) auftritt. Der Gefrierbruchtechnik gegenüber gestellt wurde die Immunfluoreszenz, mit deren Hilfe die morphologische Expression des Antikörpers für Aquaporin4 im Laufe der Entwicklung beschrieben werden sollte. Drei unterschiedliche Hirnregionen wurden zu drei pränatalen und drei postnatalen Zeitpunkten mit beiden Methoden untersucht. Es konnte als Startzeitpunkt der pränatale Tag E16 bestimmt werden. Ferner folgte die Expression des AQP4-Antikörpers, wie auch das Auftreten der OPKs einem ventro-dorsalen Gradienten. Neben einer Zunahme der Größe und Dichte an Partikeln zeigte sich außerdem ein Wandel innerhalb der AQP4-Expression in der Fluoreszenz. Waren prä- und perinatal überwiegend lange senkrecht zur Hirnoberfläche angefärbte Zellfortsätze in Form sogenannter Radialglia angefärbt, konzentrierte sich die Anfärbbarkeit zum Tag P3 hin überwiegend subpial und perivaskulär. Dieses Muster wird auch als polarisiert bezeichnet. Da der mitgefärbte Astrozytenmarker GFAP erst postnatal zum Tag P1 positiv wurde, konnte somit gezeigt werden, dass die Reifung der Astrozyten somit zum Zeitpunkt der Geburt noch nicht vollendet ist und somit auch die Blut-Hirnschranke somit erst postnatal zunehmend für die Homöstase verantwortlich ist. Das polarisierte Auftreten des Moleküls in Kombination mit einer zunehmend gleichmäßigeren Dichte an OPKs im Bereich der Endfussmembranen zu postnatalen Zeitpunkten bestätigt dies

Fluctuations of energy injection rate in a shear flow

We study the instantaneous and local energy injection in a turbulent shear flow driven by volume forces. The energy injection can be both positive and negative. Extremal events are related to coherent streaks. The probability distribution is asymmetric, deviates slightly from a Gaussian shape and depends on the position in shear direction. The probabilities for positive and negative injection are exponentially related, but the prefactor in the exponent varies across the shear layer.Comment: 10 pages, 4 Postscript figure

Clonality of CD4+ Blood T Cells Predicts Longer Survival With CTLA4 or PD-1 Checkpoint Inhibition in Advanced Melanoma

Recognition of cancer antigens drives the clonal expansion of cancer-reactive T cells, which is thought to contribute to restricted T-cell receptor (TCR) repertoires in tumor-infiltrating lymphocytes (TILs). To understand how tumors escape anti-tumor immunity, we investigated tumor-associated T-cell repertoires of patients with advanced melanoma and after blockade of the cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA4) or programmed cell death 1 (PD-1). TCR Vβ-gene spectratyping allowed us to quantify restrictions of T-cell repertoires and, further, diversities of T-cell clones. In this study, we show that the blood TCR repertoires were variably restricted in CD4+ and extensively restricted in CD8+ T cells of patients with advanced melanoma, and contained clones in both T-cell fractions prior to the start of immunotherapy. A greater diversification especially of CD4+ blood T-cell clones before immunotherapy showed statistically significant correlations with long-term survival upon CTLA4 or PD-1 inhibition. Analysis of TILs and corresponding blood available in one patient indicated that blood clonality may at least partially be related to the clonal expansion in the tumor microenvironment. In patients who developed severe immune-related adverse events (IrAEs), CD4+ and CD8+ TCR spectratypes became more restricted during anti-CTLA4 treatment, suggesting that newly expanded oligoclonal T-cell responses may contribute to IrAEs. This study reveals diverse T-cell clones in the blood of melanoma patients prior to immunotherapy, which may reflect the extent to which T cells are able to react against melanoma and potentially control melanoma progression. Therefore, the T-cell clonality in the circulation may have predictive value for antitumor responses from checkpoint inhibition

Maßnahmen zur Vermeidung von Lebensmittelabfällen: Darstellung und Bewertung von Vermeidungsmaßnahmen bei Lebensmittelabfällen für den Freistaat Sachsen

In dem Forschungsvorhaben wurden Maßnahmen der Lebensmittelabfallvermeidung auf EU-, Bundes- und Länderebene identifiziert und hinsichtlich ihrer Übertragbarkeit auf den Freistaat Sachsen bewertet. Daraus wurden Handlungsempfehlungen für die Wirtschaft, die Verwaltung, Bildungs- und Informationseinrichtungen sowie die Bevölkerung abgeleitet. Die Veröffentlichung richtet sich an alle, die ihren Beitrag zur Reduzierung von Lebensmittelabfällen leisten wollen

Chronic Immune Activation in HIV-1 Infection Contributes to Reduced Interferon Alpha Production via Enhanced CD40:CD40 Ligand Interaction

Although a signature of increased interferon (IFN-)alpha production is observed in HIV-1 infection, the response of circulating plasmacytoid dendritic cells (PDC) to Toll-like receptor ligand stimulation is substantially impaired. This functional PDC deficit, which we specifically observed in HIV-1 infected individuals with less than 500 CD4+ T cells/µl, is not well understood. We provide evidence that the peripheral IFN-alpha production in HIV-1 infection is actively suppressed by the enhanced interaction of CD40 ligand (CD40L), a member of the tumor necrosis factor family, and its receptor CD40, which are both upregulated upon immune activation. Plasma levels of soluble CD40L were significantly higher in untreated HIV-1 infected individuals (n = 52) than in subjects on long-term antiretroviral therapy (n = 62, p<0.03) and in uninfected control donors (n = 16, p<0.001). Concomitantly, cell-associated CD40L and the expression of the receptor CD40 on the PDC were significantly upregulated in HIV-1 infection (p<0.05). Soluble and cell-associated CD40L inhibited the PDC-derived IFN-alpha production by CpG oligodeoxynucleotides dose-dependently. This suppressive effect was observed at much lower, physiological CD40L concentrations in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) of HIV-1 infected individuals compared to controls (p<0.05). The CpG-induced IFN-alpha production in PBMC of HIV-1 infected donors was directly correlated with PDC and CD4+ T cell counts, and inversely correlated with the viral loads (p<0.001). In HIV-1 infected donors with less than 500 CD4+ T cells/µl, the CpG-induced IFN-alpha production was significantly correlated with the percentage of CD40-expressing PDC and the level of CD40 expression on these cells (p<0.05), whereas CD40L plasma levels played a minor role. In addition, low-dose CD40L contributed to the enhanced production of interleukin 6 and 8 in PBMC of HIV-1 infected donors compared to controls. Our data support the conclusion that the chronic immune activation in HIV-1 infection impairs peripheral PDC innate immune responses at least in part via enhanced CD40:CD40L interactions

Editorial 2015

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Immune stimulation mediated by autoantigen binding sites within small nuclear RNAs involves Toll-like receptors 7 and 8

Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease characterized by the production of autoantibodies to certain cellular macromolecules, such as the small nuclear ribonucleoprotein particles (snRNPs), which had been considered to be passive targets of the autoimmune response. SLE is also characterized by the increased expression of type I interferon (IFN), which appears to be associated with the development and severity of disease. Here, we show that specific, highly conserved RNA sequences within snRNPs can stimulate Toll-like receptors (TLRs) 7 and 8 as well as activate innate immune cells, such as plasmacytoid dendritic cells (pDCs), which respond by secreting high levels of type I IFN. SLE patient sera containing autoantibodies to snRNPs form immune complexes that are taken up through the Fc receptor γRII and efficiently stimulate pDCs to secrete type I IFNs. These results demonstrate that a prototype autoantigen, the snRNP, can directly stimulate innate immunity and suggest that autoantibodies against snRNP may initiate SLE by stimulating TLR7/8