Inhalation d'aérosols liquides ou solides chez les Primates Non Humains

L'administration d'aérosols médicamenteux liquides et solides - « particules suffisamment fines pour rester en suspension dans l'air », connaît depuis quelques années une forte expansion. L'aérosolthérapie est aujourd'hui utilisée pour traiter les pathologies pulmonaires, le poumon constituant également une porte d'entrée pour les médicaments à visée systémique ou pour les vaccins. Même s'il existe des modèles "in vitro" ou "in silico", et des modèles mathématiques permettant d'étudier le dépôt d'un aérosol dans les voies respiratoires, tout développement de médicament ou de vaccin passe par une phase d'études précliniques réglementaires, impliquant l'utilisation de modèles animaux. Afin de tester l'efficacité de drogues, d'évaluer leur cinétique, leur tolérance pulmonaire et/ou leur toxicité, nous avons donc développé des modèles précliniques incluant les rongeurs, les porcs, et les primates non humains (PNH). Nous présentons les différentes techniques d'administration d'aérosols liquide ou solides développées sur la Plateforme avec les PNH : macaques et babouins. 1. Les PNH vigiles sont capables de respirer spontanément à travers un masque facial connecté à un générateur d'aérosol. La procédure est très proche de celle mise en œuvre lors d'une séance d'aérosolthérapie humaine ; elle est donc tout à fait pertinente pour réaliser des études de dépôt afin de prédire la distribution pulmonaire d'un médicament nébulisé dans un modèle pédiatrique. Nous présentons la procédure d'administration d'un aérosol liquide tracé au Technétium 99m à partir d’un aérosol-doseur muni d'une chambre d'inhalation reliée à un masque facial chez un PNH vigile, et les images obtenues à l'aide d'une gamma caméra. 2. Il est possible de réaliser un dépôt pulmonaire chez un animal intubé et ventilé, à l'aide d'un MicroSprayer® Aerosolizer (générateur d'aérosol liquide) ou d'un Dry Powder Insufflator™ (générateur d'aérosol solide) adaptés à la morphologie de l'animal et, selon les caractéristiques du générateur d’aérosol, de synchroniser ou non la phase d'administration avec l'une des phases de la respiration. Cette procédure, à l'inverse de la précédente, permet de contrôler la dose administrée, d'assurer une distribution pulmonaire uniforme de particules de taille également contrôlable, et un pourcentage de dépôt élevé. Il s’agit d'un modèle approprié pour étudier l'efficacité et la tolérance d'un médicament. Nous présentons une procédure d'administration d'un aérosol de poudre à l'aide d'un Dry Powder Insufflator™ chez un primate intubé et ventilé et les images obtenues à l'aide d'une gamma caméra. Les diverses méthodes d'administration développées au laboratoire ont permis de montrer que l'administration rapide et contrôlée d’aérosols médicamenteux chez des animaux intubés semble constituer une procédure tout à fait pertinente pour étudier l'efficacité, la sécurité et la toxicité des médicaments inhalés

ASPECTS NUTRITIONNELS DES ACIDES GRAS POLYINSATURES n-3 Augmentation sélective de la sensibilité des tumeurs à la chimiothérapie par les acides gras polyinsaturés n-3

L’alimentation intervient à différents niveaux dans le déroulement de la maladie cancéreuse : au niveau du risque [1] et au niveau de l’évolution en modifiant le risque de survenue des métastases. L’alimentation influence-t-elle aussi la réponse aux traitements anticancéreux ? À l’appui de cette hypothèse viennent deux observations indirectes réalisées dans le cancer du sein : nos données [2, 3] ainsi que les observations épidémiologiques provenant d’autres travaux [4] ont apporté des arguments supportant l’hypothèse que les lipides alimentaires peuvent influencer la réponse des tumeurs mammaires aux traitements. On sait que la composition des lipides membranaires n’est pas génétiquement déterminée, mais qu’elle dépend des acides gras disponibles aux tissus périphériques. Le type d’acides gras disponibles est influencé par les apports alimentaires. Comme les tumeurs incorporent dans leurs lipides les acides gras disponibles de façon similaire aux autres tissus [5], il est plausible que les habitudes alimentaires (apports alimentaires en acides gras polyinsaturés, vitamines anti ou pro-oxydantes) puissent influencer leur chimiosensibilité en apportant aux cellules tumorales des substrats de peroxydation

ASPECTS NUTRITIONNELS DES ACIDES GRAS POLYINSATURES n-3 Augmentation sélective de la sensibilité des tumeurs à la chimiothérapie par les acides gras polyinsaturés n-3

L’alimentation intervient à différents niveaux dans le déroulement de la maladie cancéreuse : au niveau du risque [1] et au niveau de l’évolution en modifiant le risque de survenue des métastases. L’alimentation influence-t-elle aussi la réponse aux traitements anticancéreux ? À l’appui de cette hypothèse viennent deux observations indirectes réalisées dans le cancer du sein : nos données [2, 3] ainsi que les observations épidémiologiques provenant d’autres travaux [4] ont apporté des arguments supportant l’hypothèse que les lipides alimentaires peuvent influencer la réponse des tumeurs mammaires aux traitements. On sait que la composition des lipides membranaires n’est pas génétiquement déterminée, mais qu’elle dépend des acides gras disponibles aux tissus périphériques. Le type d’acides gras disponibles est influencé par les apports alimentaires. Comme les tumeurs incorporent dans leurs lipides les acides gras disponibles de façon similaire aux autres tissus [5], il est plausible que les habitudes alimentaires (apports alimentaires en acides gras polyinsaturés, vitamines anti ou pro-oxydantes) puissent influencer leur chimiosensibilité en apportant aux cellules tumorales des substrats de peroxydation

Particle deposition in a child respiratory tract model: in vivo regional deposition of fine and ultrafine aerosols in baboons.

To relate exposure to adverse health effects, it is necessary to know where particles in the submicron range deposit in the respiratory tract. The possibly higher vulnerability of children requires specific inhalation studies. However, radio-aerosol deposition experiments involving children are rare because of ethical restrictions related to radiation exposure. Thus, an in vivo study was conducted using three baboons as a child respiratory tract model to assess regional deposition patterns (thoracic region vs. extrathoracic region) of radioactive polydisperse aerosols ([d16-d84], equal to [0.15 µm-0.5 µm], [0.25 µm-1 µm], or [1 µm-9 µm]). Results clearly demonstrated that aerosol deposition within the thoracic region and the extrathoraic region varied substantially according to particle size. High deposition in the extrathoracic region was observed for the [1 µm-9 µm] aerosol (72% ± 17%). The [0.15 µm-0.5 µm] aerosol was associated almost exclusively with thoracic region deposition (84% ± 4%). Airborne particles in the range of [0.25 µm-1 µm] showed an intermediate deposition pattern, with 49% ± 8% in the extrathoracic region and 51% ± 8% in the thoracic region. Finally, comparison of baboon and human inhalation experiments for the [1 µm-9 µm] aerosol showed similar regional deposition, leading to the conclusion that regional deposition is species-independent for this airborne particle sizes

Fate of inhaled monoclonal antibodies after the deposition of aerosolized particles in the respiratory system

International audienceMonoclonal antibodies (mAbs) are usually delivered systemically, but only a small proportion of the drug reaches the lung after intravenous injection. The inhalation route is an attractive alternative for the local delivery of mAbs to treat lung diseases, potentially improving tissue concentration and exposure to the drug while limiting passage into the bloodstream and adverse effects. Several studies have shown that the delivery of mAbs or mAb-derived biopharmaceuticals via the airways is feasible and efficient, but little is known about the fate of inhaled mAbs after the deposition of aerosolized particles in the respiratory system. We used cetuximab, an anti-EGFR antibody, as our study model and showed that, after its delivery via the airways, this mAb accumulated rapidly in normal and cancerous tissues in the lung, at concentrations twice those achieved after intravenous delivery, for early time points. The spatial distribution of cetuximab within the tumor was heterogeneous, as reported after i.v. injection. Pharmacokinetic (PK) analyses were carried out in both mice and macaques and showed aerosolized cetuximab bioavailability to be lower and elimination times shorter in macaques than in mice. Using transgenic mice, we showed that FcRn, a key receptor involved in mAb distribution and PK, was likely to make a greater contribution to cetuximab recycling than to the transcytosis of this mAb in the airways. Our results indicate that the inhalation route is potentially useful for the treatment of both acute and chronic lung diseases, to boost and ensure the sustained accumulation of mAbs within the lungs, while limiting their passage into the bloodstream

<i>In vivo</i> results of aerosol deposition within the extrathoracic (ET) and thoracic (TH) regions in terms of the inhaled aerosol fraction (*<i>p</i><0.05, **<i>p</i><0.01, and ***<i>p</i><0.001 by Bonferroni multiple comparison test).

<p>AMAD, activity median aerodynamic diameter; NS, not significant.</p