Intrauterine Programming of Cardiovascular Diseases in Maternal Diabetes

Maternal diabetes is a prevalent pathology that increases the risk of cardiovascular diseases in the offspring, the heart being one of the main target organs affected from the fetal stage until the adult life. Metabolic, pro-oxidant, and proinflammatory alterations in the fetal heart constitute the first steps in the adverse fetal programming of cardiovascular disease in the context of maternal diabetes. This review discusses both human and experimental studies addressing putative mechanisms involved in this fetal programming of heart damage in maternal diabetes. These include cardiac epigenetic changes, alterations in cardiac carbohydrate and lipid metabolism, damaging effects caused by a pro-oxidant and proinflammatory environment, alterations in the cardiac extracellular matrix remodeling, and specific signaling pathways. Putative actions to prevent cardiovascular impairments in the offspring of mothers with diabetes are also discussed.Fil: Higa, Romina Daniela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Leonardi, Maria Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Jawerbaum, Alicia Sandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentin

Effect of maternal diets enriched in PUFAs administrated to diabetic rats during early postimplantation on structures involved in decidual histotrophic function and feto placental growth

Maternal diabetes induces alterations in decidualization, which may impact on decidual histotrophic function that include key roles of the uterine glands (UG) and the glycogenic area (GA). uNK cells, in- volved in angiogenesis and vessels remodeling, are needed for an adequate decidualization and feto-placental development. We pre- viously found that maternal diets enriched in polyunsaturated fatty acids (PUFAs) prevent increased resorption rates in diabetic preg- nancies. Aim: To evaluate the effect of diets enriched in sunflower and chia oil (rich in n-6 and n-3 PUFAs respectively) administrated during early postimplantation to diabetic rats on PAS staining of the GA and UG and on the number of uNK cells at day 9 of pregnancy and on decidual, fetal and placental growth at day 14 of pregnan- cy. Methods: Pregestational diabetes was induced in Wistar rats by streptozotocin (50 mg/kg). On days 7 to 9 of pregnancy diabetic rats received a standard diet or diets enriched in 6% of sunflower or chia oil. On day 9 of pregnancy GA, UG and uNK cells in the de- cidua were evaluated by PAS staining. On day 14 of pregnancy the fetal cephalic length was measured and the decidua and placenta were weighted. Results: At day 9 of pregnancy PAS staining of GA (p<0.001;74%) and UG (p<0.05;64%) and the number of uNK cells (p<0.001;62%) were reduced in diabetic rats, alterations prevented by the PUFAs enriched diets. At day 14 of pregnancy a decreased fetal cephalic length in diabetic rats (7.5%; p<0.05) was prevented by the sunflower oil supplementation. Both decidual (18.3%;p<0.05) and placental (12.4%;p<0.05) weights were decreased in the diabet- ic group. The diet enriched in sunflower oil prevented the reduced decidual weight while the diet enriched in chia oil prevented the re- duced placental weight. Conclusion: The early postimplantation is a key period for decidual and feto-placental development, affected by maternal diabetes, and in which dietary treatments can exert ben- eficial effects.Fil: Roberti, Sabrina Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Gatti, Cintia Romina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Leonardi, Maria Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Higa, Romina Daniela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Jawerbaum, Alicia Sandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaLXVI Reunión anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; LXIX Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Inmunología; LIII Reunión Anual de la Asociación Argentina de Farmacología Experimental y XI Reunión Anual de la Asociación Argentina de NanomedicinasArgentinaSociedad Argentina de Investigacion ClinicaSociedad Argentina de InmunologíaAsociación Argentina de Farmacología Experimental;Asociación Argentina de Nanomedicinas

Inhibition of mTOR signaling impairs rat embryo organogenesis by affecting folate availability

Mechanistic target of rapamycin (MTOR) is essential for embryo development by acting as a nutrient sensor to regulate cell growth, proliferation and metabolism. Folate is required for normal embryonic development and it was recently reported that MTOR functions as a folate sensor. In this work, we tested the hypothesis that MTOR functions as a folate sensor in the embryo and its inhibition result in embryonic developmental delay affecting neural tube closure and that these effects can be rescued by folate supplementation. Administration of rapamycin (0.5 mg/kg) to rats during early organogenesis inhibited embryonic ribosomal protein S6, a downstream target of MTOR Complex1, markedly reduced embryonic folate incorporation (−84%, P< 0.01) and induced embryo developmental impairments, as shown by an increased resorption rate, reduced embryo somite number and delayed neural tube closure. These alterations were prevented by folic acid administered to the dams. Differently, although an increased rate of embryonic rotation defects was observed in the rapamycin-treated dams, this alteration was not prevented by maternal folic acid supplementation. In conclusion, MTOR inhibition during organogenesis in the rat resulted in decreased folate levels in the embryo, increased embryo resorption rate and impaired embryo development. These data suggest that MTOR signaling influences embryo folate availability, possibly by regulating the transfer of folate across the maternal–embryonic interface.Fil: Higa, Romina Daniela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Rosario, Fredrick. University of Colorado; Estados UnidosFil: Powell, Theresa. University of Colorado; Estados UnidosFil: Jansson, Thomas. University of Colorado; Estados UnidosFil: Jawerbaum, Alicia Sandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentin

Effect of the antioxidant idebenone on maternal diabetes-induced embryo alterations during early organogenesis

Research question: Can maternal treatments with idebenone, a structural analogue of coenzyme Q10, prevent alterations on markers of proinflammatory–prooxidant processes, on the expression of genes involved in mitochondrial biogenesis and function, and on the apoptotic rate in embryos from mild diabetic rats? Design: A mild diabetic rat model was induced by neonatal–streptozotocin administration (90 mg/kg subcutaneously). Female diabetic rats and controls were mated with healthy males. From day 1 of pregnancy, control and diabetic rats were orally treated with idebenone (100 mg/kg daily). On day 10.5 of gestation, the embryos were explanted and prepared for immunohistochemical studies, for the evaluation of gene expression by reverse transcription polymerase chain reaction and for TdT (terminal deoxynucleotidyl transferase)-mediated dUDP nick-end-labelling assay analysis. Results: Embryos from mild diabetic rats showed increased levels of nitrated proteins, 4-hydroxynonenal and matrix metalloproteinase 9, which were prevented by idebenone administration. We also found a decreased embryonic expression of cytochrome c oxidase and reduced mRNA levels of peroxisome proliferator activated receptor-γ coactivator-1-α and nuclear respiratory factor-1, both of which were prevented by idebenone administration to the diabetic pregnant rats. Embryos from mild diabetic rats also showed an increased apoptotic rate, which was diminished by idebenone treatment. Conclusion: Maternal idebenone treatment ameliorates altered parameters related to the prooxidant–proinflammatory environment found in embryos from mild diabetic rats, suggesting a putative treatment to prevent diabetes-induced embryo alterations.Fil: Higa, Romina Daniela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Roberti, Sabrina Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Mazzucco, María Belén. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Patagonia Norte. Instituto de Investigación y Desarrollo en Ingeniería de Procesos, Biotecnología y Energías Alternativas. Universidad Nacional del Comahue. Instituto de Investigación y Desarrollo en Ingeniería de Procesos, Biotecnología y Energías Alternativas; ArgentinaFil: White, Verónica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Jawerbaum, Alicia Sandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentin

Critical role of mTOR, PPARγ and PPARδ signaling in regulating early pregnancy decidual function, embryo viability and feto-placental growth

STUDY QUESTION: What are the consequences of inhibiting mTOR, the mechanistic target of rapamycin (mTOR), and the peroxisome proliferator activated receptor gamma (PPARγ) and PPARδ pathways in the early post-implantation period on decidual function, embryo viability and feto-placental growth in the ratγ SUMMARY ANSWER: mTOR inhibition from Days 7 to 9 of pregnancy in rats caused decidual PPARγ and PPARδ upregulation on Day 9 of pregnancy and resulted in embryo resorption by Day 14 of pregnancy. PPARγ and PPARδ inhibition differentially affected decidual mTOR signaling and levels of target proteins relevant to lipid histotrophic nutrition and led to reduced feto-placental weights on Day 14 of pregnancy. WHAT IS KNOWN ALREADY: Although mTOR, PPARγ and PPARδ are nutrient sensors important during implantation, the role of these signaling pathways in decidual function and how they interact in the early post-implantation period are unknown. Perilipin 2 (PLIN2) and fatty acid binding protein 4 (FABP4), two adipogenic proteins involved in lipid histotrophic nutrition, are targets of mTOR and PPAR signaling pathways in a variety of tissues. STUDY DESIGN, SIZE, DURATION: Rapamycin (mTOR inhibitor, 0.75 mg/kg, sc), T0070907 (PPARγ inhibitor, 0.001 mg/kg, sc), GSK0660 (PPARδ inhibitor, 0.1 mg/kg, sc) or vehicle was injected daily to pregnant rats from Days 7 to 9 of pregnancy and the studies were performed on Day 9 of pregnancy (n = 7 per group) or Day 14 of pregnancy (n = 7 per group). PARTICIPANTS/MATERIALS, SETTING, METHODS: On Day 9 of pregnancy, rat decidua were collected and prepared for western blot and immunohistochemical studies. On Day 14 of pregnancy, the resorption rate, number of viable fetuses, crown-rump length and placental and decidual weights were determined. MAIN RESULTS AND THE ROLE OF CHANCE: Inhibition of mTOR in the early post-implantation period led to a reduction in FABP4 protein levels, an increase in PLIN2 levels and an upregulation of PPARγ and PPARδ in 9-day-pregnant rat decidua. Most embryos were viable on Day 9 of pregnancy but had resorbed by Day 14 of pregnancy. This denotes a key function of mTOR in the post-implantation period and suggests that activation of PPAR signaling was insufficient to compensate for impaired nutritional/survival signaling induced by mTOR inhibition. Inhibition of PPARγ signaling resulted in decreased decidual PLIN2 and FABP4 protein expression as well as in inhibition of decidual mTOR signaling in Day 9 of pregnancy. This treatment also reduced feto-placental growth on Day 14 of pregnancy, revealing the relevance of PPARγ signaling in sustaining post-implantation growth. Moreover, following inhibition of PPARδ, PLIN2 levels were decreased and mTOR complex 1 and 2 signaling was altered in decidua on Day 9 of pregnancy. On Day 14 of pregnancy, PPARδ inhibition caused reduced fetoplacental weight, increased decidual weight and increased resorption rate, suggesting a key role of PPARδ in sustaining post-implantation development. LARGE SCALE DATA: Not applicable. LIMITATIONS, REASONS FOR CAUTION: This is an in vivo animal study and the relevance of the results for humans remains to be established. WIDER IMPLICATIONS OF THE FINDINGS: The early post-implantation period is a critical window of development and changes in the intrauterine environment may cause embryo resorption and lead to placental and fetal growth restriction. mTOR, PPARγ and PPARδ signaling are decidual nutrient sensors with extensive cross-talk that regulates adipogenic proteins involved in histotrophic nutrition and important for embryo viability and early placental and fetal development and growth. STUDY FUNDING/COMPETING INTEREST(S): Funding was provided by the Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica de Argentina (PICT 2014-411 and PICT 2015-0130), and by the International Cooperation (Grants CONICET-NIH-2014 and CONICETNIH- 2017) to A.J. and T.J. The authors have no conflicts of interest.Fil: Roberti, Sabrina Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Higa, Romina Daniela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: White, Verónica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Powell, Theresa L.. State University of Colorado at Boulder; Estados UnidosFil: Jansson, Thomas. State University of Colorado at Boulder; Estados UnidosFil: Jawerbaum, Alicia Sandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentin

Activation of peroxisome proliferator nuclear receptors regulates lipid metabolism in the placenta

OBJECTIVE: Peroxisome proliferator activated receptors (PPARs), known regulators of lipid homeostasis in different tissues, are crucial during placental development. In this work we aim to determine whether PPARs activation modulates lipid metabolism in the placenta from control and diabetic experimental models at midgestation. MATERIALS-METHODS: Placental explants obtained from control and neonatal-streptozotocin-induced- diabetic rats on day 13.5 of gestation were cultured in the presence or absence of ligands of the three PPARs isoforms (clofibrate, 15deoxydelta12,14prostaglandin J2 and carbaprostacyclin; which are PPARα, PPARγ and PPARδ agonists respectively) for further analysis of lipid metabolism. Lipid levels (triglycerides, cholesterol, cholesteryl esters and phospholipids) were analysed by thin layer chromatography, de novo lipid synthesis was assessed by incorporation of 14C-acetate as a tracer, and lipid catabolism was studied through the evaluation of glycerol release. RESULTS: Placental tissues from diabetic rats showed increased triglycerides and cholesteryl ester levels, decreased de novo lipid synthesis and enhanced lipid catabolism when compared to controls. PPARα activation reduced lipid levels and synthesis, and increased lipid catabolism in the placenta. PPARγ activation did not modify placental lipid mass and catabolism, but significantly reduced de novo lipid synthesis. PPARδ ligands reduced phospholipid levels and de novo lipid synthesis, and increased placental lipid catabolism. CONCLUSIONS: These results provide evidence of novel PPARs functions as regulators of placental lipid metabolism, a first step in the understanding of pathways that may allow the regulation of placental lipid metabolism and the prevention of the lipid overload transferred to the developing fetus in maternal diabetes.Fil: Jawerbaum, Alicia Sandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Capobianco, Evangelina Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Martinez, Nora Alicia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: White, Verónica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Pustovrh, María Carolina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Higa, Romina Daniela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Gonzalez, Élida Teresa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentin

Olive oil supplementation prevents extracellular matrix deposition and reduces prooxidant markers and apoptosis in the offspring´s heart of diabetic rats

Maternal diabetes induces fetal programming of cardiovascular diseases. Diabetes induced-cardiac fibrosis is a process that may start in utero and may be related to the prooxidant/proinflammatory environment. The aim of this study was to investigate the effect of a maternal diet enriched in olive oil on the levels of components and regulators of the extracellular matrix, on prooxidant markers and on apoptosis rate in the heart of 21-day-old offspring of diabetic rats. Maternal diabetes was induced by neonatal administration of streptozotocin. During pregnancy, diabetic and control rats were fed with diets supplemented or not with 6% olive oil. The heart of the offspring was studied at 21 days of age. We found increased deposition of collagen IV and fibronectin in the offspring´s heart of diabetic rats, which was prevented by the maternal diets enriched in olive oil. Increases in connective tissue growth factor were also prevented by the maternal diets enriched in olive oil. Prooxidant markers as well as apoptosis, which were increased in the heart of the offspring of diabetic rats, were prevented by the maternal olive oil dietary treatment. Our findings identified powerful effects of a maternal diet enriched in olive oil on the prevention of increased extracellular matrix deposition and increased prooxidant markers in the heart of 21-day-old offspring of diabetic rats.Fil: Roberti, Sabrina Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Higa, Romina Daniela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Sato, Hugo Angel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Gomez Ribot, Dalmiro Leonardo Antonio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Capobianco, Evangelina Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Jawerbaum, Alicia Sandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentin

Sialic acid removal by trans-sialidase modulates MMP-2 activity during Trypanosoma cruzi infection

Matrix metalloproteinases (MMPs) not only play a relevant role in homeostatic processes but are also involved in several pathological mechanisms associated with infectious diseases. As their clinical relevance in Chagas disease has recently been highlighted, we studied the modulation of circulating MMPs by Trypanosoma cruzi infection. We found that virulent parasites from Discrete Typing Units (DTU) VI induced higher proMMP-2 and MMP-2 activity in blood, whereas both low (DTU I) and high virulence parasites induced a significant decrease in proMMP-9 plasma activity. Moreover, trans-sialidase, a relevant T. cruzi virulence factor, is involved in MMP-2 activity modulation both in vivo and in vitro. It removes α2,3-linked sialyl residues from cell surface glycoconjugates, which then triggers the PKC/MEK/ERK signaling pathway. Additionally, bacterial sialidases specific for this sialyl residue linkage displayed similar MMP modulation profiles and triggered the same signaling pathways. This novel pathogenic mechanism, dependent on sialic acid removal by the neuraminidase activity of trans-sialidase, can be exploited by different pathogens expressing sialidases with similar specificity. Thus, here we present a new pathogen strategy through the regulation of the MMP network.Fil: Musikant, Alejandro Daniel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Higa, Romina Daniela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Rodríguez, Cristina Elisa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones en Microbiología y Parasitología Médica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones en Microbiología y Parasitología Médica; ArgentinaFil: Edreira, Martin Miguel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Campetella, Oscar Eduardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas; ArgentinaFil: Jawerbaum, Alicia Sandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Leguizamon, Maria Susana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas; Argentin

The activation of peroxisome proliferator activated receptros (PPARs) as the regulator of lipid metabolism in the placenta of patients with diabetes

Dadas las alteraciones metabólicas inducidas por la diabetes materna y la capacidad de los receptores nucleares PPAR de regular el metabolismo lipídico, se propuso como objetivo evaluar los niveles de lípidos y PPAR en la placenta de pacientes sanas y con diabetes tipo 2, y determinar si la activación de los PPAR regula los niveles y peroxidación lipídica en dichos tejidos. Metodología: las placentas se obtuvieron luego del alumbramiento, se determinaron los niveles de lípidos mediante cromatografía, los niveles de PPAR mediante Western blot y la peroxidación lipídica mediante la cuantificación de TBARS. Resultados: se evidenciaron mayores niveles de lípidos y menores niveles de PPAR_ y PPARaen placenta de pacientes diabéticas en relación con el control (P<0,05). Los agonistas de PPAR_ redujeron la masa lipídica en la placenta de pacientes sanas y diabéticas, mientras que la activación de PPARb la redujo sólo en la placenta de pacientes sanas. Al activar PPARaaumenta la masa lipídica y la expresión de la enzima de síntesis de ácidos grasos FASN (P<0,05). La peroxidación lipídica, incrementada en placenta de pacientes diabéticas (P<0,001), se reguló negativamente al activar los tres isotipos de los PPAR (P<0,05). Conclusión: se identificaron en este estudio noveles funciones de los PPAR en la placenta humana, relevantes en la regulación del metabolismo lipídico y la lipoperoxidación. La diabetes tipo 2 induce a nivel placentario alteraciones en los niveles y función de los PPAR vinculadas a las importantes anomalías en el metabolismo lipídico y un estado prooxidante inducidas por esta patología.Due to the metabolic alterations induced by maternal diabetes and the capacity of nuclear receptors PPARs to regulate lipid metabolism the aim of this study was to evaluate the concentrations of lipids and PPARs in the placenta from healthy and type 2 diabetic patients and to determine whether PPARs activation regulate lipid concentrations and peroxidation in these tissues. Methods: Placentas were obtained after delivery, lipid levels were determined by chromatography, concentrations of PPARs isotypes were evaluated by Western blot and the lipid peroxidation determined by TBARS quantification. Results: There are higher levels of lipids and lower concentrations of PPAR_ and PPARa in the placenta from diabetic patients when compared to controls (P<0.05). PPAR_ agonists decreased the lipid mass in the placenta from healthy and diabetic patients, while PPARb activation decreased the lipid mass only in the placenta from healthy patients. When PPARa was activated, the lipid mass and the expression of the fatty acid synthase enzyme (FASN) were increased. Lipid peroxidation, increased in the placenta from diabetic patients (P<0.001), was negatively regulated when the three PPARs were activated (P<0.05). Conclusion: We identified in this work novel PPAR functions in the human placenta as relevant regulators of lipid metabolism and peroxidation. Type 2 diabetes induced in the placenta alterations in PPARs expression and function, related to the important anomalies in lipid metabolism and the pro-oxidative state induced by this pathology.Fil: Capobianco, Evangelina Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; ArgentinaFil: Martinez, Nora Alicia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; ArgentinaFil: Fornes, Daiana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; ArgentinaFil: Higa, Romina Daniela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; ArgentinaFil: Kurtz, Melisa Lidia Amelia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; ArgentinaFil: Di Marco, Ingrid. Hospital Materno-Infantil Ramón Sardá; ArgentinaFil: Basualdo, María Natalia. Hospital Materno-Infantil Ramón Sardá; ArgentinaFil: Faingold, Cristina. Hospital César Milstein; ArgentinaFil: Jawerbaum, Alicia Sandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; Argentin

Mechanism of induction and prevention of diabetes induced congenital malformations: role of PPARs agonist and folic acid

En este trabajo se estudiaron las anomalías inducidas por la diabetes materna en el embrión y en la decidua de rata en el período de organogénesis temprana, así como también el efecto de la administración de agonistas de receptores activados por proliferadores peroxisomales (PPARs) administrados en la dieta y/o de ácido fólico sobre dichas anomalías. Se encontró una disminución en el crecimiento embrionario y un incremento en las tasas de reabsorción y malformación embrionaria en las ratas diabéticas y se observaron disminuciones en los niveles de PPARδ tanto en los embriones como en las deciduas provenientes de ratas diabéticas. Además, se observaron en estos tejidos alteraciones en el metabolismo del ácido araquidónico, en la producción de especies reactivas del oxígeno y del nitrógeno y en la actividad y expresión de enzimas responsables de la remodelación tisular inducidas por la diabetes. Las dietas suplementadas con aceites ricos en agonistas de PPARs administradas a las ratas diabéticas gestantes revierten parcialmente las anomalías en el crecimiento embrionario y la tasa de malformación embrionaria. El mecanismo de acción involucra la regulación de la producción de prostaglandinas, la reducción del estrés oxidativo y nitrativo y la regulación de la actividad de las MMPs y TIMPs en el embrión y en la decidua diabética. El tratamiento consistente en la administración de ácido fólico junto a la dieta enriquecida en aceite de cártamo administrado a las ratas diabéticas logra una reversión total de las malformaciones embrionarias regulando el entorno pro-inflamatorio inducido por la diabetes y previniendo anomalías de enzimas involucradas en la remodelación de la matriz extracelular tanto en el embrión como en la decidua de rata diabética. Estos hallazgos nos permiten destacar a los tratamientos enriquecidos en aceites de oliva y cártamo (capaces de activar PPARs) y con folatos como eficaces reguladores del daño inducido por la diabetes materna, resultados de interés en la búsqueda de tratamientos plausibles de ser aplicados a la gestación humana.In this study we evaluated maternal diabetes-induced anomalies in the rat embryo and decidua at early organogenesis as well as the effect of peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) agonists administered in the diet and/or folic acid on these anomalies. We found a decrease in embryo growth and an increase in resorption and malformation rates in diabetic rats. Also, PPARδ was found diminished in embryos and decidua from diabetic rats. These intrauterine tissues showed diabetes-induced alterations in arachidonic acid metabolism, in reactive oxygen and nitrogen species and in the expression and activities of enzymes involved in tissue remodeling. Diets supplemented with PPAR agonists administered to diabetic pregnant rats partially reversed the abnormalities in embryonic growth and embryonic malformation rate. The mechanism of action involves the regulation of prostaglandin production, of nitrative and oxidative stress and of MMPs and TIMPs activities in the embryo and decidua from diabetic rats. Folic acid administered together with the safflower oil-supplemented diet achieved a complete reversal of embryonic malformations, possibly by regulating the pro-inflammatory environment induced by diabetes and by preventing alterations in extracellular matrix remodeling enzymes both in the embryo and decidua from diabetic rats. These findings allow us to highlight olive and safflower oil dietary treatments (capable of PPAR activation) and folates as effective regulators of the intrauterine damage induced by maternal diabetes during early organogenesis, results of interest in the search for treatments to be applied to human diabetic pregnancies.Fil:Higa, Romina Daniela. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina