Angiotensin {II}-induced redox-sensitive {SGLT}1 and 2 expression promotes high glucose-induced endothelial cell senescence

High glucose (HG)-induced endothelial senescence and dysfunction contribute to the increased cardiovascular risk in diabetes. Empagliflozin, a selective sodium glucose co-transporter2 (SGLT2) inhibitor, reduced the risk of cardiovascular mortality in type 2 diabetic patients but the protective mechanism remains unclear. This study examines the role of SGLT2 in HG-induced endothelial senescence and dysfunction. Porcine coronary artery cultured endothelial cells (ECs) or segments were exposed to HG (25 mmol/L) before determination of senescence-associated beta-galactosidase activity, protein level by Western blot and immunofluorescence staining, mRNA by RT-PCR, nitric oxide (NO) by electron paramagnetic resonance, oxidative stress using dihydroethidium and glucose uptake using 2-NBD-glucose. HG increased ECs senescence markers and oxidative stress, down-regulated eNOS expression and NO formation, and induced the expression of VCAM-1, tissue factor, and the local angiotensin system, all these effects were prevented by empagliflozin. Empagliflozin and LX-4211 (dual SGLT1/2 inhibitor) reduced glucose uptake stimulated by HG and H2O2 in ECs. HG increased SGLT1 and 2 protein levels in cultured ECs and native endothelium. Inhibition of the angiotensin system prevented HG-induced ECs senescence and SGLT1 and 2 expression. Thus, HG-induced ECs ageing is driven by the local angiotensin system via the redox-sensitive up-regulation of SGLT1 and 2, and, in turn, enhanced glucotoxicity

Grape-Derived Polyphenols Improve Aging-Related Endothelial Dysfunction in Rat Mesenteric Artery: Role of Oxidative Stress and the Angiotensin System

Aging is characterized by the development of an endothelial dysfunction, which affects both the nitric oxide (NO)- and the endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF)-mediated relaxations, associated with vascular oxidative stress and the activation of the angiotensin system. This study investigated whether red wine polyphenols (RWPs), antioxidants and potent stimulators of NO- and EDHF-mediated relaxations improve aging-related endothelial dysfunction, and, if so, examined the underlying mechanism. Mesenteric artery reactivity was determined in organ chambers, vascular oxidative stress by dihydroethidine and MitoSOX staining, and expression of target proteins by immunohistochemical staining. Control young rats (16 weeks) received solvent (ethanol, 3% v/v), and middle-aged rats (46 weeks) either solvent or RWPs (100 mg/kg/day) in the drinking water. The acetylcholine-induced endothelium-dependent NO component was slightly reduced whereas the EDHF component was markedly blunted in rings of middle-aged rats compared to young rats. The endothelial dysfunction was associated with oxidative stress, an upregulation of angiotensin II and AT1 receptors and a down-regulation of SKCa, IKCa, and angiotensin converting enzyme. Intake of RWPs for either one or two weeks improved the NO and the EDHF components of the relaxation, and normalized oxidative stress, the expression of SKCa, IKCa and the components of the angiotensin system. The protective effect of the 2-week RWPs treatment persisted for one and two weeks following stopping intake of RWPs. Thus, intake of RWPs caused a persistent improvement of the endothelial function, particularly the EDHF component, in middle-aged rats and this effect seems to involve the normalization of the expression of SKCa, IKCa and the angiotensin system

Polyphenols prevent aging-related endothelial dysfunction and endothelial senescence

L’endothélium joue un rôle primordial dans la régulation de l’homéostasie vasculaire, en partie, par la libération de facteurs relaxants [le monoxyde d’azote (NO), le facteur hyperpolarisant dérivé de l’endothélium (EDHF) et la prostacycline (PGI2)] et contracturants (les prostanoïdes). Le vieillissement vasculaire est associé à une dysfonction endothéliale caractérisée par une diminution des composantes relaxantes mais également par une augmentation des réponses contractiles dépendantes de l’endothélium. Le but de ce travail était d’évaluer les effets préventifs et curatifs de produits naturels riches en polyphénols (extraits du vin rouge et d’aubépine) contre la dysfonction endothéliale liée au vieillissement chez le rat et l’induction d’une sénescence réplicative dans des cellules endothéliales en culture. Ces produits naturels ont des propriétés préventives et curatives vis-à-vis de la dysfonction endothéliale liée au vieillissement qui se manifestent par une amélioration des composantes NO et EDHF de relaxation et par une diminution des réponses contractiles dépendantes de l’endothélium. Ces effets protecteurs sont vraisemblablement dus à une diminution du stress oxydant et une normalisation du système angiotensine dans la paroi artérielle. Les polyphénols retardent la sénescence réplicative des cellules endothéliales probablement par augmentation de l’expression de la eNOS, de la formation de NO et la diminution de l’expression et de l’activité de p21. Les résultats de ce travail de recherche confirment les données cliniques indiquant que la consommation régulière d’aliments riches en polyphénols diminue le risque cardiovasculaire et augmente l’espérance de vie.The endothelium plays a crucial role in the regulation of vascular homeostasis, in part, by the release of relaxing factors [nitric oxide (NO), endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF) and prostacyclin (PGI2)] and contracting factors (prostanoids). Vascular aging is associated with an endothelial dysfunction characterized by decreased endothelium-dependent relaxation, but also by increased endothelium-dependent contractile responses. The purpose of this research was to evaluate the preventive and curative effects of polyphenols-rich natural products (red wine and Crataegus extracts) against both aging-related endothelial dysfunction in rat mesenteric artery and replicative senescence in porcine coronary artery endothelial cells. Polyphenols have preventive and curative properties against the aging-related endothelial dysfunction. They improved NO- and EDHF-mediated relaxations and decreased endothelium-dependent contractile responses. These protective effects are associated to a decrease in oxidative stress and normalization of angiotensin system in the arterial wall. Polyphenols delay replicative senescence in endothelial cell most likely by preventing the downregulation of eNOS expression and activity, and the upregulation of p53/p21 pathway. The results of this research confirm the clinical data indicating that regular consumption of foods rich in polyphenols reduces cardiovascular risk and increased life expectancy

Polyphenols prevent aging-related endothelial dysfunction and endothelial senescence

L’endothélium joue un rôle primordial dans la régulation de l’homéostasie vasculaire, en partie, par la libération de facteurs relaxants [le monoxyde d’azote (NO), le facteur hyperpolarisant dérivé de l’endothélium (EDHF) et la prostacycline (PGI2)] et contracturants (les prostanoïdes). Le vieillissement vasculaire est associé à une dysfonction endothéliale caractérisée par une diminution des composantes relaxantes mais également par une augmentation des réponses contractiles dépendantes de l’endothélium. Le but de ce travail était d’évaluer les effets préventifs et curatifs de produits naturels riches en polyphénols (extraits du vin rouge et d’aubépine) contre la dysfonction endothéliale liée au vieillissement chez le rat et l’induction d’une sénescence réplicative dans des cellules endothéliales en culture. Ces produits naturels ont des propriétés préventives et curatives vis-à-vis de la dysfonction endothéliale liée au vieillissement qui se manifestent par une amélioration des composantes NO et EDHF de relaxation et par une diminution des réponses contractiles dépendantes de l’endothélium. Ces effets protecteurs sont vraisemblablement dus à une diminution du stress oxydant et une normalisation du système angiotensine dans la paroi artérielle. Les polyphénols retardent la sénescence réplicative des cellules endothéliales probablement par augmentation de l’expression de la eNOS, de la formation de NO et la diminution de l’expression et de l’activité de p21. Les résultats de ce travail de recherche confirment les données cliniques indiquant que la consommation régulière d’aliments riches en polyphénols diminue le risque cardiovasculaire et augmente l’espérance de vie.The endothelium plays a crucial role in the regulation of vascular homeostasis, in part, by the release of relaxing factors [nitric oxide (NO), endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF) and prostacyclin (PGI2)] and contracting factors (prostanoids). Vascular aging is associated with an endothelial dysfunction characterized by decreased endothelium-dependent relaxation, but also by increased endothelium-dependent contractile responses. The purpose of this research was to evaluate the preventive and curative effects of polyphenols-rich natural products (red wine and Crataegus extracts) against both aging-related endothelial dysfunction in rat mesenteric artery and replicative senescence in porcine coronary artery endothelial cells. Polyphenols have preventive and curative properties against the aging-related endothelial dysfunction. They improved NO- and EDHF-mediated relaxations and decreased endothelium-dependent contractile responses. These protective effects are associated to a decrease in oxidative stress and normalization of angiotensin system in the arterial wall. Polyphenols delay replicative senescence in endothelial cell most likely by preventing the downregulation of eNOS expression and activity, and the upregulation of p53/p21 pathway. The results of this research confirm the clinical data indicating that regular consumption of foods rich in polyphenols reduces cardiovascular risk and increased life expectancy

Effets des ondes de choc focales sur la parésie spastique du membre inférieur consécutive à un accident vasculaire cérébral : évaluation d'un protocole de soins/thèse présentée pour l'obtention de diplôme de docteur en médecine, diplôme d'Ét

Médecine (physique et de réadaptation)Le syndrome de parésie spastique (SPS) correspond à l’association, à divers degrés, de phénomènes de parésie, d’hyperactivité spastique, de dystonie ou encore de co-contractions spastiques et de rétraction musculaire. Le SPS des membres inférieurs consécutif à l’AVC entraine le plus souvent des troubles de la marche et de l’équilibre, responsables d’une diminution de l’autonomie et d’une altération de la qualité de vie des patients. Quelques études ont montré un effet bénéfique des ondes de choc (ODC) sur l’hyperactivité spastique évaluée par l’échelle Ashworth. L’objectif de ce travail est d’évaluer si les ODC focales (ODCf) peuvent améliorer sur le plan fonctionnel les patients présentant un syndrome de parésie spastique consécutif à l’AVC en utilisant le test de marche sur 6 minutes, le test de marche de 10 mètres et le Timed Up and Go test (TUG). L’analyse rétrospective des résultats du protocole de soins dispensé à l’Institut Universitaire de Réadaptation Clémenceau qui consiste en l’application de 3 séances d’ODCf au niveau du triceps sural, réalisées à un intervalle d’une semaine chez des patients présentant un SPS consécutif à un AVC à la phase chronique. Un repérage échographique a été utilisé pour préciser la localisation et la profondeur d’application des ODCf. L’application d’ODCf, dans le cadre de ce protocole, permet une tendance à l’amélioration des capacités de marche, de transfert et d’équilibre, associée à amélioration de certaines composantes du syndrome de parésie spastique sans manifestation d’effets indésirables. Une étude randomisée contrôlée est nécessaire pour juger de l’impact fonctionnel et de la sécurité des ondes de choc dans le syndrome de parésie spastique.The spastic paresis syndrome (SPS)is an association, to various degrees, of paresis, spastic hyperactivity, spastic dystonia, co-contractions and muscle contracture. Stroke-induced SPS of the lower limbs most often leads to walking and balance problems, responsible for a decrease in autonomy and an alteration in the quality of life of patients. Some studies have shown a beneficial effect of extracorporeal shock wave therapy (ESWT) on spastic hyperactivity assessed by the Ashworth scale. The objective of this study is to evaluate whether the focal ESWT improve the functional status of patients with stroke-induced SPS using the 6-minute walk test, the 10-meter walk test and the Timed Up and Go test (TUG). Retrospective analysis of the results of the protocol of care provided at the University Institute of Rehabilitation Clémenceau, which consists of the application of 3 sessions focal ESWT on the sural triceps, performed at an interval of one week in patients with stroke -induced SPS. Ultrasound was used to determine the location and depth of ESWT application. Focal ESWT allows a trend towards improvement of walking, transfer and balance abilities, associated with improvement of some components of the spastic paresis syndrome without any adverse effects. A randomized controlled trial is needed to assess the functional impact and safety of focal ESWT in SPS.Thèses et écrits académique

Potentiel des polyphénols à prévenir la dysfonction endothéliale liée au vieillissement et la sénescence des cellules endothéliales

L endothélium joue un rôle primordial dans la régulation de l homéostasie vasculaire, en partie, par la libération de facteurs relaxants [le monoxyde d azote (NO), le facteur hyperpolarisant dérivé de l endothélium (EDHF) et la prostacycline (PGI2)] et contracturants (les prostanoïdes). Le vieillissement vasculaire est associé à une dysfonction endothéliale caractérisée par une diminution des composantes relaxantes mais également par une augmentation des réponses contractiles dépendantes de l endothélium. Le but de ce travail était d évaluer les effets préventifs et curatifs de produits naturels riches en polyphénols (extraits du vin rouge et d aubépine) contre la dysfonction endothéliale liée au vieillissement chez le rat et l induction d une sénescence réplicative dans des cellules endothéliales en culture. Ces produits naturels ont des propriétés préventives et curatives vis-à-vis de la dysfonction endothéliale liée au vieillissement qui se manifestent par une amélioration des composantes NO et EDHF de relaxation et par une diminution des réponses contractiles dépendantes de l endothélium. Ces effets protecteurs sont vraisemblablement dus à une diminution du stress oxydant et une normalisation du système angiotensine dans la paroi artérielle. Les polyphénols retardent la sénescence réplicative des cellules endothéliales probablement par augmentation de l expression de la eNOS, de la formation de NO et la diminution de l expression et de l activité de p21. Les résultats de ce travail de recherche confirment les données cliniques indiquant que la consommation régulière d aliments riches en polyphénols diminue le risque cardiovasculaire et augmente l espérance de vie.The endothelium plays a crucial role in the regulation of vascular homeostasis, in part, by the release of relaxing factors [nitric oxide (NO), endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF) and prostacyclin (PGI2)] and contracting factors (prostanoids). Vascular aging is associated with an endothelial dysfunction characterized by decreased endothelium-dependent relaxation, but also by increased endothelium-dependent contractile responses. The purpose of this research was to evaluate the preventive and curative effects of polyphenols-rich natural products (red wine and Crataegus extracts) against both aging-related endothelial dysfunction in rat mesenteric artery and replicative senescence in porcine coronary artery endothelial cells. Polyphenols have preventive and curative properties against the aging-related endothelial dysfunction. They improved NO- and EDHF-mediated relaxations and decreased endothelium-dependent contractile responses. These protective effects are associated to a decrease in oxidative stress and normalization of angiotensin system in the arterial wall. Polyphenols delay replicative senescence in endothelial cell most likely by preventing the downregulation of eNOS expression and activity, and the upregulation of p53/p21 pathway. The results of this research confirm the clinical data indicating that regular consumption of foods rich in polyphenols reduces cardiovascular risk and increased life expectancy.STRASBOURG-Bib.electronique 063 (674829902) / SudocSudocFranceF

Grape-Derived Polyphenols Prevent Doxorubicin-Induced Blunted EDH-Mediated Relaxations in the Rat Mesenteric Artery: Role of ROS and Angiotensin II

This study determined whether doxorubicin, an anticancer agent, impairs endothelium-dependent relaxations mediated by nitric oxide (NO) and endothelium-derived hyperpolarization (EDH) in the mesenteric artery and, if so, the mechanism underlying the protective effect of red wine polyphenols (RWPs), a rich natural source of antioxidants. Male Wistar rats were assigned into 4 groups: control, RWPs, doxorubicin, and doxorubicin + RWPs. Vascular reactivity was assessed in organ chambers; the vascular formation of reactive oxygen species (ROS) using dihydroethidine and the expression levels of small and intermediate conductance calcium-activated potassium channels (SKCa, IKCa) and connexin 40 (Cx40), which are involved in EDH-type relaxations, endothelial NO synthase (eNOS), angiotensin II, and AT1 receptors by immunofluorescence. The doxorubicin treatment impaired EDH-mediated relaxations, whereas those mediated by NO were minimally affected. This effect was associated with reduced expression levels of SKCa, IKCa, and Cx40, increased expression levels of eNOS, angiotensin II, and AT1 receptors, and formation of ROS in mesenteric arteries. RWPs prevented both the doxorubicin-induced blunted EDH-type relaxations and the increased vascular oxidative stress, and they improved the expression levels of target proteins. These findings suggest that polyphenol-rich natural products might be of interest in the management of doxorubicin-induced vascular injury possibly by improving the vascular angiotensin system

Intake of RWPs improves blunted NO- and EDHF-mediated relaxations in the mesenteric artery of middle-aged rats.

<p>Young (16-week old) and middle-aged (46-week old) control rats received solvent (ethanol, 3% v/v) in the drinking water and middle-aged treated rats received RWPs (100 mg/kg/day) for either 7 (a, b) or 14 days before sacrifice (c, d). NO-mediated relaxations were determined in rings contracted with phenylephrine (1 µM) in the presence of indomethacin (10 µM) and charybdotoxin (CTX, 100 nM) plus apamin (APA, 100 nM) to inhibit the participation of prostanoids and EDHF, respectively (a, c). EDHF-mediated relaxations were determined in the presence of indomethacin (10 µM) and N^ω-nitro-L-arginine (L-NA, 300 µM) to rule out the participation of prostanoids and NO, respectively (b, d). Results are shown as mean ± SEM of 5 to 6 different rats. *<i>P</i><0.05 indicates a significant difference versus the young rat control group and ^#<i>P</i><0.05 a significant difference versus the middle-aged rat control group.</p

RWPs improve aging-related down-regulation of eNOS, SK_Ca and IK_Ca expression in the mesenteric artery.

<p>The expression level of eNOS, SK_Ca and IK_Ca (small- and intermediate-conductance Ca²⁺-activated K+ channel, respectively) was determined in mesenteric artery sections using purified polyclonal antibodies and a fluorescence-tagged secondary antibody by confocal microscopy. Left panels show representative immunofluorescence staining and right panels corresponding cumulative data. Results are shown as mean ± SEM of 4 different rats. *<i>P</i><0.05 indicates a significant difference versus the young rat control group and ^#<i>P</i><0.05 versus the middle-aged rat control group. All micrographs were taken at the same magnification.</p