Foxe3 is required for morphogenesis and differentiation of the anterior segment of the eye and is sensitive to Pax6 gene dosage

AbstractThe dysgenetic lens (dyl) mouse mutant has mutations in Foxe3, which inactivate DNA binding by the encoded forkhead transcription factor. Here we confirm, by targeted inactivation, that Foxe3 mutations are responsible for the dyl phenotype, which include loss of lens epithelium; a small, cataractic lens; and failure of the lens to detach from the surface ectoderm. In contrast to a recent report of targeted Foxe3, we found no phenotypic difference between dyl and Foxe3−/− mutants when congenic strains were compared, and thus nothing that argues against Foxe3dyl being a null allele. In addition to the lens, most tissues of the anterior segment–iris, cornea, ciliary body and trabecular meshwork–are malformed or show differentiation defects. Many of these abnormalities, such as irido-corneal and irido-lenticular adherences, are present in a less severe form in mice heterozygous for the Foxe3 mutation, in spite of these having an intact lens epithelium. Early Foxe3 expression is highly sensitive to a halved Pax6 gene dosage and there is a striking phenotypic similarity between Pax6 and Foxe3 mutants. We therefore propose that many of the ocular malformations associated with Pax6 haploinsufficiency are consequences of a reduced expression of Foxe3

Multiple myeloma and infections: a population-based study on 9253 multiple myeloma patients.

Infections are a major cause of morbidity and mortality in patients with multiple myeloma. To estimate the risk of bacterial and viral infections in multiple myeloma patients, we used population-based data from Sweden to identify all multiple myeloma patients (n=9 253) diagnosed from 1988 to 2004 with follow-up to 2007 and 34 931 matched controls. Cox proportional hazard models were used to estimate the risk of infections. Overall, multiple myeloma patients had a 7-fold (hazard ratio =7.1; 95% confidence interval = 6.8-7.4) risk of developing any infection compared to matched controls. The increased risk of developing a bacterial infection was 7-fold (7.1; 6.8-7.4), and for viral infections 10-fold (10.0; 8.9-11.4). Multiple myeloma patients diagnosed in the more recent calendar periods had significantly higher risk of infections compared to controls (p<0.001). At one year of follow-up, infection was the underlying cause in 22% of deaths in multiple myeloma patients. Mortality due to infections remained constant during the study period. Our findings confirm that infections represent a major threat to multiple myeloma patients. The effect on infectious complications due to novel drugs introduced in the treatment of multiple myeloma needs to be established and trials on prophylactic measures are needed

Monoclonal gammopathy of undetermined significance and risk of infections: a population-based study.

To access publisher full text version of this article. Please click on the hyperlink in Additional Links field.No comprehensive evaluation has been made to assess the risk of viral and bacterial infections among patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance. Using population-based data from Sweden, we estimated risk of infections among 5,326 monoclonal gammopathy of undetermined significance patients compared to 20,161 matched controls. Patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance had a 2-fold increased risk (P<0.05) of developing any infection at 5- and 10-year follow up. More specifically, patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance had an increased risk (P<0.05) of bacterial (pneumonia, osteomyelitis, septicemia, pyelonephritis, cellulitis, endocarditis, and meningitis), and viral (influenza and herpes zoster) infections. Patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance with M-protein concentrations over 2.5 g/dL at diagnosis had highest risks of infections. However, the risk was also increased (P<0.05) among those with concentrations below 0.5 g/dL. Patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance who developed infections had no excess risk of developing multiple myeloma, Waldenström macroglobulinemia or related malignancy. Our findings provide novel insights into the mechanisms behind infections in patients with plasma cell dyscrasias, and may have clinical implications.Stockholm County Council Karolinska Institutet Cancer Society in Stockholm NIH, NC

Increased serum miR-193a-5p during non-alcoholic fatty liver disease progression: diagnostic and mechanistic relevance

Background & Aims: Serum microRNAs (miRNAs) levels are known to change in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and may serve as useful biomarkers. This study aimed to profile miRNAs comprehensively at all NAFLD stages.Methods: We profiled 2,083 serum miRNAs in a discovery cohort (183 NAFLD cases representing the complete NAFLD spectrum and 10 population controls). MiRNA libraries generated by HTG EdgeSeq were sequenced by Illumina NextSeq. Selected serum miRNAs were profiled in 372 additional NAFLD cases and 15 population controls by quantitative reverse transcriptase-polymerase chain reaction.Results: Levels of 275 miRNAs differed between cases and population controls. Fewer differences were seen within individual NAFLD stages but miR-193a-5p consistently the showed increased levels in all comparisons. Relative to NAFL/NASH with mild fibrosis (stage 0/1), three miRNAs (miR-193a-5p, miR-378d and miR378d) were increased in cases with NASH and clinically significant fibrosis (stage 2-4), seven (miR193a-5p, miR-378d, miR-378e, miR-320b, c, d & e) increased in cases with NAFLD Activity Score (NAS) 5-8 compared with lower NAS, and three (miR-193a-5p, miR-378d, miR-378e) increased but one (miR-19b-3p) decreased in steatosis, activity, and fibrosis "activity" (SAF-A) score 2-4 compared with lower SAF-A. The significant findings for miR-193a-5p were replicated in the additional NAFLD cohort. Studies in Hep G2 cells showed that following palmitic acid treatment, miR-193a-5p expression decreased significantly. Gene targets for miR-193a-5p were investigated in liver RNAseq data for a case subgroup (n=80); liver GPX8 levels correlated positively with serum miR-193a-5p. Conclusions: Serum miR-193a-5p levels correlate strongly with NAFLD activity grade and fibrosis stage. MiR-193a-5p may have a role in the hepatic response to oxidative stress and is a potential clinically tractable circulating biomarker for progressive NAFLD

Performance of non-invasive tests and histology for the prediction of clinical outcomes in patients with non-alcoholic fatty liver disease: an individual participant data meta-analysis

BackgroundHistologically assessed liver fibrosis stage has prognostic significance in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and is accepted as a surrogate endpoint in clinical trials for non-cirrhotic NAFLD. Our aim was to compare the prognostic performance of non-invasive tests with liver histology in patients with NAFLD.MethodsThis was an individual participant data meta-analysis of the prognostic performance of histologically assessed fibrosis stage (F0–4), liver stiffness measured by vibration-controlled transient elastography (LSM-VCTE), fibrosis-4 index (FIB-4), and NAFLD fibrosis score (NFS) in patients with NAFLD. The literature was searched for a previously published systematic review on the diagnostic accuracy of imaging and simple non-invasive tests and updated to Jan 12, 2022 for this study. Studies were identified through PubMed/MEDLINE, EMBASE, and CENTRAL, and authors were contacted for individual participant data, including outcome data, with a minimum of 12 months of follow-up. The primary outcome was a composite endpoint of all-cause mortality, hepatocellular carcinoma, liver transplantation, or cirrhosis complications (ie, ascites, variceal bleeding, hepatic encephalopathy, or progression to a MELD score ≥15). We calculated aggregated survival curves for trichotomised groups and compared them using stratified log-rank tests (histology: F0–2 vs F3 vs F4; LSM: 2·67; NFS: 0·676), calculated areas under the time-dependent receiver operating characteristic curves (tAUC), and performed Cox proportional-hazards regression to adjust for confounding. This study was registered with PROSPERO, CRD42022312226.FindingsOf 65 eligible studies, we included data on 2518 patients with biopsy-proven NAFLD from 25 studies (1126 [44·7%] were female, median age was 54 years [IQR 44–63), and 1161 [46·1%] had type 2 diabetes). After a median follow-up of 57 months [IQR 33–91], the composite endpoint was observed in 145 (5·8%) patients. Stratified log-rank tests showed significant differences between the trichotomised patient groups (p<0·0001 for all comparisons). The tAUC at 5 years were 0·72 (95% CI 0·62–0·81) for histology, 0·76 (0·70–0·83) for LSM-VCTE, 0·74 (0·64–0·82) for FIB-4, and 0·70 (0·63–0·80) for NFS. All index tests were significant predictors of the primary outcome after adjustment for confounders in the Cox regression.InterpretationSimple non-invasive tests performed as well as histologically assessed fibrosis in predicting clinical outcomes in patients with NAFLD and could be considered as alternatives to liver biopsy in some cases

Förbättrat informationsflöde för ökad synkronisering och kostnadseffektivitet i försörjningskedjan – en fallstudie

Slut i hyllan-problematiken är en fråga som aktualiserats i dagligvaruhandeln i allt högre grad det senaste året. I takt med att konkurrensen ökar och marginalerna minskar måste lagernivåer pressas. Det här sker så småningom på bekostnad av servicegraden. Problemet har visat sig särskilt stort i samband med kampanjer. Syftet med detta examensarbete är att kartlägga informationsflödet i försörjnings-planeringen mellan en leverantör och en grossist i dagligvarubranschen samt att se hur detta flöde kan förbättras för att hög servicegrad ska kunna uppnås utan alltför höga lager. Arbetet är utfört som en fallstudie på Findus och Ica med Findus laxfilé naturell som modellprodukt. Kartläggningen av informationsflödet i planeringsprocessen har visat på ett komplext flöde där många personer och funktionella enheter från båda företag är inblandade. Undersökningen har också identifierat ett antal svagheter som gör att servicegrad och kostnadseffektivitet försämras. De problem vi ser grundar sig främst i de ingående aktörernas bristande medvetenhet om försörjningskedjans förutsättningar och begränsningar. Detta leder till att förståelse för vilken information som är viktig att förmedla saknas. Vidare saknar processen en tydlig struktur där flera prognoser görs oberoende av varandra med olika underlag och med olika syften. Resultatet blir en hög osäkerhet vilken måste hanteras med säkerhetslager. Undersökningen har visat att kostnadsfokus är svagt i förhållande till servicegrad vilket riskerar försörjningskedjans kostnad-seffektivitet Vi tror att en ökad integration i en enkel och tydligt strukturerad planeringsprocess skulle kunna förbättra servicegraden och kostnadseffektiviteten. En ökad medvetenhet om försörjningskedjans förutsättningar och kostsamma flexibilitet skulle göra fördelarna med informationsdelning tydligare. Att använda balanserade styrmått som belyser försörjningskedjans synkronisering såväl som kostnads-effektivitet minskar risken för att problem döljs med höga lager. Våra slutsatser visar att det finns en klar förbättringspotential i informationsflödet; förändringar skulle bidra till en högre servicegrad till en lägre kostnad

Det Handlar om Strategisk Drift : En kvalitativ Studie om Strategiskt Arbete i Små Företag.

Slutet av 1990-talet var början till slutet för många IT-företag när den så kallade IT-bubblan började spricka. Gemensam nämnare för de företag som överlevde var att de hade en genomtänkt strategi med en stabil ägarstruktur, god ledning, trogna kunder och stabil omsättning. Sedan december 2007 har tendenser visats att Sverige är på väg in i en lågkonjunktur som kommer att hålla i sig under 2008 och 2009. Med lågkonjunkturen följer även en minskad vilja att konsumera vilket leder till svårare tider för företag. Mot denna bakgrund, samt ett befintligt intresse för strategiarbete i små företag, inleddes studien med följande problemformulering: Hur bör små företag i en tillväxt arbeta för att förebygga strategisk drift? Syftet för studien var att förstå hur små företag i tillväxt arbetar med kontinuerliga strategifrågor samt att presentera rekommendationer för att motverka strategisk drift till de undersökta företagen. Studien är huvudsakligen genomförd med en retroduktiv ansats där det empiriska materialet sammanställdes, analyserades samt utformades till rekommendationer vilka presenterades för respondenterna. Urvalet av respondenter utgörs av tre små företag med god tillväxt. Det material som erhölls ur den empiriska undersökningen tolkades utifrån förförståelsen och den teoretiska referensramen varvid en delvis hermeneutisk och delvis realistisk kunskapssyn användes. Studien är av kvalitativ karaktär och datainsamlingen genomfördes med hjälp av intervjuer. Genom en sammanställning av vedertagna teoretiska resonemang skapades en referensram på vilken en matris baserades. Avsikten med matrisen var att skapa ett verktyg vilket innefattar de interna och externa aspekter som påverkar den strategiska positionen för företag. Matrisen kan även tydliggöra för hur olika strategiska beslut påverkar företaget i relation till de långsiktiga strategiska målen. Med stöd av den empiriska undersökningen positionerades företagen i matrisen utifrån deras nuvarande arbetssätt. Positionen motiverades för respondenterna som också presenterades ett möjligt framtida scenario rörande hur framtiden skulle kunna se ut om med den utveckling företaget hade för närvarande. Därefter presenterades ett alternativt scenario vilket, utifrån undersökningen och analysen, representerade en önskvärd utveckling för företagen. Rekommendationerna mottogs positivt av respondenterna vilket tolkades som att matrisen fyllt sitt syfte och befäste tanken att använda matrisen för scenarioskapande

Mikrolån - en (o)möjlighet? En kritisk studie av kvinnors möjlighet till empowerment genom mikrofinanser via mikrofinansinstitutet Jamii Bora i Kenya

Uppsatsens syfte är att utifrån perspektiven liberalism och radikalfeminism belysa och problematisera att mikrofinansinstitutet Jamii Bora i Kenya låter både män och kvinnor ta del av deras mikrofinansprogram. Studien genomförs som en teorikonsumerande fallstudie och belyser kvinnors möjlighet till empowerment utifrån aspekterna välmående, jämställdhet och självständighet. Utifrån liberalismen förstärks kvinnors välmående genom möjligheten till mikrofinanser. Ett radikalfeministiskt perspektiv ifrågasätter dock om detta hindras av kvinnans privata familjesituation. Gällande jämställdhet är liberalismen och radikalfeminismen överens om att strukturer måste ändras, men oense om hur det ska gå till. Enligt båda är det viktigt att organisationer och andra aktörer agerar som förebilder samt att ett genusperspektiv genomsyrar hela verksamheten. En central skillnad gällande självständighet är att liberalismen utgår ifrån individen medan radikalfeminismen pekar på de positiva konsekvenserna av att kvinnor som grupp tillåts ta del av mikrofinanser. En generell slutsats är att det finns både juridiska och byråkratiska hinder för kvinnorna att kunna utveckla sin egen verksamhet