Solunsalpaajahoidon aiheuttama sepelvaltimotautikohtaus

Kapesitabiini on mm. paksusuoli- ja rintasyövän hoidossa laajasti käytetty 5-fluorourasiiliksi metaboloituva suun kautta otettava solunsalpaaja. Sen sydämeen kohdistuvien haittavaikutuksien on ajateltu olevan harvinaisia. Kuvaamme neljä potilasta, joille ilmaantui sepelvaltimotautikohtaus kapesitabiinihoidon aikana sepelvaltimospasmin pohjalta. Tämä haittavaikutus kannattaa muistaa kapesitabiinia käyttävän potilaan rintakipuoireiden yhtenä syynä, ja lääkkeen käyttö tulee tätä epäiltäessä lopettaa. English summary: Coronary artery disease attack caused by cytotoxic chemotherapy Capesitabine is a orally administered cytotoxic drug metabolized to 5-fluorouracil and is widely used in large intestine cancer and breast cancer therapy. Its adverse effects against the heart have been considered to be rare. We describe four patients, who were diagnosed with an attack of coronary artery disease during capesitabine therapy on the basis of coronary spasm. This adverse effect should be kept in mind as a cause of chest pain symptoms and the medication discontinued in a suspected case

Expression of sterol regulatory element-binding transcription factor (SREBF) 2 and SREBF cleavage-activating protein (SCAP) in human atheroma and the association of their allelic variants with sudden cardiac death

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Disturbed cellular cholesterol homeostasis may lead to accumulation of cholesterol in human atheroma plaques. Cellular cholesterol homeostasis is controlled by the sterol regulatory element-binding transcription factor 2 (SREBF-2) and the SREBF cleavage-activating protein (SCAP). We investigated whole genome expression in a series of human atherosclerotic samples from different vascular territories and studied whether the non-synonymous coding variants in the interacting domains of two genes, <it>SREBF-2 </it>1784G>C (rs2228314) and <it>SCAP </it>2386A>G, are related to the progression of coronary atherosclerosis and the risk of pre-hospital sudden cardiac death (SCD).</p> <p>Methods</p> <p>Whole genome expression profiling was completed in twenty vascular samples from carotid, aortic and femoral atherosclerotic plaques and six control samples from internal mammary arteries. Three hundred sudden pre-hospital deaths of middle-aged (33–69 years) Caucasian Finnish men were subjected to detailed autopsy in the Helsinki Sudden Death Study. Coronary narrowing and areas of coronary wall covered with fatty streaks or fibrotic, calcified or complicated lesions were measured and related to the <it>SREBF-2 </it>and <it>SCAP </it>genotypes.</p> <p>Results</p> <p>Whole genome expression profiling showed a significant (p = 0.02) down-regulation of <it>SREBF-2 </it>in atherosclerotic carotid plaques (types IV-V), but not in the aorta or femoral arteries (p = NS for both), as compared with the histologically confirmed non-atherosclerotic tissues. In logistic regression analysis, a significant interaction between the <it>SREBF-2 </it>1784G>C and the <it>SCAP </it>2386A>G genotype was observed on the risk of SCD (p = 0.046). Men with the <it>SREBF-2 </it>C allele and the <it>SCAP </it>G allele had a significantly increased risk of SCD (OR 2.68, 95% CI 1.07–6.71), compared to <it>SCAP </it>AA homologous subjects carrying the <it>SREBF-2 </it>C allele. Furthermore, similar trends for having complicated lesions and for the occurrence of thrombosis were found, although the results were not statistically significant.</p> <p>Conclusion</p> <p>The results suggest that the allelic variants (<it>SREBF-2 </it>1784G>C and <it>SCAP </it>2386A>G) in the cholesterol homeostasis regulating SREBF-SCAP pathway may contribute to SCD in early middle-aged men.</p

Association of resting heart rate with cardiovascular function: a cross-sectional study in 522 Finnish subjects

ad-up tilt. Methods Hemodynamics were recorded using whole-body impedance cardiography and continuous radial pulse wave analysis in 522 subjects (age 20–72 years, 261 males) without medication influencing HR or BP, or diagnosed diabetes, coronary artery, renal, peripheral arterial, or cerebrovascular disease. Correlations were calculated, and results analysed according to resting HR tertiles. Results Higher resting HR was associated with elevated systolic and diastolic BP, lower stroke volume but higher cardiac output and work, and lower systemic vascular resistance, both supine and upright (p < 0.05 for all). Subjects with higher HR also showed lower supine and upright aortic pulse pressure and augmentation index, and increased resting pulse wave velocity (p < 0.001). Upright stroke volume decreased less in subjects with highest resting HR (p < 0.05), and cardiac output decreased less in subjects with lowest resting HR (p < 0.009), but clear hemodynamic differences between the tertiles persisted both supine and upright. Conclusions Supine and upright hemodynamic profile associated with higher resting HR is characterized by higher cardiac output and lower systemic vascular resistance. Higher resting HR was associated with reduced central wave reflection, in spite of elevated BP and arterial stiffness. The increased cardiac workload, higher BP and arterial stiffness, may explain why higher HR is associated with less favourable prognosis in populations.BioMed Central open acces

Genetic basis and outcome in a nationwide study of Finnish patients with hypertrophic cardiomyopathy

Aims Nationwide large-scale genetic and outcome studies in cohorts with hypertrophic cardiomyopathy (HCM) have not been previously published. Methods and results We sequenced 59 cardiomyopathy-associated genes in 382 unrelated Finnish patients with HCM and found 24 pathogenic or likely pathogenic mutations in six genes in 38.2% of patients. Most mutations were located in sarcomere genes (MYBPC3, MYH7, TPM1, and MYL2). Previously reported mutations by our study group (MYBPC3-Gln1061Ter, MYH7-Arg1053Gln, and TPM1-Asp175Asn) and a fourth major mutation MYH7-Val606Met accounted for 28.0% of cases. Mutations in GLA and PRKAG2 were found in three patients. Furthermore, we found 49 variants of unknown significance in 31 genes in 20.4% of cases. During a 6.7 +/- 4.2 year follow-up, annual all-cause mortality in 482 index patients and their relatives with HCM was higher than that in the matched Finnish population (1.70 vs. 0.87%; P <0.001). Sudden cardiac deaths were rare (n = 8). Systolic heart failure (hazard ratio 17.256, 95% confidence interval 3.266-91.170, P = 0.001) and maximal left ventricular wall thickness (hazard ratio 1.223, 95% confidence interval 1.098-1.363, P <0.001) were independent predictors of HCM-related mortality and life-threatening cardiac events. The patients with a pathogenic or likely pathogenic mutation underwent an implantable cardioverter defibrillator implantation more often than patients without a pathogenic or likely pathogenic mutation (12.9 vs. 3.5%, P <0.001), but there was no difference in all-cause or HCM-related mortality between the two groups. Mortality due to HCM during 10 year follow-up among the 5.2 million population of Finland was studied from death certificates of the National Registry, showing 269 HCM-related deaths, of which 32% were sudden. Conclusions We identified pathogenic and likely pathogenic mutations in 38% of Finnish patients with HCM. Four major sarcomere mutations accounted for 28% of HCM cases, whereas HCM-related mutations in non-sarcomeric genes were rare. Mortality in patients with HCM exceeded that of the general population. Finally, among 5.2 million Finns, there were at least 27 HCM-related deaths annually.Peer reviewe

Association of Apolipoprotein E Genotype with Early and Advanced Atherosclerotic Lesions

Valtimonkovettumataudin eli ateroskleroosin pohjalta syntyvät sydän- ja verisuonisairaudet ovat edelleen suomalaisten yleisimpiä kuolinsyitä. Ateroskleroosi on monitekijäinen sairaus, jonka kehittymiseen vaikuttavat elintapoihin ja ympäristöön liittyvien vaaratekijöiden lisäksi etenkin nuorena sairastuvilla perintötekijät. Väitöskirjatyössä selvitettiin ehdokasgeeni- ja assosiaatiotutkimuksen keinoin elimistön rasvojen kuljetukseen vaikuttavan valkuaisaineen, apolipoproteiini E:n (apoE), perinnöllisen vaihtelun yhteyttä ateroskleroosin eri ilmenemismuotoihin. ApoE:stä tunnetaan kolme yleistä alleelia (e2, e3 ja e4), joista yksilö perii toisen äidiltään ja toisen isältään. Alleelien yhdistelminä voi siten muodostua kuusi erilaista genotyyppiä. Tutkimuksessa käytettiin kahta ruumiinavaus- ja kahta kliinistä tutkimussarjaa, joista määritettiin apoE-genotyyppi yhteensä yli 1000 suomalaispotilaalta. Ruumiinavauksen yhteydessä mitattiin sepelvaltimoiden ja aortan ateroskleroottisten plakkien vaikeusaste ja pinta-ala sekä suolilievevaltimoiden seinämän sisemmän elastisen levyn aukkojen määrä. Ensimmäisessä kliinisessä aineistossa kaulavaltimoiden seinämän paksuus mitattiin ultraäänilaitteella. Toisessa kliinisessä tutkimuksessa nuorille miehille, joilla oli koholla oleva veren kolesterolipitoisuus, annettiin kuuden kuukauden ajan kolesterolilääkettä eli pravastatiinia 40 mg/vrk. Potilailta mitattiin PET-laitteistolla sepelvaltimoiden toiminta ennen ja jälkeen lääkehoidon. Lisäksi väitöstyössä kehitettiin menetelmä, jolla apoE-genotyyppi voidaan määrittää potilaan itse poskenlimakalvolta ottamasta ja laboratorioon postittamasta DNA-näytteestä. ApoE-genotyypin e4/3:n, jota vajaa kolmannes suomalaisistakin kantaa, havaittiin olevan yhteydessä laajempaan ja vaikeampaan sepelvaltimoiden ateroskleroosiin kuin muut genotyypit. Tämä tuli esiin nimenomaan nuorilla ja keski-ikäisillä miehillä, mutta ei vanhemmilla (>53 vuotiailla) miehillä. Genotyyppi e4/3 liittyi myös suolilievevaltimoiden elastisen levyn aukkojen määrän lisääntymiseen, mikä saattaa selittää osaltaan genotyypin yhteyden suurentuneeseen ateroskleroosiriskiin. Kaulavaltimoissa apoE-genotyyppi e3/2 näytti suojaavan varhaisilta seinämämuutoksilta, mutta sepelvaltimoissa tai aortassa vastaavaa ei havaittu. Kuuden kuukauden kolesterolilääkitys paransi sepelvaltimoiden toimintaa vain niillä miehillä, joilla oli apoE-genotyyppi e3/3. Aiempien ja myös tämän työn tulosten perusteella suuremman sepelvaltimotaudin riskin omaavat apoE-genotyypin e4/3 kantajat eivät valitettavasti hyötyneet lääkityksestä. Tutkimus vahvisti apoE:n perinnöllisen monimuotoisuuden osuutta ateroskleroosin kehittymisessä etenkin nuorilla ja keski-ikäisillä miehillä. ApoE-genotyyppi näytti myös muuntelevan lääkehoitovastetta. Tulevaisuudessa apoE-genotyypin määritys osana laajempaa geenikarttaa saattaa osoittautua tärkeäksi ennaltaehkäisytoimien kohdistamisessa ja valinnassa.Numerous association studies have implicated apolipoprotein E (apoE), a polymorphic gene with three common alleles (e2, e3, e4), to be an important candidate gene for atherosclerosis. Nevertheless, the role of apoE polymorphism in atherosclerosis still remains unclear since the results of the previous studies are conflicting. In this thesis, candidate gene approach was used to further characterize the association of apoE genotype with early and advanced phenotypes of atherosclerosis. In addition, a rapid DNA sample collection method for apoE genotyping was developed. In an autopsy series of 700 men, we observed that in coronary arteries, apoE e4/3 genotype was a risk factor for early and advanced atherosclerotic lesions in middle-aged men (53 years) apoE polymorphism was not associated with atherosclerotic changes of coronary arteries. However, in the abdominal aorta, the apoE e4/3 genotype was associated with increased area of advanced atherosclerosis in all age groups. No significant protective effect for the e2 allele could be shown in autopsy but in a random clinical sample of 189 middle-aged men the apoE E3/2 phenotype was associated with lower values of carotid artery intima-media thickness than other phenotypes. In the mesenteric arteries of 90 autopsied males, the apoE e4/3 genotype was associated with increased number of gaps (defects) in the internal elastic lamina. The present study design was unable to determine whether this association is just a marker of hypercholesterolemia and increased atherosclerosis related with the apoE e4/3 genotype, or a sign of a local effect of apoE. Coronary function was measured by positron emission tomography in 44 hypercholesterolemic but otherwise healthy young men. ApoE genotype was not related to coronary function. However, in men with apoE e3/3 genotype, coronary function could be improved by 6 months of treatment with pravastatin 40 mg/day. Men with the apoE e4/3 genotype did not benefit from the treatment. Because pravastatin reduced serum cholesterol values in both genotype groups as efficiently, this apoE genotype-dependent improvement of coronary function must be mediated by other mechanisms. Finally, we developed a method by which buccal cell samples taken by patients themselves can be easily collected by mail. ApoE genotypes were reliably determined from these DNA samples. Based on these lines of evidence, it can be concluded that apoE gene is an important susceptibility locus for atherosclerosis but its effects in different arteries and in different phases of atherosclerosis seem to be diversified

Rapid apolipoprotein E genotyping from mailed buccal swabs

Syventävä työ ei kirjastoss

Association of Apolipoprotein E Genotype with Early and Advanced Atherosclerotic Lesions

Valtimonkovettumataudin eli ateroskleroosin pohjalta syntyvät sydän- ja verisuonisairaudet ovat edelleen suomalaisten yleisimpiä kuolinsyitä. Ateroskleroosi on monitekijäinen sairaus, jonka kehittymiseen vaikuttavat elintapoihin ja ympäristöön liittyvien vaaratekijöiden lisäksi etenkin nuorena sairastuvilla perintötekijät. Väitöskirjatyössä selvitettiin ehdokasgeeni- ja assosiaatiotutkimuksen keinoin elimistön rasvojen kuljetukseen vaikuttavan valkuaisaineen, apolipoproteiini E:n (apoE), perinnöllisen vaihtelun yhteyttä ateroskleroosin eri ilmenemismuotoihin. ApoE:stä tunnetaan kolme yleistä alleelia (e2, e3 ja e4), joista yksilö perii toisen äidiltään ja toisen isältään. Alleelien yhdistelminä voi siten muodostua kuusi erilaista genotyyppiä. Tutkimuksessa käytettiin kahta ruumiinavaus- ja kahta kliinistä tutkimussarjaa, joista määritettiin apoE-genotyyppi yhteensä yli 1000 suomalaispotilaalta. Ruumiinavauksen yhteydessä mitattiin sepelvaltimoiden ja aortan ateroskleroottisten plakkien vaikeusaste ja pinta-ala sekä suolilievevaltimoiden seinämän sisemmän elastisen levyn aukkojen määrä. Ensimmäisessä kliinisessä aineistossa kaulavaltimoiden seinämän paksuus mitattiin ultraäänilaitteella. Toisessa kliinisessä tutkimuksessa nuorille miehille, joilla oli koholla oleva veren kolesterolipitoisuus, annettiin kuuden kuukauden ajan kolesterolilääkettä eli pravastatiinia 40 mg/vrk. Potilailta mitattiin PET-laitteistolla sepelvaltimoiden toiminta ennen ja jälkeen lääkehoidon. Lisäksi väitöstyössä kehitettiin menetelmä, jolla apoE-genotyyppi voidaan määrittää potilaan itse poskenlimakalvolta ottamasta ja laboratorioon postittamasta DNA-näytteestä. ApoE-genotyypin e4/3:n, jota vajaa kolmannes suomalaisistakin kantaa, havaittiin olevan yhteydessä laajempaan ja vaikeampaan sepelvaltimoiden ateroskleroosiin kuin muut genotyypit. Tämä tuli esiin nimenomaan nuorilla ja keski-ikäisillä miehillä, mutta ei vanhemmilla (>53 vuotiailla) miehillä. Genotyyppi e4/3 liittyi myös suolilievevaltimoiden elastisen levyn aukkojen määrän lisääntymiseen, mikä saattaa selittää osaltaan genotyypin yhteyden suurentuneeseen ateroskleroosiriskiin. Kaulavaltimoissa apoE-genotyyppi e3/2 näytti suojaavan varhaisilta seinämämuutoksilta, mutta sepelvaltimoissa tai aortassa vastaavaa ei havaittu. Kuuden kuukauden kolesterolilääkitys paransi sepelvaltimoiden toimintaa vain niillä miehillä, joilla oli apoE-genotyyppi e3/3. Aiempien ja myös tämän työn tulosten perusteella suuremman sepelvaltimotaudin riskin omaavat apoE-genotyypin e4/3 kantajat eivät valitettavasti hyötyneet lääkityksestä. Tutkimus vahvisti apoE:n perinnöllisen monimuotoisuuden osuutta ateroskleroosin kehittymisessä etenkin nuorilla ja keski-ikäisillä miehillä. ApoE-genotyyppi näytti myös muuntelevan lääkehoitovastetta. Tulevaisuudessa apoE-genotyypin määritys osana laajempaa geenikarttaa saattaa osoittautua tärkeäksi ennaltaehkäisytoimien kohdistamisessa ja valinnassa.Numerous association studies have implicated apolipoprotein E (apoE), a polymorphic gene with three common alleles (e2, e3, e4), to be an important candidate gene for atherosclerosis. Nevertheless, the role of apoE polymorphism in atherosclerosis still remains unclear since the results of the previous studies are conflicting. In this thesis, candidate gene approach was used to further characterize the association of apoE genotype with early and advanced phenotypes of atherosclerosis. In addition, a rapid DNA sample collection method for apoE genotyping was developed. In an autopsy series of 700 men, we observed that in coronary arteries, apoE e4/3 genotype was a risk factor for early and advanced atherosclerotic lesions in middle-aged men (53 years) apoE polymorphism was not associated with atherosclerotic changes of coronary arteries. However, in the abdominal aorta, the apoE e4/3 genotype was associated with increased area of advanced atherosclerosis in all age groups. No significant protective effect for the e2 allele could be shown in autopsy but in a random clinical sample of 189 middle-aged men the apoE E3/2 phenotype was associated with lower values of carotid artery intima-media thickness than other phenotypes. In the mesenteric arteries of 90 autopsied males, the apoE e4/3 genotype was associated with increased number of gaps (defects) in the internal elastic lamina. The present study design was unable to determine whether this association is just a marker of hypercholesterolemia and increased atherosclerosis related with the apoE e4/3 genotype, or a sign of a local effect of apoE. Coronary function was measured by positron emission tomography in 44 hypercholesterolemic but otherwise healthy young men. ApoE genotype was not related to coronary function. However, in men with apoE e3/3 genotype, coronary function could be improved by 6 months of treatment with pravastatin 40 mg/day. Men with the apoE e4/3 genotype did not benefit from the treatment. Because pravastatin reduced serum cholesterol values in both genotype groups as efficiently, this apoE genotype-dependent improvement of coronary function must be mediated by other mechanisms. Finally, we developed a method by which buccal cell samples taken by patients themselves can be easily collected by mail. ApoE genotypes were reliably determined from these DNA samples. Based on these lines of evidence, it can be concluded that apoE gene is an important susceptibility locus for atherosclerosis but its effects in different arteries and in different phases of atherosclerosis seem to be diversified

Rapid apolipoprotein E genotyping from mailed buccal swabs

Syventävä työ ei kirjastoss