Histamine: a potential cytoprotective agent to improve cancer therapy?

Chemotherapy along with radiotherapy is a major treatment of medical oncology. Despite their therapeutic effects achieving local tumor control and in many cases controlling metastasis, both approaches can produce serious adverse effects to normal tissues either immediately or during the long term after treatment. Thus, their related toxicity frequently outweigh clinical benefits and worsen patient's quality of life.Regardless of the high incidence of cancer therapy-associated adverse reactions (e.g., hepato, hemato and cardio toxicities) and their significant impact on morbidity, mortality and health economics; as far as we know, there are no standard, clinically approved, effective agents that could improve the therapeutic index of chemo and radiotherapy, controlling these devastating side effects in patients undergoing anti-tumoral treatments.1, 2 Therefore, the development of pharmacological approaches to effectively prevent conventional cancer therapy-induced toxicity is of utmost importance.Fil: Martinel Lamas, Diego José. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Nicoud, Melisa Beatriz. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Sterle, Helena Andrea. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Cremaschi, Graciela Alicia. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Medina, Vanina Araceli. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; Argentin

Immunomodulatory role of histamine H4 receptor in breast cancer

Background: Although the role of histamine H4 receptor (H4R) in immune cells is being extensively investigated, its immunomodulatory function in cancer is completely unknown. This study aimed to investigate the role of H4R in antitumour immunity in a model of triple-negative breast cancer. Methods: We evaluated growth parameters, histological characteristics and the composition of tumour, splenic and tumour draining lymph node (TDLN) immune subsets, in a syngeneic model, developed orthotopically with 4T1 cells in H4R knockout (H4R-KO) and wild-type mice. Results: Mice lacking H4R show reduced tumour size and weight, decreased number of lung metastases and percentage of CD4 + tumour-infiltrating T cells, while exhibiting increased infiltration of NK cells and CD19 + lymphocytes. Likewise, TDLN of H4R-KO mice show decreased CD4 + T cells and T regulatory cells (CD4 + CD25 + FoxP3 + ), and increased percentages of NK cells. Finally, H4R-deficient mice show decreased Tregs in spleens and non-draining lymph nodes, and a negative correlation between tumour weight and the percentages of CD4 + , CD19 + and NK splenic cells, suggesting that H4R also regulates antitumour immunity at a systemic level. Conclusions: This is the first report that demonstrates the participation of H4R in antitumour immunity, suggesting that H4R could be a target for cancer treatment.Fil: Sterle, Helena Andrea. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Nicoud, Melisa Beatriz. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Massari, Noelia Andrea. Universidad Nacional de la Patagonia "San Juan Bosco". Facultad de Ciencias Naturales - Sede Comodoro; ArgentinaFil: Táquez Delgado, Mónica Alejandra. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Herrero Ducloux, María Verónica. Universidad Nacional de la Patagonia "San Juan Bosco". Facultad de Ciencias Naturales - Sede Comodoro; ArgentinaFil: Cremaschi, Graciela Alicia. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Medina, Vanina Araceli. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; Argentin

Thyroid status modulates T lymphoma growth via cell cycle regulatory proteins and angiogenesis

We have shown in vitro that thyroid hormones (THs) regulate the balance between proliferation and apoptosis of T lymphoma cells. The effects of THs on tumor development have been studied, but the results are still controversial. Herein, we show the modulatory action of thyroid status on the in vivo growth of T lymphoma cells. For this purpose, euthyroid, hypothyroid, and hyperthyroid mice received inoculations of EL4 cells to allow the development of solid tumors. Tumors in the hyperthyroid animals exhibited a higher growth rate, as evidenced by the early appearance of palpable solid tumors and the increased tumor volume. These results are consistent with the rate of cell division determined by staining tumor cells with carboxyfluorescein succinimidyl ester. Additionally, hyperthyroid mice exhibited reduced survival. Hypothyroid mice did not differ significantly from the euthyroid controls with respect to these parameters. Additionally, only tumors from hyperthyroid animals had increased expression levels of proliferating cell nuclear antigen and active caspase 3. Differential expression of cell cycle regulatory proteins was also observed. The levels of cyclins D1 and D3 were augmented in the tumors of the hyperthyroid animals, whereas the cell cycle inhibitors p16/INK4A (CDKN2A) and p27/Kip1 (CDKN1B) and the tumor suppressor p53 (TRP53) were increased in hypothyroid mice. Intratumoral and peritumoral vasculogenesis was increased only in hyperthyroid mice. Therefore, we propose that the thyroid status modulates the in vivo growth of EL4 T lymphoma through the regulation of cyclin, cyclin-dependent kinase inhibitor, and tumor suppressor gene expression, as well as the stimulation of angiogenesis.Fil: Sterle, Helena Andrea. Pontificia Universidad Católica Argentina ; ArgentinaFil: Valli, Eduardo. Pontificia Universidad Católica Argentina ; ArgentinaFil: Cayrol, Maria Florencia. Pontificia Universidad Católica Argentina ; ArgentinaFil: Paulazo, Maria Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Martinel Lamas, Diego José. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Díaz Flaqué, María Celeste. Pontificia Universidad Católica Argentina ; ArgentinaFil: Klecha, Alicia Juana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; ArgentinaFil: Colombo, L.. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Oncología ; ArgentinaFil: Medina, Vanina Araceli. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Cremaschi, Graciela Alicia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina. Pontificia Universidad Católica Argentina ; ArgentinaFil: Barreiro Arcos, María Laura. Pontificia Universidad Católica Argentina ; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentin

Classical and non-classical thyroid hormone intracellular pathways involved in T lymphoma growth

Thyroid hormones (THs) are important regulators of cell physiology. They are essential for the normal development and growth of mammals, especially for the neural differentiation and the regulation of the metabolism and the immune system. THs also induce the proliferation of several cell types. In human and murine T cell lymphomas (TCL) this effect involves the participation of genomic and nongenomic mechanisms as it was described by the use of free THs and non-cell permeable THs coupled to agarose (TH-ag). The classic actions of thyroid hormones involve the alteration of gene transcription via specific nuclear receptors. The discovery of other effects, independent of this classic mechanism, characterizes a new and non-classic mechanism that involves different signaling pathways. Both, free THs and TH-ag, activate protein kinase C, extracellular signalregulated kinases and NF-kB and they increase the intracellular calcium levels. However, only the preincubation of T cells with free THs leads to an increased intracellular content of signaling enzymes. T lymphomas display high expression levels of both, the TH nuclear receptors (TRs) and the putative membrane receptor for THs, the integrin αvβ3, which has been demonstrated to be responsible for THs non-genomic actions. Here, we reviewed the mechanisms involved in THs modulation of the lymphocyte physiology, analyzing the interplay between genomic and nongenomic actions in T cells and its contribution in the development of lymphomas.Fil: Barreiro Arcos, María Laura. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Sterle, Helena Andrea. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Cayrol, Maria Florencia. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Díaz Flaqué, María Celeste. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Valli, Eduardo. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Paulazo, Maria Alejandra. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Klecha, Alicia Juana. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; ArgentinaFil: Cremaschi, Graciela Alicia. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentin

Study of the antitumour effects and the modulation of immune response by histamine in breast cancer

Background: The aim of this work was to improve the knowledge of the role of histamine in breast cancer by assessing the therapeutic efficacy of histamine and histamine H4 receptor (H4R) ligands in a triple-negative breast cancer (TNBC) model developed in immunocompetent hosts. By using publicly available genomic data, we further investigated whether histidine decarboxylase (HDC) could be a potential biomarker. Methods: Tumours of 4T1 TNBC cells were orthotopically established in BALB/c mice. Treatments employed (mg kg−1): histamine (1 and 5), JNJ28610244 (H4R agonist, 1 and 5) and JNJ7777120 (H4R antagonist, 10). Results: Increased HDC gene expression is associated with better relapse-free and overall survival in breast cancer patients. Histamine treatment (5 mg kg−1) of 4T1 tumour-bearing mice reduced tumour growth and increased apoptosis. Although no immunomodulatory effects were observed in wild-type mice, significant correlations between tumour weight and cytotoxic lymphocyte infiltration were detected in H4R knockout mice. H4R agonist or antagonist differentially modulated tumour growth and immunity in 4T1 tumour-bearing mice. Conclusions: Histamine plays a complex role and stands out as a promising drug for TNBC treatment, which deserves to be tested in clinical settings. HDC expression level is associated with clinicopathological characteristics, suggesting a prognostic value in breast cancer.Fil: Nicoud, Melisa Beatriz. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Sterle, Helena Andrea. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Massari, Noelia Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de la Patagonia "San Juan Bosco"; ArgentinaFil: Táquez Delgado, Mónica Alejandra. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Formoso, Karina. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Herrero Ducloux, María Verónica. Universidad Nacional de la Patagonia "San Juan Bosco"; ArgentinaFil: Martinel Lamas, Diego José. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Cremaschi, Graciela Alicia. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Medina, Vanina Araceli. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; Argentin

Novel o-naphthoquinones induce apoptosis of EL-4 T lymphoma cells through the increase of reactive oxygen species

Novel β-lapachone analogs 2-phenyl-3,4-dihydro-2H-benzo[h]chromene-5,6-dione (NQ1), 2-p-tolyl-3,4-dihydro-2H-benzo[h]chromene-5,6-dione (NQ3) and 2-methyl-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-benzo[h]chromene-5,6-dione (NQ7), which have trypanocidal activity, were assayed for cytotoxic effects on murine EL-4 T lymphoma cells. The NQs inhibited the proliferation of EL-4 cells at concentrations above 1 μM. Nuclear staining of the EL-4 cells revealed chromatin condensation and a nuclear morphology compatible with the induction of apoptosis. Flow cytometry assays with annexin V-FITC and propidium iodide confirmed the cell death by apoptosis. Using electron paramagnetic resonance (EPR), a semiquinone radical was detected in EL-4 cells treated with NQs. In addition, a decrease in the GSH level in parallel with reactive oxygen species (ROS) production was observed. Preincubation with n-acetyl-l-cysteine (NAC) was able to reverse the inhibitory effects of the NQs on cell proliferation, indicating that ROS generation is involved in NQ-induced apoptosis. In addition, the NQs induced a decrease in the mitochondrial membrane potential and increased the proteolytic activation of caspases 9 and 3 and the cleavage of Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP). In conclusion, these results indicate that redox cycling is induced by the NQs in the EL-4 cell line, with the generation of ROS and other free radicals that could inhibit cellular proliferation as a result of the induction of the intrinsic apoptosis pathway.Fil: Di Rosso, María Emilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; ArgentinaFil: Barreiro Arcos, María Laura. Universidad Catolica Argentina; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Elingold, Igal. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; ArgentinaFil: Sterle, Helena Andrea. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de Los Buenos Aires"; ArgentinaFil: Ferreira, Sabrina Baptista. Universidade Federal Do Rio de Janeiro; BrasilFil: Ferreira, Vitor Francisco. Universidade Federal Fluminense; BrasilFil: Galleano, Monica Liliana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Bioquímica y Medicina Molecular; ArgentinaFil: Cremaschi, Graciela Alicia. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de Los Buenos Aires"; ArgentinaFil: Dubin, Marta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; Argentin

Inhibition diminishes cell viability via PKC alpha (PKCa) in thyroid cancer cells

Thyroid carcinoma (TC) is the most common endocrine neoplasia.Its incidence has increased in the last 40 years worldwide. It comprises a group of tumors of different lineage and biological behavior.About half of TC are driven by an acquired activating mutation inthe BRAF oncogene. While targeted therapies have improved outcomes in melanoma patients, most TC patients become resistant orrecur suggesting that new or additive non-cross-reactive therapiesare needed. We have previously shown that PKCa mediates TSHand thyroid hormones proliferative effects in TC. Recent evidenceindicates that together PKCa overexpression and BRAF mutationshould contribute to tumorigenesis and resistance to anticancertherapies. We found that by inhibiting BRAF expression with RNAi inanaplastic TC cells with BRAF mutation, PKCa expression decreases as well, suggesting that the latter is found downstream of BRAF.Furthermore, a decrease in the expression of the cell proliferationmarker PCNA was observed in BRAF-depleted cells by westernblot analysis. Also, TC cells were sensitive to increasing doses ofthe BRAF inhibitor widely used in the clinic vemurafenib/PLX4032in a dose-dependent manner (p<0.0001) by Cell Titer Blue (CTB)assay. To begin to study the combined inhibition of PKC and BRAF,CTB assays were performed with increasing doses of vemurafenibin presence or absence of the PKC inhibitor GF109203X at selective concentrations in follicular TC cells carrying BRAF mutation. Weconfirmed the dose-dependency of vemurafenib and found that thecombination leads to a significant decrease in cell viability (p<0.5).Our results establish that the effective dual PKCa and BRAF blockade can significantly drive tumor proliferation inhibition. The results obtained could provide new therapeutic targets and alternatives tothe treatments currently used for this disease. Despite its increasingincidence and mortality in many cases, TC constitutes a very poorlystudied area in our country.Fil: Campos Haedo, Mateo Nicolas. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Díaz Flaqué, María Celeste. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Díaz Albuja, Johanna Abigail. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Perona, Marina. Comisión Nacional de Energía Atómica. Gerencia de Área de Aplicaciones de la Tecnología Nuclear. Departamento de Radiobiología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Debernardi, Maria Mercedes. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Cayrol, Maria Florencia. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Barreiro Arcos, María Laura. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Sterle, Helena Andrea. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Juvenal, Guillermo Juan. Comisión Nacional de Energía Atómica. Gerencia de Área de Aplicaciones de la Tecnología Nuclear. Departamento de Radiobiología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Cremaschi, Graciela Alicia. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Rosemblit, Cinthia. Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires". Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaLXV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; LXVIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Inmunología y Reunión Anual de la Sociedad Argentina de FisiologíaArgentinaSociedad Argentina de Investigación ClínicaSociedad Argentina de FisiologíaSociedad Argentina de Inmunologí

Integrin αvβ3 acting as membrane receptor for thyroid hormones mediates angiogenesis in malignant T cells

The interaction of lymphoid tumor cells with components of the extracellular matrix via integrin αvβ3 allows tumor survival and growth. This integrin was demonstrated to be the membrane receptor for thyroid hormones (THs) in several tissues. We found that THs, acting as soluble integrin αvβ3 ligands, activated growth-related signaling pathways in T-cell lymphomas (TCLs). Specifically, TH-activated αvβ3 integrin signaling promoted TCL proliferation and angiogenesis, in part, via the upregulation of vascular endothelial growth factor (VEGF). Consequently, genetic or pharmacologic inhibition of integrin αvβ3 decreased VEGF production and induced TCL cell death in vitro and in human xenograft models. In sum, we show that integrin αvβ3 transduces prosurvival signals into TCL nuclei, suggesting a novel mechanism for the endocrine modulation of TCL pathophysiology. Targeting this mechanism could constitute an effective and potentially low-toxicity chemotherapy-free treatment of TCL patients.Fil: Cayrol, Maria Florencia. Pontificia Universidad Católica Argentina ; ArgentinaFil: Díaz Flaqué, María Celeste. Pontificia Universidad Católica Argentina ; ArgentinaFil: Tharu, Fernando. Cornell University; Estados UnidosFil: Yang, Shao Ning. Cornell University; Estados UnidosFil: Sterle, Helena Andrea. Pontificia Universidad Católica Argentina ; ArgentinaFil: Bolontrade, Marcela Fabiana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Amorós, Mariana Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Isse, Blanca Alicia de Los Angeles G.. Universidad Nacional de Tucumán. Facultad de Bioquímica, Química y Farmacia. Instituto de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Farias, Ricardo Norberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de Tucumán. Facultad de Bioquímica, Química y Farmacia. Instituto de Química Biológica; ArgentinaFil: Ahn, Haelee. Cornell University; Estados UnidosFil: Tian, Ye F.. Cornell University; Estados UnidosFil: Tabbò, Fabrizio. Cornell University; Estados UnidosFil: Singh, Ajnesh. Cornell University; Estados UnidosFil: Inghirami, Giorgio. Cornell University; Estados UnidosFil: Cerchietti, Leandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Cornell University; Estados UnidosFil: Cremaschi, Graciela Alicia. Pontificia Universidad Católica Argentina ; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentin

Thyroid status modulates the in vivo development and evolution of T lymphomas

Las hormonas tiroideas (HTs) son importantes reguladoras de la respuesta inmune, pero su participación en el desarrollo tumoral es controversial. El objetivo de este trabajo fue estudiar la modulación de las HTs sobre el comportamiento biológico y evolución del linfoma T EL-4 creciendo in vivo en ratones singeneicos eu- (controles), hiper- (hiper) o hipotiroideos (hipo). El tratamiento de las células EL-4 in vitro con HTs indujo un aumento en la proliferación y cambios en los niveles de expresión de reguladores del ciclo celular a tiempos cortos, pero llevó a la apoptosis a tiempos más largos de cultivo. La inoculación de las células EL-4 en animales hiper desarrolló tumores sólidos de mayor volumen que el de los Controles, pero los hipo presentaron un mayor número de metástasis. Adicionalmente, los tumores hiper mostraron un aumento en los niveles de expresión de ciclinas, mientras que en los hipo encontramos niveles incrementados de p16, p27 y p53. Los tumores hiper también exhibieron mayor angiogénesis por inmunohistoquímica y una expresión aumentada de metaloproteasas, por qRT-PCR, junto con incrementada apoptosis. Por otra parte, los ratones hiper mostraron un menor infiltrado linfocitario tumoral, compuesto por un menor porcentaje de linfocitos CD8+ que los ratones control. Por otra parte, los bazos de estos animales presentaron una aumentada proporción y actividad de células NK, junto con un menor porcentaje de células supresoras de origen mieloide. Los ratones hipo, sin embargo, mostraron una reducción en la actividad citotóxica específica contra células tumorales. Nuestros resultados sugieren que el estado tiroideo es capaz de modular el crecimiento tumoral a través de mecanismos que involucran la regulación de proteínas relacionadas con la progresión y/o arresto del ciclo celular y de la angiogénesis, y a través del control de la respuesta inmune antitumoral que puede limitar su diseminación.Thyroid hormones (THs) are important regulators of immune response, but their role in tumor development is still controversial. The aim of this work was to evaluate THs involvement in the biological behavior and evolution of the EL-4 T lymphoma, growing in vivo in singeneic eu- (controls), hyper- (hyper) or hypothyroid (hypo) mice. The in vitro treatment of EL-4 cells for short periods of time with THs increased cell proliferation and led to changes in the expression of cell cycle regulators. However, longer treatment with THs induced apoptosis in these cells. Hyperthyroid mice that were inoculated with EL-4 cells showed an increased solid tumor volume compared to controls, while hypo exhibited a higher number of metastases. These results were associated with an increment in the expression of cyclins in hyper tumors, and higher levels of p16, p27 and p53 in tumors from hypo mice. An immunohistochemical analysis of tumor sections demonstrated an increased angiogenesis in hyper tumors, which was accompanied with an augmented expression of metalloproteases, measured by qRT-PCR, and an increased apoptosis. Furthermore, a lower number of tumor infiltrating lymphocytes was found in hyper mice, which was comprised of a decreased percentage of CD8+ lymphocytes compared to controls. However, the spleens obtained from these animals showed an increased proportion and activity of NK cells, together with a diminished percentage of tumor derived suppressor cells. Hypo mice, on the other hand, displayed a reduced tumor-specific cytotoxic activity. Our results suggest that thyroid status can directly modulate tumor development through the regulation of proteins that are involved with the cell cycle progression and/or arrest and through the regulation of angiogenesis. Together with this, thyroid status can also regulate tumor dissemination as a result of the modulation of the anti-tumor immune response.Fil:Sterle, Helena Andrea. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina