Die Rolle des Platelet Derived Growth Factor Receptor Alpha (PDGF-Rα) in der Genese pathologischer Veränderungen durch die mechanische Beatmung der neugeborenen Lunge

Die Bronchopulmonale Dysplasie (BPD) ist die häufigste Form der chronischen Lungenerkrankung des Frühgeborenen und aufgrund ihrer Langzeitfolgen von großer klinischer Relevanz. Die Inzidenz ist trotz der verbesserten Intensivbehandlung von Frühgeborenen nicht zurückgegangen. Die mechanische Beatmung mit sauerstoffreichem Gas (MV-O2) gilt als Hauptrisikofaktor der BPD. Die wesentlichen histologischen Merkmale der BPD sind die Störung der Alveolo- und Vaskulogenese. Vorangegangene Studien schreiben der Dysregulation von Wachstumsfaktoren wie des Platelet Derived Growth Factor A (PDGF-A) und dessen korrespondierenden Rezeptors PDGF-Rα eine Rolle in der Pathophysiologie der BPD zu. Ein kausaler Zusammenhang zwischen einer reduzierten PDGF-Rα Signaltransduktion und einer Störung der alveolären Septierung im Rahmen der BPD konnte bisher jedoch nicht schlüssig gezeigt werden. Unsere Studie untersuchte daher die Rolle der reduzierten PDGF-Rα Expression als ursächlichen Treiber der Entwicklung BPD-charakteristischer Veränderungen am Modell der neugeborenen Maus in einem etablierten präklinischen, experimentellen Modell der Erkrankung. Hierzu wurden neonatale PDGF-Rα+/+ und transgene PDGF-Rα+/- Mäuse für 8 Stunden (h) mit Sauerstoff (inspiratorische Sauerstofffraktion (FiO2) 0,4) behandelt oder einer mechanischen Beatmung mit 40% Sauerstoff unterzogen. Die histologische Beurteilung umfasste die Quantifizierung der Alveolengröße und -zahl, sowie Septen- und Mikrogefäßzahl sowie die qualitative und quantitative Erfassung der Elastinfasern und des Vorläuferproteins Tropoelastin. Die Beurteilung der Wachstumsfaktorexpression fokussierte sich auf die PDGF-A und Vascular Endothelial Growth Factor A (VEGF-A) Signaltransduktion. Darüber hinaus wurden ergänzende Untersuchungen zur Apoptoserate und Inflammation unter MV-O2 vorgenommen. Unsere Studie zeigte, dass die charakteristischen histopathologischen Merkmale der BPD wie die Störung der Alveolo- und Vaskulogenese unter dem Einfluss einer postnatalen Schädigung durch MV-O2 durch eine PDGF-Rα Haploinsuffizienz induziert werden können. Die Lungen von beatmeten PDGF-Rα+/- Mäusen zeigten im Vergleich zu Wildtyp (WT) Mäusen eine reduzierte Zahl und veränderte Lokalisation der PDGF-Rα positiven Zellen, eine veränderte Elastinfaseranordnung, eine signifikant geringere Zahl simplifizierter Alveolen oder ihrer Vorstufen und eine signifikant erhöhte Apoptoserate von Endothelzellen, die mit einer signifikant reduzierten Mikrogefäßzahl und reduzierten pulmonalen Expression des endothelialen Wachstumsfaktors VEGF-A und seines Rezeptors Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 (VEGF-R2) in den heterozygoten Tieren assoziiert war. Die Ergebnisse indizieren, dass die Produktion von VEGF-A PDGF-abhängig gesteuert wird und PDGF-Rα positive Myofibroblasten (MFB) neben ihrer Rolle im Prozess der sekundären Septierung eine Rolle für die Gefäßentwicklung spielen. Auf experimenteller Ebene werden weitere in vivo und in vitro Studien die zentrale Rolle der PDGF-Rα abhängigen Signaltransduktion und die Rolle des MFB in der Pathogenese der neonatalen chronischen Lungenerkrankung klären und die Interaktion weiterer Signalwege aufdecken. Um einen Behandlungsansatz für die neonatale Lunge abzuleiten, könnte in Folgestudien untersucht werden, ob die Optimierung der PDGF-Rα Signaltransduktion durch die Behandlung neonataler PDGF-Rα+/- Mäuse mit dem Liganden PDGF-A die schädigende Wirkung der MV-O2 auf die Alveolo- und Vaskulogenese reduziert

Attenuated PDGF signaling drives alveolar and microvascular defects in neonatal chronic lung disease

Neonatal chronic lung disease (nCLD) affects a significant number of neonates receiving mechanical ventilation with oxygen-rich gas (MV-O2). Regardless, the primary molecular driver of the disease remains elusive. We discover significant enrichment for SNPs in the PDGF-Rα gene in preterms with nCLD and directly test the effect of PDGF-Rα haploinsufficiency on the development of nCLD using a preclinical mouse model of MV-O2. In the context of MV-O2, attenuated PDGF signal

Soluble BAFF levels inversely correlate with peripheral B cell numbers and the expression of BAFF receptors

The TNF family member protein BAFF/BLyS is essential for B cell survival and plays an important role in regulating class switch recombination as well as in the selection of autoreactive B cells. In humans, increased concentrations of soluble BAFF are found in different pathological conditions, which may be as diverse as autoimmune diseases, B cell malignancies, and primary Ab deficiencies (PAD). Because the mechanisms that regulate BAFF levels are not well understood, we newly developed a set of mAbs against human BAFF to study the parameters that determine the concentrations of soluble BAFF in circulation. Patients with PAD, including severe functional B cell defects such as BTK, BAFF-R, or TACI deficiency, were found to have higher BAFF levels than asplenic individuals, patients after anti-CD20 B cell depletion, chronic lymphocytic leukemia patients, or healthy donors. In a comparable manner, mice constitutively expressing human BAFF were found to have higher concentrations of BAFF in the absence than in the presence of B cells. Therefore, our data strongly suggest that BAFF steady-state concentrations mainly depend on the number of B cells as well as on the expression of BAFF-binding receptors. Because most patients with PAD have high levels of circulating BAFF, the increase in BAFF concentrations cannot compensate defects in B cell development and function

Link of a ubiquitous human coronavirus to dromedary camels

The four human coronaviruses (HCoVs) are globally endemic respiratory pathogens. The Middle East respiratory syndrome (MERS) coronavirus (CoV) is an emerging CoV with a known zoonotic source in dromedary camels. Little is known about the origins of endemic HCoVs. Studying these viruses' evolutionary history could provide important insight into CoV emergence. In tests of MERS-CoV-infected dromedaries, we found viruses related to an HCoV, known as HCoV-229E, in 5.6% of 1,033 animals. Human-and dromedary-derived viruses are each monophyletic, suggesting ecological isolation. One gene of dromedary viruses exists in two versions in camels, full length and deleted, whereas only the deleted version exists in humans. The deletion increased in size over a succession starting from camelid viruses via old human viruses to contemporary human viruses. Live isolates of dromedary 229E viruses were obtained and studied to assess human infection risks. The viruses used the human entry receptor aminopeptidase N and replicated in human hepatoma cells, suggesting a principal ability to cause human infections. However, inefficient replication in several mucosa-derived cell lines and airway epithelial cultures suggested lack of adaptation to the human host. Dromedary viruses were as sensitive to the human type I interferon response as HCoV-229E. Antibodies in human sera neutralized dromedary-derived viruses, suggesting population immunity against dromedary viruses. Although no current epidemic risk seems to emanate from these viruses, evolutionary inference suggests that the endemic human virus HCoV-229E may constitute a descendant of camelid-associated viruses. HCoV-229E evolution provides a scenario for MERS-CoV emergence