Specific hydroxylations determine selective corticosteroid recognition by human glucocorticoid and mineralocorticoid receptors

AbstractThe ligand binding domains of the human mineralocorticoid receptor (hMR) and glucocorticoid receptor (hGR) display a high sequence homology. Aldosterone and cortisol, the major mineralocorticoid and glucocorticoid hormones, are very closely related, leading to the cross-binding of these hormones to both receptors. The present study reports on the mechanism by which hMR and hGR are activated preferentially by their cognate hormones. We found that the ability of corticosteroids to stimulate the receptor’s transactivation function is depending on the stability of the steroid-receptor complexes. In the light of a hMR structural model we propose that contacts through the corticosteroid C21 hydroxyl group are sufficient to stabilize hMR but not hGR and that additional contacts through the C11- and C17-hydroxyl groups are required for hGR

ANALYSE DES RELATIONS STRUCTURE-FONCTION DU RECEPTEUR HUMAIN DES MINERALOCORTICOIDES

PARIS7-Bibliothèque centrale (751132105) / SudocSudocFranceF

Les hormones corticostéroïdes : mécanismes impliqués dans la reconnaissance de l’aldostérone par le récepteur aux minéralocorticoïdes

L’aldostérone et le cortisol, principales hormones minéralocorticoïdes et glucocorticoïdes chez l’Homme, ont des structures très proches. Les deux hormones se lient au récepteur aux minéralocorticoïdes (RM) avec la même affinité, néanmoins le RM est activé préférentiellement par l’aldostérone, ce qui suggère que l’interaction de ces deux hormones avec le RM met en jeu des liaisons en partie distinctes. La construction d’un modèle tridimensionnel du domaine de liaison à l’hormone du RM humain, à partir de données cristallographiques du récepteur à l’acide rétinoïque associé à son ligand, a permis l’identification de plusieurs résidus du RM impliqués dans l’interaction avec l’aldostérone et le cortisol. Les résidus Gin 776 et Arg 817 font des liaisons hydrogène avec la fonction cétone en C3 du stéroïde et le résidu Asn 770 avec l’hydroxyle en C21. L’analyse de l’activité du récepteur sauvage ou muté en réponse à des stéroïdes hydroxylés en différentes positions du squelette stéroïdien ont permis d’arriver aux conclusions suivantes : I) l’interaction entre le résidu Asn 770 du RM et la fonction hydroxyle en C21 des corticostéroïdes est déterminante pour stabiliser le RM dans sa conformation active; 2) la présence d’un l’hémiacétal en 11-18 de l’aldostérone renforce la stabilité de la conformation active du RM, alors que les hydroxylés en 11β et en 17α du cortisol diminue sa stabilité. Ces résultats sont discutés à la lumière d’un modèle d’activation du RM

Mechanistic aspects of mineralocorticoid receptor activation

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