New aspects of the management of severe haemostasis disorders: anticoagulant strategy in pregnancy with antithrombin deficiency, thromboembolism related to inflammatory bowel disease and

A klinikai gyakorlatban nagy kihívást jelentő veleszületett AT (AT) deficit és terhesség társulását, a gyulladásos bélbetegséghez (IBD) társuló artériás thromboemboliát (TE) és a szerzett haemophiliát (AHA) vizsgáltuk. Ezen ritka, súlyos haemostasis zavarok kezelésével kapcsolatosan nem állnak rendelkezésre egyértelmű bizonyítékokon alapuló nemzetközi ajánlások. Öt AT deficites terhes kilenc terhességét vizsgáltuk retrospektív módon, melynek során elsőként számoltunk be egy olyan antikoaguláns protokollról, aminek kialakításakor az egyéni TE-s kockázaton túlmenően figyelembe vettük az AT deficit szubtípusát, genotípusát és a fenotípust is. Az irodalomban elsőként számoltunk be három homozygota Budapest 3 II. típus HBS AT defektust hordozó kismama két sikeres terhességéről, mely a személyre szabott antikoaguláns protokoll mellett következett be. Eredményeink alapján AT deficitben, különösen a homozygota Budapest 3 II. típus HBS esetén az anyai vénás TE és a terhességi komplikáció kockázata magas, mely alátámasztja a rizikóadaptált antikoaguláns kezelés szükségességét. Az irodalomban elsőként mutattunk be IBD-s betegben kialakult akut artériás elzáródás miatt végzett sikeres felső végtagi intraarteriális katéter-vezérelt thrombolysist (CDT). Eredményünk alapján elmondható, hogy a magasabb vérzési kockázat ellenére a CDT – végtagmentés esetén – megfontolandó kezelési eljárás lehet ezen betegcsoportban. Bemutattuk egy AHA-s beteg kezelésének nehézségeit, valamint az irodalomban elsőként ismertettünk egy új eradikációs protokollt, mely átmenetileg sikerrel szüntette meg a FVIII inhibitort. Eredményeinkkel szeretnénk felhívni a figyelmet a ritka súlyos haemostasis zavarok diagnosztikájának és kezelésének nehézségeire. Eredményeink a jövőben segítséget nyújthatnak a ritka thrombophiliák heterogén fenotípusai klinikai jelentőségének megismerésében, a rizikó-adaptált személyre szabott antikoaguláns kezelés kialakításában és a ritka szerzett véralvadási zavarok jobb megismerésében.We studied three highly challenging clinical problems of haemostasis: the AT (AT) deficiency associated with pregnancy, the inflammatory bowel disease (IBD) related arterial thromboembolism (TE) and the acquired haemophilia A (AHA). There are no strong evidences and consistent guidelines about the treatment of these rare and severe disorders. We retrospectively evaluated nine pregnancies of five AT deficient women. On the basis of personal risk-assessment and the subtype, genotype and phenotype of the AT defect, we developed a new recommendation for the anticoagulant management of this high risk population. This is the first study to report on the management of three expectant mothers with homozygous Budapest 3 type II HBS AT mutations who had two successful deliveries treated with our individualized anticoagulant protocol. We found that AT deficiency – especially in cases of homozygous type II HBS mutations - is associated with a high risk of maternal venous TE and frequent pregnancy complications, which support the need for risk-adopted anticoagulant therapy. This is the first case in literature to report on a successful local intraarterial catheter-directed thrombolysis (CDT) in a patient with IBD and an acute upper limb arterial occlusion. Based on our findings we concluded that in active IBD ─ despite the increased risk of bleeding ─ in case of life-threatening TE, CDT could be an effective and safe intervention. We also demonstrated the challenge of the treatment of an AHA patient with high inhibitor titer. We presented a new eradication protocol which was temporarily successful in the eradication of the inhibitor to FVIII. With our results we would like to call the attention on the challenge of the diagnostics and the treatment of these severe haemostatic disorders. Our findings will help to understand the clinical significance of the heterogenous phenotype in severe thrombophilias and contribute to the development of the individualized risk-adopted anticoagulant treatment and to the better understanding and management of the rare acquired disorders of the haemostasis.N

Management and outcome of pregnancies in women with antithrombin deficiency: a single-center experience and review of literature

K

A korai/praefibroticus primer myelofibrosis kivizsgálása és kezelése egy eset kapcsán = Investigation and treatment of prefibrotic/early primary myelofibrosis. A case study

Absztrakt: Mérsékelt thrombocytosis számos kórképhez társulhat (vérzés, gyulladás, vashiány, autoimmun betegségek stb.), de tartós, 450 G/l fölötti vérlemezkeszám esetén a beteg hematológiai kivizsgálása javasolt, ha a thrombocytosist egyéb, gyakoribb ok nem magyarázza. Egy 47 éves nő anamnézisében hypertonia, asthma bronchiale, endometriosis szerepel. Kivizsgálása 2015 márciusában fogyás, étvágytalanság miatt indult. Laboratóriumi vizsgálatai közül kiemelhető az emelkedett thrombocytaszám (617 G/l), vashiánya nem volt. 2015. április 7-én jelentkezett bal bordaív alatti akut fájdalom miatt, amelynek hátterében egyszerű képalkotó vizsgálatok eltérést nem mutattak. A hasi CT-vizsgálat az aorta abdominalis szakaszán 4,5 cm-es thrombust írt le, amely beterjedt a bal arteria renalisba, és elzárta azt. Az APTI-hez (aktivált parciális thromboplastinidő) igazított folyamatos nátrium-heparin kezelést indítottunk. A később megérkezett JAK2V617F-mutáció-analízis pozitív lett, majd a csontvelővizsgálat korai/praefibroticus myelofibrosist igazolt, így hidroxiureakezelést is kezdtünk. Az alkalmazott kezelések hatására a beteg panaszai megszűntek, thrombocytaszáma fokozatosan normalizálódott. Bár a mérsékelt thrombocytosis gyakran másodlagos jelenség, ha tartósan fennáll, és főként ha thromboemboliás események is kísérik, vérképző rendszeri betegség, elsősorban Philadelphia-kromoszóma-negatív krónikus myeloproliferativ kórkép lehetőségére is gondolni kell. Klinikailag az essentialis thrombocythaemia és a primer myelofibrosis korai, praefibroticus fázisa nagyon hasonló lehet, így a differenciáldiagnózis csak a csontvelő szövettani vizsgálatával lehetséges, mely az eltérő prognózis és kezelési lehetőségek miatt elengedhetetlenül szükséges. Orv Hetil. 2018; 159(15): 603–609. | Abstract: Moderate thrombocytosis can accompany several diseases (bleeding, inflammation, iron deficiency, or autoimmune diseases), but hematologic examination is strongly recommended in a patient with persistent platelet count above 450 G/L unless reactive origin can be confirmed. The 47-year-old woman’s medical history included hypertonia, asthma bronchiale, and endometriosis. In March 2015, she underwent laboratory examination due to weight loss and lack of appetite. Her results showed elevated thrombocyte count (617 G/L), but no iron deficiency. She presented in our clinic on 07. 04. 2015 with acute pain below her left hypochondrial region, but simple imaging examinations showed no difference to explain it. Abdominal CT revealed a 4.5 cm thrombus which protruded into the left renal artery, blocking it. We started APTI- (activated partial thromboplastin time) monitored continuous intravenous treatment with unfractionated heparin. The JAK2V617F mutation analysis came back positive. Subsequent bone marrow examination revealed prefibrotic/early stage myelofibrosis, prompting treatment with hydroxyurea. The applied treatments led to the disappearance of the patient’s symptoms accompanied by the gradual normalisation of the thrombocyte count. Moderate thrombocytosis is often secondary, but if it persists and is accompanied by mainly thromboembolic events, the risk of diseases of the haematopoietic system, primarily Philadelphia chromosome negative chronic myeloproliferative disease should also be considered. Clinically, essential thrombocythaemia and the prefibrotic/early stage of myelofibrosis can be very similar. Differential diagnosis is only possible through the histological examination of the bone marrow, which becomes indispensible due to the difference in prognosis and treatment options. Orv Hetil. 2018; 159(15): 603–609

Antithrombin Debrecen (p.Leu205Pro) - Clinical and molecular characterization of a novel mutation associated with severe thrombotic tendency

K

Screening and monitoring of the BTK C481S mutation in a real-world cohort of patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukaemia during ibrutinib therapy

The Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor ibrutinib has revolutionised the therapeutic landscape of chronic lymphocytic leukaemia (CLL). Acquired mutations emerging at position C481 in the BTK tyrosine kinase domain are the predominant genetic alterations associated with secondary ibrutinib resistance. To assess the correlation between disease progression, and the emergence and temporal dynamics of the most common resistance mutation BTKC481S , sensitive (10-4 ) time-resolved screening was performed in 83 relapsed/refractory CLL patients during single-agent ibrutinib treatment. With a median follow-up time of 40 months, BTKC481S was detected in 48·2% (40/83) of the patients, with 80·0% (32/40) of them showing disease progression during the examined period. In these 32 cases, representing 72·7% (32/44) of all patients experiencing relapse, emergence of the BTKC481S mutation preceded the symptoms of clinical relapse with a median of nine months. Subsequent Bcl-2 inhibition therapy applied in 28/32 patients harbouring BTKC481S and progressing on ibrutinib conferred clinical and molecular remission across the patients. Our study demonstrates the clinical value of sensitive BTKC481S monitoring with the largest longitudinally analysed real-world patient cohort reported to date and validates the feasibility of an early prediction of relapse in the majority of ibrutinib-treated relapsed/refractory CLL patients experiencing disease progression

Lokális thrombolyticus kezelés perifériás artériás érbetegségben = Local thrombolysis in the treatment of peripheral arterial vascular diseases

A verőereket szisztémásan érintő atheroscleroticus folyamat jellemzői az időben elhúzódó progresszivitás mellett a hirtelen kialakuló, trombózissal, embolizációval kapcsolatos érelzáródások is. A különböző lokalizációjú perifériás artériás érbetegség fulmináns formája igen súlyos klinikai tünetek kíséretében manifesztálódik. A gyors diagnosztikát követően az érsebész, a radiológus és az angiológus belgyógyász konzultációja utáni terápiában manapság egyre markánsabb hely illeti meg a lokális thrombolysist. A módszer lényege a thrombusba helyezett katéteren keresztül infúzióban elnyújtottan adott szöveti plazminogén aktivátor thrombolyticus hatásának kihasználása. A revascularisatiós eredmény angiográfiával ellenőrizhető. A szerzők bemutatják a lokális thrombolyticus kezelés indikációit és kontraindikációit perifériás artériás érbetegségben, majd két saját esetük rövid prezentálásával is alátámasztják a kérdés aktuális fontosságát. Diszkutálják a nemzetközi szakirodalom adatait, melyek általános megállapításaként az hangsúlyozandó, hogy a lokálisan alkalmazott thrombolysis egyenértékű az érsebészeti beavatkozással. Bizonyos helyzetekben, igen komplex okokkal kapcsolatban az elsőként választandó kezelési eljárásként ajánlható. A téma feldolgozásakor levonható legfontosabb tanulságok, a jövőbeli fejlődés várható útjainak bemutatásával zárul a referátum. While atherosclerosis develops in a progressive manner, acute arterial thrombosis and embolism are characterized by fulminant occlusion of vessels. Special localisation of atherosclerotic plaques might result in severe and life threatening clinical symptomes. Multidisciplinary consultations of angiologist, radiologist and surgeon are necessary to identify the most proper diagnosis, and urgent intervention should be taken which nowadays involves local thrombolysis, too. The essence of this method is a prolonged, intravenous infusion of tissue plasminogen activator administered locally into the thrombus via an intraarterial catheter. Revascularisation can be controlled by angiography. The authors present the indications and contraindications of local thrombolysis in peripheral arterial disease and also demonstrate two cases which support the importance of this question. Data of some recent publications are also discussed. This emphasizes that local thrombolysis is equivalent to surgical possibilities. In specific cases, with complex clinical situations this method might be the first choice of treatment. Finally the most important morals and also the expected way of the future are presented