Estimating Absolute Configurational Entropies of Macromolecules: The Minimally Coupled Subspace Approach

We develop a general minimally coupled subspace approach (MCSA) to compute absolute entropies of macromolecules, such as proteins, from computer generated canonical ensembles. Our approach overcomes limitations of current estimates such as the quasi-harmonic approximation which neglects non-linear and higher-order correlations as well as multi-minima characteristics of protein energy landscapes. Here, Full Correlation Analysis, adaptive kernel density estimation, and mutual information expansions are combined and high accuracy is demonstrated for a number of test systems ranging from alkanes to a 14 residue peptide. We further computed the configurational entropy for the full 67-residue cofactor of the TATA box binding protein illustrating that MCSA yields improved results also for large macromolecular systems

Molekulardynamische Studien zu thermodynamischen Triebkräfte von Proteinregulierung

Es wird zunehmend klar, daß die alte Sichtweise, Proteine existierten im Gleichgewicht zwischen diskreten Konformationszuständen, nicht immer hilfreich ist. Experimentelle Resultate aus vielerlei Disziplinen, besonders NMR, weisen darauf hin, daß Proteine eher als komplexe statistische Ensembles betrachtet werden müssen. Von einem thermodynamischen Standpunkt aus ist die Hauptfrage, ob und wie die funktionalen Eigenschaften eines Proteins mit der Zustandsverteilung innerhalb dieser Ensembles zusammenhängen; und wie eine Änderung der Umgebungsbedingungen, z.B. Protein- oder Ligandenbindung oder äußere Kräfte, diese Verteilung beeinflußt und die Wirkungsweise des Proteins verändert. Innerhalb dieses konzeptionellen Rahmens beabsichtigt vorliegende Arbeit, die Antwort zweier unterschiedlicher Klassen von Proteinen auf veränderte äußere Parameter mit Hilfe von atomistischen Molekulardynamiksimulationen (MD) zu charakterisieren: Erstens die Reaktion von Titinkinase auf äußere Krafteinwirkung, und zweitens die allosterische Reaktion von Pyruvatkinase auf Ligandenbindung.Die Untersuchungen dieser Dissertation ergaben auf atomarer Ebene Einblicke in die Regulierungsmechanismen von Proteinen. Ergänzt durch experimentelle Ergebnisse aus Rasterkraftmikroskopie, Kalorimetrie und Kristallographie trugen unsere Simulationen maßgeblich zum Verständnis von Proteinfunktion vermittels Proteindynamik bei.Desweiteren wurde zur besseren Quantifizierung von (Änderungen von) Protein- und allgemein Makromoleküldynamik im Rahmen dieser Dissertation eine neue nichtparametrische Methode zur Berechnung von Konfigurationsentropien entwickelt

Macromolecular Entropy Can Be Accurately Computed from Force

A method is presented to evaluate a molecule’s entropy from the atomic forces calculated in a molecular dynamics simulation. Specifically, diagonalization of the mass-weighted force covariance matrix produces eigenvalues which in the harmonic approximation can be related to vibrational frequencies. The harmonic oscillator entropies of each vibrational mode may be summed to give the total entropy. The results for a series of hydrocarbons, dialanine and a β hairpin are found to agree much better with values derived from thermodynamic integration than results calculated using quasiharmonic analysis. Forces are found to follow a harmonic distribution more closely than coordinate displacements and better capture the underlying potential energy surface. The method’s accuracy, simplicity, and computational similarity to quasiharmonic analysis, requiring as input force trajectories instead of coordinate trajectories, makes it readily applicable to a wide range of problems

Entropy estimates obtained for all systems.

<p>Alkane test systems butane to decane, dialanine, the 14-residue -turn, as well as free and complexed TATA box binding protein (TBP) cofactor. : absolute configurational entropy obtained by TI (in J/(mol K)); : direct density estimate without clustering; : sum of density estimates after subspace clustering; and : Mutual information expansion estimates of 2nd (MIE2) and 3rd order (MIE3); : size of largest cluster; : QH entropy estimate.</p