Author’s response

We are grateful to Demirkol et al. for their appreciativeletter regarding our paper ”Clinical, haemodynamic and echocardiographicfeatures of early cardiac graft dysfunction” [

Histomorphometrische Untersuchungen myokardialer Blutgefäßveränderungen nach Herztransplantation.

Anhand von immunhistochemischen Färbemethoden wurde die Expression von CD 31 (immunhistochemischer Marker für Endothelzellen) und -Aktin (immunhistochemischer Marker für glatte Muskelzellen) auf Zellen der intramyokardialen Blutgefäße herztransplantierter Patienten histomorphometrisch ausgewertet. In die Bewertung der myokardialen Strukturen ging auch die Untersuchung der jeweiligen zugehörigen HE-Färbungen mit ein. Ziel dieser Untersuchungen war die Beurteilung von qualitativen und quantitativen Unterschieden dieser Marker während eines Untersuchungszeitraumes von 14 Monaten nach Herztransplantation (HTx) bei Patienten mit einer angiographisch diagnostizierten Transplantatvaskulopathie (TVP) mit Patienten ohne einer prä- bzw. postmortem diagnostizierten TVP. Der Einsatz dieser Immunomarker richtete sich hierbei auf die selektive Darstellung der terminalen Strombahn mit der Fragestellung, ob ein intramyokardiales morphologisches Korrelat zu der TVP der epikardialen Blutgefäße existiert und ob die histomorphometrische Auswertung der bewerteten Strukturen eine mögliche Frühdiagnose der TVP nach HTx zuläßt. Des weiteren sollte eine mögliche Assoziation der TVP mit den demographischen Charakteristika sowie der Anzahl und dem Schweregrad der Rejektionsepisoden der untersuchten Patienten überprüft werden. Als Basis dienten dabei in Paraffin eingebettete rechtsventrikuläre Rejektionskontrollbiopsien, die im Rahmen der routinemäßig durchgeführten Abstoßungsdiagnostik entnommenen wurden. Nach morphologischer Bewertung dieser Schnitte im Hinblick auf die Existenz und den Schweregrad einer Abstoßungsreaktion wurden diese immunhistochemisch aufbereitet und anschließend quantitativausgewertet. Im Rahmen dieser Arbeit weist die quantitativ- histomorphometrische Erfassung intramyokardialer Blutgefäße in rechtsventrikulären Rejektionskontrollbiopsien auf die mögliche Frühdiagnose einer TVP nach HTx hin. Dieses Verfahren könnte die zur Zeit verwendeten diagnostischen Methoden ergänzen. Jedoch sind noch weitere prospektive klinische Studien für die Validierung dieser Ergebnisse notwendig.In this study, immunohistochemical and histomorphometric investigations were performed in order to investigate the expression of CD 31 (immunohistochemical marker for endothelial cells) and -Aktin (immunohistochemical marker for smooth muscle cells) on cells of intramyocardial blood vessels in heart transplant (HTx) patients. The evaluation of myocardial structures also implicated the investigation of the corresponding histological H & E stainings. The aim of this study was to ascertain whether HTx patients with angiographic evidence of graft vessel disease (GVD) showed different qualitative and quantitative expression of the above mentioned immunomarkers than HTx patients with no angiopraphic or postmortem signs of this phenomenon. The investigation time included the first 14 months after HTx. The use of these immunomarkers made possible the selective representation of the terminal vascular system to answer the question, as to whether there existed an intramyocardial morphological correlate to GVD of epicardial coronary arteries and whether histomorphometric evaluation of small vessels permits early diagnosis of GVD after HTx. In addition, demographic data, as well the number and grade of rejection episodes of the studied patients, were reviewed in order to ascertain whether there might be an association of these characteristics with GVD. The material studied consisted of paraffin-embedded right ventricular rejection control samples from routine postoperative diagnostic management, which were used to reveal acute rejection episodes. After morphological evaluation of histological slices with regard to the appearence and severity of acute rejection, immunohistochemical staining was performed and finally a quantitative investigation was done. According to the results of this study, quantitative histomorphometric investigations of intramyocardial blood vessels in right ventricular rejection control samples permit the early diagnosis of GVD after HTx and completes the present diagnostic tools. But further prospective clinical studies are necessary to confirm these results

Microvasculopathy and Heart Transplantation

Bis heute ist die Transplantatvaskulopathie (TVP) eine der Haupttodesursachen im Langzeitverlauf nach Herztransplantation (HTx). Trotzdem ihre Ausdehnung auf das gesamte koronare Flussbett gesichert ist, wurde in der vorliegenden Arbeit erstmalig Ätiologie, Pathogenese, Diagnose, Prognose und therapeutischer Optionen der TVP unter Berücksichtigung der terminalen Strombahn untersucht. Unter dem Einfluss immunologischer und nicht- immunologischer Faktoren entwickelt sich hier im Gegensatz zum epikardialen Strombett keine Erkrankung der Intima sondern eine stenosierende Erkrankung der Media. Durch eine Umverteilung von Blutgefäßqualitäten und Rarifizierung von Kollateralkreisläufen kommt es zu einem endomyokardialen Remodelling, dass vornehmlich durch eine Zunahme bindegewebiger Strukturen gekennzeichnet ist. Darüber hinaus kommt es zu einer Störung der antiaggregatorischen Funktion des Endothels, das die Entwicklung und Progression der TVP akzeleriert und das Risiko für thrombogene Ischämieereignisse im Transplantat erhöht. Die bioptisch gesicherte stenosierende Mikrovaskulopathie geht im Langzeitverlauf nach HTx mit einer erhöhten Rate fataler kardialer Ereignisse einher, unabhängig vom Bestehen einer epikardialen TVP. Sie tritt im ersten Jahr nach HTx mit gleicher Prävalenz bei Männern und Frauen auf und hat bei beiden Geschlechtern prognostische Bedeutung, jedoch ist der letale Verlauf häufiger bei Männern als bei Frauen, unabhängig vom Geschlecht des Organspenders. Die Feststellung von koronaren Gefäßfunktionsstörungen anhand von intrakoronaren Dopplerflußgeschwindigkeitsmessungen liefert keinen Beitrag zur Erweiterung des diagnostischen Spektrums der Mikrovaskulopathie, da sie bereits früh nach HTx in hoher Prävalenz nachweisbar sind, allerdings ohne morphologisches Korrelat in der terminalen Strombahn. Der intravaskuläre Ultraschall erfasst ausschließlich epikardiale Blutgefäßveränderungen und ist in der derzeitigen Applikation unzureichend für die globale Charakterisierung einer TVP. Dagegen erscheint die Koronarangiographie dafür das adäquate Instrument zu sein, so dass zusammen mit der Biopsie zwei leistungsstarke diagnostische Instrumente für die Sicherung einer TVP zur Verfügung stehen, die bei vornehmlich klinisch stummen Verlauf der TVP in Form eines zeitabhängigen Screenings Risikopatienten selektieren können.Transplant vasculopathy (TVP) is still one of the major factors limiting long- term success post cardiac transplantation (HTx). It has been proven that TVP involves the entire length of the coronary vascular tree. However, this work presents for the first time etiologic, pathogenetic, diagnostic, prognostic and therapeutic aspects of TVP affecting small intramyocardial blood vessels. In contrast to epicardial TVP, which is an intimal disease, microvasculopathy post HTx is characterized by luminal stenosis due to disease of the vascular media. As influenced by several immunologic and non-immunologic risk factors, microvasculopathy presents with a morphologic switch of capillaries to arterioles and a decrease in collateral circulation. This finally leads to endomyocardial remodeling, which is characterized by progressive endomyocardial fibrosis and connective tissue formation. Further, the deterioration of the anti-thrombotic properties of the endothelium accelerates the development and progression of microvasculopathy and increases the risk for future thrombotic and ischemic events affecting the cardiac allograft. Biopsy-proven stenotic microvasculopathy indicates poor long-term survival post HTx due to a higher risk for fatal cardiac events, independently of epicardial TVP. During the first post-transplant year it is as frequent in women as in men and it limits survival in both genders. However, fatal cardiac events leading to lethal course of microvasculopathy are less frequent in women than in men, and this is independent of donor gender. Coronary flow, as measured by intracoronary Doppler flow testing, is decreased early post transplant. This finding is not associated with morphologic alterations of intramyocardial blood vessels and therefore seems not to be a reliable tool for diagnostic assessment of microvasculopathy. Current diagnostic procedures using intravascular ultrasound are limited to epicardial coronary arteries and were found to be not sufficient for global assessment of TVP. However, coronary angiography was found to be a reliable diagnostic tool for epicardial and microvascular TVP. Thus, endomyocardial biopsy and coronary angiography represent two powerful instruments for the diagnosis of TVP. Since TVP is mainly a clinically silent process both tools enable reliable identification of patients at risk if applied in time-dependent screening

Obraz kliniczny, echokardiograficzny i hemodynamiczny wczesnej niewydolności przeszczepu serca

Background: The main cause of early death after heart transplantation (HTx) is so-called early primary or secondary graft failure (GF). The risk of profound GF has not declined in the past decade, as the consequence of the liberalisation of donor acceptance criteria because of the scarcity of donors. It is therefore important to try to diagnose graft failure and recognise the mechanisms of early graft dysfunction. Aim: To establish haemodynamic and echocardiographic criteria of early GF to define patients who should be considered for assist device support or re-transplantation. Methods: Between January 2000 and March 2009, 116 HTx patients were studied. On the basis of echocardiography and continuous invasive monitoring, three groups were identified: (1) The true graft failure group (GF) consisted of 46 patients; (2) The latent right ventricular (RV) dysfunction group (RV-D) consisted of 25 patients with small left ventricular (LV) chamber (< 39 mm) and RV ejection fraction (RVEF) < 50%; (3) The control group consisted of 45 consecutive HTx patients without any haemodynamic complications. Results: Postoperatively, only the GF group required large doses of norepinephrine (> 0.3 &mu;mg/kg/min) and inhalative NO (40 ppm). Nevertheless, right and left filling pressures were significantly higher than in the controls (right 12 &#177; 3.6 vs. 9.0 &#177; 2 and left atrial pressure 13.0 &#177; 3.2 vs. 9.6 &#177; 2 mm Hg, both p < 0.001). Cardiac index was significantly smaller (2.9 &#177; 0.7 vs. 3.7 &#177; 0.9, p < 0.001) but neither pulmonary artery pressure (29.5 &#177; 6 vs. 29.7 &#177; 7 mm Hg) nor transpulmonary gradient (6 &#177; 5 vs. 5.1 &#177; 5 mm Hg) nor pulmonary vascular resistance (273 &#177; 97 vs. 287 &#177; 144 dyn × s × cm&#8211;5) differed significantly from those of the control group. In the GF group, LV end diastolic dimension (LVEDD) was significantly smaller and function poorer than in controls (39.8 &#177; 5 vs. 44.4 &#177; 5 mm, respectively, p = 0.001). RV function was also significantly worse (RVEF 42.2 &#177; 14% vs. 56.0 &#177; 9%), respectively, p = 0.001), whereas RV dimension did not differ significantly. Mechanical support after failure of the initial medical treatment was necessary in 37% of patients; 29 (63.0%) patients from the GF group died, the cause of death being sepsis with multi-organ failure. In the RV-D group, remodelling was quite similar but LVEF was excellent and maximal systolic velocity from the posterior wall was significantly higher than in GF. No death occurred. Conclusions: True early GF represents a grave haemodynamic situation with high mortality. Bedside echocardiography helps to distinguish between latent RV dysfunction and true GF.Wstęp: Celem niniejszej pracy, opartej na wynikach badań prospektywnych, jest określenie parametrów hemodynamicznych i echokardiograficznych wczesnej postaci niewydolności przeszczepu serca. Metody: Badania przeprowadzono u 116 chorych po transplantacji w latach 2000&#8211;2009 w Centrum Zdrowia Serca w Berlinie. Na podstawie wyników badań inwazyjnych i echokardiograficznych oraz przebiegu klinicznego chorych podzielono na 3 grupy: grupa określona jako jawna niewydolność pooperacyjna przeszczepu (GF) składała się z 46 chorych, grupa latentnej niewydolności prawej komory (RV-D) &#8212; z 25 chorych, a grupa kontrolna &#8212; z 45 chorych. Badane grupy nie różniły się pod względem wieku, płci, wskaźnika masy ciała, przyczyny niewydolności serca, częstości wspomagania sztucznym sercem ani czasem przedoperacyjnego niedokrwienia graftu. Wyniki uzyskane w grupach GF i RV-D porównywano z grupą kontrolną charakteryzującą się prawidłowym przebiegiem klinicznym, zbadaną w latach 2000&#8211;2003. Wyniki: W okresie wczesnym po operacji tylko grupa GF była leczona dużymi dawkami norepinefryny (> 0,3 mmg/kg/min) oraz inhalacyjnie tlenkiem azotu &#8212; NO 40 ppm. Mimo tej terapii ciśnienia napełniania prawej (OCŻ) i lewej komory (ciśnienie zaklinowane, CZ) były znamiennie wyższe niż w grupie kontrolnej, odpowiednio 12,3 &#177; 3,6 vs. 9,0 &#177; 2 i 13,0 &#177; 3,2 vs. 9,6 &#177; 2 mm Hg (p < 0,001). Także wartość wskaźnika sercowego była znacząco niższa (2,9 &#177; 0,7 vs. 3,7 &#177; 0,9 ml/kg/min; p < 0,001), natomiast wartości ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej (29,5 &#177; 6 vs. 29,7 &#177; 7 mm Hg, NS), gradientu przezpłucnego czy oporu płucnego nie różniły się znamiennie. Wartość echokardiograficzna wymiaru końcoworozkurczowego lewej komory (LVEDD) była znacznie mniejsza w grupie GF w porównaniu z grupą kontrolną i wynosiła odpowiednio 39,8 &#177; 5 vs. 44,4 &#177; 5 (p = 0,001). Grupa RV-D charakteryzowała się m.in. podobnym do grupy GF stopniem remodelingu serca określonym w badaniu echokardiograficznym (LVEDD < 40 mm), ale wartości ciśnienia napełniania lewej i prawej komory nie różniły się od mierzonych w grupie kontrolnej; OCŻ i CZ wynosiły odpowiednio 8,9 &#177; 3 vs. 9,7 &#177; 3 oraz 9,0 &#177; 2 vs. 9,6 &#177; 3 mm Hg (NS) dla obu parametrów. Natomiast wskaźnik sercowy w grupie RV-D był podobny jak w grupie GF i wynosił odpowiednio 3,3 &#177; 0,9 vs. 2,9 &#177; 0,7 l/min/m2 (NS). Istotne różnice dotyczące grupy RV-D w stosunku do grupy GF wystąpiły w pomiarze maksymalnej prędkości skurczowej mięśnia tylnej ściany lewej komory, które wynosiły 15,2 &#177; 3 i 11,2 &#177; 3 cm/s (p = 0,001). Wysoką śmiertelność z powodu niewydolności organów zanotowano jedynie w grupie GF i wynosiła ona 63% (29/46) mimo stosowania kontrapulsacji wewnątrzaortalnej u 32,6% (15/46) oraz sztucznego serca u 2 chorych. Nie obserwowano odrzutu przeszczepu. Wnioski: Postać wczesnej, rzeczywistej niewydolności przeszczepu po transplantacji serca nie wiąże się z odrzuceniem przeszczepu i wiąże się z dużym ryzykiem śmiertelności. Choć stan hemodynamiczny chorego wynikający z niewydolności przeszczepu odbiega znacząco od przebiegu normalnego, to często typowe wykładniki ostrej niewydolności nie muszą być dominujące (ciśnienie w tętnicy płucnej). Wczesne rozpoznanie jest możliwe po analizie danych klinicznych hemodynamicznych i echokardiograficznych

Arrhythmia post heart transplantation

Abstract A variety of arrhythmias can occur after heart transplantation (HTx). Hearts selected to be donated for HTx should be in good condition and generally beat in sinus rhythm (SR). Absence or loss of SR after HTx can be due to any reason and can lead to serious hemodynamic problems. Ischemia reperfusion injury, unbalanced serum electrolytes and re-warming of cold myocardial tissue are known to initiate arrhythmia during the period of reperfusion after implantation of the heart graft. An important cause of arrhythmias after HTx is the possible rejection reaction, which often prompts supraventricular arrhythmias. Subsequent to the initial course after HTx operation transplant vasculopathy can cause arrhythmias of all kinds. The post-HTx effects of some antiarrhythmic substances such as amiodarone administered preoperatively are at present under discussion as possibly being associated with an increased risk for mortality. A survey of patients&apos; data from the Deutsches Herzzentrum Berlin (DHZB) showed that continuous SR is accompanied by favorable course after HTx. Absence of SR or its loss predicts organ failure. Significant risk factors for cardiac graft failure were found to be associated with the preoperative condition of recipients and donors as well as with the operative procedures and the respective postoperative courses. Of these risk factors three were prominently associated with cardiac graft failure: absence or loss of SR initially after HTx operation, donor age over 30 years and previous thoracic operation of the recipient. Antiarrhythmic medication regulates cardiac rhythm. We examined the hypothesis whether preoperatively administered antiarrhythmic medication influences post-HTx cardiac rhythm and function due to loading of the recipient&apos;s body with an antiarrhythmic substance. The examination of the DHZB data showed that medication for antiarrhythmic purposes in patients waiting for HTx is without influence on the occurrence or continuation of sinus rhythm or on the incidence of arrhythmia after HTx. No preoperatively administered antiarrhythmic substance was associated with postoperative arrhythmia or with cardiac graft failure

Comparing everolimus‐based immunosuppression with reduction or withdrawal of calcineurin inhibitor reduction from 6 months after heart transplantation: The randomized MANDELA study

In the 12-month, open-label MANDELA study, patients were randomized at month 6 after heart transplantation to (1) convert to calcineurin inhibitor (CNI)-free immunosuppression with everolimus (EVR), mycophenolic acid and steroids (CNI-free, n = 71), or to (2) continue reduced-exposure CNI, with EVR and steroids (EVR/redCNI, n = 74). Tacrolimus was administered in 48.8% of EVR/redCNI patients and 52.6% of CNI-free patients at randomization. Both strategies improved and stabilized renal function based on the primary endpoint (estimated GFR at month 18 posttransplant postrandomization) with superiority of the CNI-free group vs EVR/redCNI: mean 64.1 mL/min/1.73 m(2) vs 52.9 mL/min/1.73 m(2); difference + 11.3 mL/min/1.73 m(2) (P = 10 mL/min/1.73 m(2) in 31.8% and 55.2% of EVR/redCNI and CNI-free patients, respectively, and by >= 25 mL/min/1.73 m(2) in 4.5% and 20.9%. Rates of biopsy-proven acute rejection (BPAR) were 6.8% and 21.1%; all cases were without hemodynamic compromise. BPAR was less frequent with EVR/redCNI vs the CNI-free regimen (P = .015); 6 of 15 episodes in CNI-free patients occurred with EVR concentration mL. Rates of adverse events and associated discontinuations were comparable. EVR/redCNI from month 6 achieved stable renal function with infrequent BPAR. One-year renal function can be improved by early conversion to EVR-based CNI-free therapy but requires close EVR monitoring. Clinical trials registry: ClinicalTrials.gov NCT00862979