Arzneimitteltherapie chronischer Erkrankungen im 1.Trimenon unter besonderer Berücksichtigung des Spontanabort- und Fehlbildungsrisikos

Die Zahl der Frauen mit Kinderwunsch bei chronischen Erkrankungen hat in den letzten Jahren zugenommen. Damit steigt der Informationsbedarf bezüglich einer sicheren und wirksamen Arzneimitteltherapie während einer Schwangerschaft. Leider sind die Erfahrungen zu vielen Arzneimitteln in der Schwangerschaft noch immer begrenzt, so dass teilweise notwendige Therapien aufgrund einer falschen Risikoeinschätzung unterbleiben. Bei ungeplanten Schwangerschaften kann eine Exposition mit einem nicht für die Schwangerschaft geeigneten Arzneimittel resultieren. Dies ist insbesondere vor dem Hintergrund, dass etwa 40% aller Schwangerschaften ungeplant entstehen, bedeutsam. Ein erhöhtes Risiko für Spontanaborte oder Fehlbildungen nach Methyldopa- oder AT1-Antagonisten-Exposition im 1. Trimenon konnte nicht nachgewiesen werden. Allerdings wurden AT1-Antagonisten häufig relativ früh in der Schwangerschaft abgesetzt, so dass ein höheres Risiko bei längerer Therapie im 1. Trimenon letztendlich nicht ausgeschlossen werden kann. Das in unserer Studie aufgefallene erhöhte Risiko für Frühgeburtlichkeit nach einer Monotherapie der chronischen Hypertonie mit Methyldopa im Vergleich zu Metoprolol sollte in weiteren Studien überprüft werden. Die neuen bzw. direkten oralen Antikoagulantien werden außerhalb der Schwangerschaft zunehmend zur Therapie von thromboembolischen Erkrankungen oder bei Vorhofflimmern eingesetzt. Es ist daher zu erwarten, dass auch vermehrt eine Exposition mit direkten oralen Antikoagulantien in der Frühschwangerschaft erfolgt und sich die Frage nach dem Risiko bzw. der Option einer Fortführung der Therapie in der Schwangerschaft stellt. In unserer Auswertung Rivaroxaban exponierter Schwangerschaften fanden wir keine Hinweise auf ein deutlich erhöhtes Fehlbildungs- oder Spontanabortrisiko. Die Ergebnisse unserer Studie können helfen, mit Rivaroxaban behandelten Frauen, die aufgrund der unklaren Datenlage zunächst verunsichert sind und einen Schwangerschaftsabbruch erwägen, eine bessere Entscheidungsgrundlage zu geben. Aufgrund der derzeit noch unzureichenden Erfahrungen und des auch bei diesem Arzneimittel erwiesenen plazentaren Übergangs sollten niedermolekulare Heparine dem Rivaroxaban gegenüber bevorzugt werden. In einer prospektiven multizentrischen Studie mit Beteiligung verschiedener europäischer teratologischer Beratungszentren konnten wir für Mycophenolat das bisher nur aufgrund von Fallberichten und kleinen Fallserien geäußerte Risiko für Fehlbildungen bestätigen. Auch die Spontanabortrate war deutlich erhöht. Der Phänotyp der Mycophenolat-Embryopathie konnte weiter präzisiert werden, jedoch war die Einordnung von isolierten Fehlbildungen nach Mycophenolat-Exposition schwierig. Ein ähnliches Fehlbildungsmuster wie bei der Mycophenolat-Embryopathie wurde auch in einem Fallbericht nach einer mütterlichen Allopurinol-Exposition beschrieben. Die darauffolgende Auswertung der im PVZ Embryotox erfassten Schwangerschaften ergab weitere Hinweise auf ein teratogenes Risiko durch Allopurinol. Allerdings scheint das teratogene Potential von Allopurinol, das nur selten in der Schwangerschaft eingesetzt wird, gering zu sein und ein genetischer Einfluss spielt bei den beobachteten komplexen Fehlbildungen möglicherweise eine Rolle. Trotzdem leistet die Studie einen wichtigen Beitrag zur Risikoeinschätzung von Frauen, die aufgrund einer nicht-intendierten Exposition in der Schwangerschaft verunsichert sind. Die beiden Studien zu MMF und Allopurinol unterstreichen die Notwendigkeit einer guten klinischen und differentialdiagnostischen Abklärung ungeklärter Fehlbildungen. Insbesondere bei allen komplexen Fehlbildungen nach seltenen Expositionen sollte möglichst eine umfangreiche genetische Ausschlussdiagnostik erfolgen, bevor die teratogene Wirkung eines Arzneimittels angenommen wird. Bei allen Frauen mit chronischen Erkrankungen ist eine präkonzeptionelle Beratung bereits bei Kinderwunsch wichtig. Erwiesenermaßen teratogene Arzneimittel wie Mycophenolat müssen auf jeden Fall bereits vor einer Schwangerschaft abgesetzt werden, RAS-Inhibitoren und neue orale Antikoagulantien je nach Risikosituation und Therapiealternativen spätestens bei Feststellung der Schwangerschaft, was eine zuverlässige Zyklusbeobachtung voraussetzt. Risikoschwangerschaften von Frauen mit chronischen Erkrankungen erfordern eine gute interdisziplinäre Betreuung einschließlich regelmäßiger Ultraschall- und Wachstumskontrollen. Obwohl die meisten Observationsstudien in der Schwangerschaft keine ausreichende „Power“ zur Beurteilung seltener Endpunkte wie spezieller Fehlbildungen haben, sind diese oft die einzige Grundlage für eine Risikoeinschätzung

Ivabradine use in pregnant women—treatment indications and pregnancy outcome: an evaluation of the German Embryotox database

Purpose: Ivabradine has been approved for the treatment of chronic heart failure and chronic stable angina pectoris in Europe. Based on adverse outcomes of reproductive animal studies and the lack of human data, ivabradine is considered contraindicated during pregnancy. The aim of this observational study is to analyse ivabradine use before and during pregnancy. Methods: We evaluated all ivabradine-related requests to the German Embryotox Institute from 2007 to 2019. Exposed pregnancies were analysed as to their outcome. Results: Off-label use for supraventricular tachycardia was frequent in women of childbearing age. Of 38 prospectively ascertained pregnancies with ivabradine exposure and completed follow-up, 32 resulted in live births, 3 in spontaneous abortions, and 3 were electively terminated. One neonate presented with major birth defects (atrial septal defect and cleft palate). In 33/38 patients, ivabradine was discontinued after confirmation of pregnancy without cardiac deterioration and 5/38 women continued ivabradine throughout pregnancy. In addition, there were 3 retrospectively reported pregnancies including one major birth defect (tracheal atresia). Conclusion: This case series represents the largest cohort of ivabradine-exposed pregnancies, published so far. According to our findings, ivabradine appears not to be a major teratogen. However, established drugs of choice with strong evidence of low risk for the unborn should be preferred in women planning pregnancy. After inadvertent exposure during pregnancy or lack of treatment alternatives, fetal ultrasound for structural anomalies and growth restriction is recommended. In addition, close monitoring is necessary in pregnant women with supraventricular arrhythmias or cardiac disease

UBIAD1 Mutation Alters a Mitochondrial Prenyltransferase to Cause Schnyder Corneal Dystrophy

Peer reviewe

UBIAD1 Mutation Alters a Mitochondrial Prenyltransferase to Cause Schnyder Corneal Dystrophy

Abstract Background: Mutations in a novel gene, UBIAD1, were recently found to cause the autosomal dominant eye disease Schnyder corneal dystrophy (SCD). SCD is characterized by an abnormal deposition of cholesterol and phospholipids in the cornea resulting in progressive corneal opacification and visual loss. We characterized lesions in the UBIAD1 gene in new SCD families and examined protein homology, localization, and structure

Allopurinol Use during Pregnancy - Outcome of 31 Prospectively Ascertained Cases and a Phenotype Possibly Indicative for Teratogenicity.

Allopurinol is a purine analogue that inhibits xanthine oxidase. It is mainly used for the treatment of hyperuricemia in patients with gout or tumor lysis syndrome. Experience with allopurinol in pregnancy is scarce. In 2011, Kozenko et al. reported on a child with multiple malformations after maternal treatment with allopurinol throughout pregnancy. Possible teratogenicity of allopurinol was proposed due to the similarity of the pattern of malformations in children with mycophenolate embryopathy. A possible common mechanism of both drugs, i.e. disruption of purine synthesis, was discussed. We report on the outcome of 31 prospectively ascertained pregnancies with allopurinol exposure at least during first trimester. Pregnancy outcomes were 2 spontaneous abortions, 2 elective terminations of pregnancy and 27 live born children. The overall rate of major malformations (3.7%) and of spontaneous abortions (cumulative incidence 11%, 95%-CI 3-40) were both within the normal range. However, there was one child with severe malformations including microphthalmia, cleft lip and palate, renal hypoplasia, low-set ears, hearing deficit, bilateral cryptorchidism, and micropenis. The striking similarity of the anomalies in this child and the case described by Kozenko et al. might be considered as a signal for teratogenicity. Thus, we would recommend caution with allopurinol treatment in the first trimester, until further data are available

Ivabradine use in pregnant women—treatment indications and pregnancy outcome: an evaluation of the German Embryotox database

Purpose!#!Ivabradine has been approved for the treatment of chronic heart failure and chronic stable angina pectoris in Europe. Based on adverse outcomes of reproductive animal studies and the lack of human data, ivabradine is considered contraindicated during pregnancy. The aim of this observational study is to analyse ivabradine use before and during pregnancy.!##!Methods!#!We evaluated all ivabradine-related requests to the German Embryotox Institute from 2007 to 2019. Exposed pregnancies were analysed as to their outcome.!##!Results!#!Off-label use for supraventricular tachycardia was frequent in women of childbearing age. Of 38 prospectively ascertained pregnancies with ivabradine exposure and completed follow-up, 32 resulted in live births, 3 in spontaneous abortions, and 3 were electively terminated. One neonate presented with major birth defects (atrial septal defect and cleft palate). In 33/38 patients, ivabradine was discontinued after confirmation of pregnancy without cardiac deterioration and 5/38 women continued ivabradine throughout pregnancy. In addition, there were 3 retrospectively reported pregnancies including one major birth defect (tracheal atresia).!##!Conclusion!#!This case series represents the largest cohort of ivabradine-exposed pregnancies, published so far. According to our findings, ivabradine appears not to be a major teratogen. However, established drugs of choice with strong evidence of low risk for the unborn should be preferred in women planning pregnancy. After inadvertent exposure during pregnancy or lack of treatment alternatives, fetal ultrasound for structural anomalies and growth restriction is recommended. In addition, close monitoring is necessary in pregnant women with supraventricular arrhythmias or cardiac disease