Gutachten zur Qualität der Arzneimittelversorgung durch Apotheken im Ländlichen Raum Baden-Württembergs - Die Rolle der Apotheken für die künftige Sicherstellung der medizinischen Versorgung

Zielsetzung: Insbesondere strukturschwache Regionen sind von der Demographie, der Alterung der Bevölkerung betroffen. Das geht mit steigenden medizinischen Versorgungsbedarfen einher, insbesondere werden die Anforderungen an Arzneimittelversorgung und -therapie komplexer. Vor diesem Hintergrund stellt sich das Gutachten der Frage, welche Trends sich bezüglich der Versorgungssituation mit Medikamenten, insbesondere durch Apotheken, zeigen und welche Maßnahmen zur künftigen Sicherstellung sinnvoll sein können. Status Quo: Die Apothekenanzahl und -dichte sank insbesondere in den letzten 10 Jahren. Die Versorgung in Baden-Württemberg liegt mit rund 22 Apotheken je 100.000 Einwohner leicht unter dem Bundesdurchschnitt. Nur 12 Landkreise zeigen eine stark unterdurchschnittliche Apothekendichte, davon befindet sich nur ein Drittel im ländlichen Raum. Es gibt keine Definition für eine optimale Versorgungsdichte, jedoch gibt es aktuell keine Anhaltspunkte für eine bestehende Unterversorgung. Apotheken sind im Kerngeschäft (verschreibungspflichte Arzneimittel) auf die Verordnung von Ärzten angewiesen, Produktsortiment und Preise sind weitgehend festgelegt. D.h. sie können ihren Markt kaum selbst beeinflussen. Wettbewerbsmechanismen reduzieren sich somit auf den OTC-Bereich, in dem sich gerade auch der Versandhandel etabliert hat. Apotheker sind somit einerseits mit einem rechtlich sehr dynamischen Umfeld konfrontiert, das sie selbst kaum beeinflussen können, andererseits erfordert gerade auch das Themenfeld Digitalisierung (e-Rezept & Co)entsprechende Investitionen und vorausschauendes unternehmerisches Agieren. Ländliche Apotheken haben ein anderes Patientenkollektiv (mehr Stammkunden, breites Versorgungsspektrum) und tendenziell eine größere Arbeitsdichte, aber keine wirtschaftlich schwächere Position. Der Nachwuchsmangel ist auf dem Land jedoch besonders prekär. Lösungsansätze: Die Vor-Ort-Apotheke sollte erhalten bleiben, da sie einen wesentlich breiteren Versorgungsbeitrag vor Ort leisten als das der reine Versandhandel kann. Hierzu gehört u.a. die persönliche Beratung, die Vernetzung und Unterstützung der Versorgung vor Ort. Insbesondere auf dem Land erfordert das, die Attraktivität für den Nachwuchs zu fördern. Hierzu gehören ein attraktives Umfeld, flexible Arbeitsbedingungen und erweiterte Aufgabenbereiche für junge Apotheker, die gern mehr pharmazeutische Aufgaben in Kooperation mit Ärzten und weiteren Leistungserbringern erbringen wollen. Letzteres kann auch zur Sicherung der Versorgung insgesamt beitragen

Improving cooperation between general practitioners and dermatologists via telemedicine: study protocol of the cluster-randomized controlled TeleDerm study

Background: Internationally, teledermatology has proven to be a viable alternative to conventional physical referrals. Travel cost and referral times are reduced while patient safety is preserved. Especially patients from rural areas benefit from this healthcare innovation. Despite these established facts and positive experiences from EU neighboring countries like the Netherlands or the United Kingdom, Germany has not yet implemented store-and-forward teledermatology in routine care. Methods: The TeleDerm study will implement and evaluate store-and-forward teledermatology in 50 general practitioner (GP) practices as an alternative to conventional referrals. TeleDerm aims to confirm that the possibility of store-and-forward teledermatology in GP practices is going to lead to a 15% (n=260) reduction in referrals in the intervention arm. The study uses a cluster-randomized controlled trial design. Randomization is planned for the cluster county. The main observational unit is the GP practice. Poisson distribution of referrals is assumed. The evaluation of secondary outcomes like acceptance, enablers and barriers uses a mixed-methods design with questionnaires and interviews.Discussion: Due to the heterogeneity of GP practice organization, patient management software, information technology service providers, GP personal technical affinity and training, we expect several challenges in implementing teledermatology in German GP routine care. Therefore, we plan to recruit 30% more GPs than required by the power calculation. The implementation design and accompanying evaluation is expected to deliver vital insights into the specifics of implementing telemedicine in German routine care.Trial registration: German Clinical Trials Register, DRKS00012944. Registered prospectively on 31 August 2017

Maternal eNOS deficiency determines a fatty liver phenotype of the offspring in a sex dependent manner

ABSTRACT Maternal environmental factors can impact on the phenotype of the offspring via the induction of epigenetic adaptive mechanisms. The advanced fetal programming hypothesis proposes that maternal genetic variants may influence the offspring's phenotype indirectly via epigenetic modification, despite the absence of a primary genetic defect. To test this hypothesis, heterozygous female eNOS knockout mice and wild type mice were bred with male wild type mice. We then assessed the impact of maternal eNOS deficiency on the liver phenotype of wild type offspring. Birth weight of male wild type offspring born to female heterozygous eNOS knockout mice was reduced compared to offspring of wild type mice. Moreover, the offspring displayed a sex specific liver phenotype, with an increased liver weight, due to steatosis. This was accompanied by sex specific differences in expression and DNA methylation of distinct genes. Liver global DNA methylation was significantly enhanced in both male and female offspring. Also, hepatic parameters of carbohydrate metabolism were reduced in male and female offspring. In addition, male mice displayed reductions in various amino acids in the liver. Maternal genetic alterations, such as partial deletion of the eNOS gene, can affect liver metabolism of wild type offspring without transmission of the intrinsic defect. This occurs in a sex specific way, with more detrimental effects in females. This finding demonstrates that a maternal genetic defect can epigenetically alter the phenotype of the offspring, without inheritance of the defect itself. Importantly, these acquired epigenetic phenotypic changes can persist into adulthood

Hepato-metabolic phenotype in wild-type offspring to heterozygous eNOS deficient mice in regard to the concept of Fetal Programming

Hintergrund: Im Sinne der Advanced Fetal Programming Hypothese stellen maternale Gene Determinanten fetalen Wachstums und damit des späteren Krankheitsrisikos dar. NO ist ein wichtiger Mediator für die Entwicklung und Regulation des utero-plazentaren Gefäßbettes und beeinflusst intrauterines Wachstum. eNOS ist an der Bereitstellung von NO in der Plazenta maßgeblich beteiligt. Intrauterine Wachstumseinschränkung ist mit der Entwicklung einer Insulinresistenz assoziiert. Ein maternaler heterozygoter eNOS Knock-out könnte somit durch Auswirkungen auf die plazentare NO Verfügbarkeit dauerhafte Störungen des Glukosestoffwechsels programmieren. Zudem liegen Hinweise auf Programmierungseffekte über die paternale Linie vor, so dass auch solche für den heterozygoten eNOS Knock-out überprüft werden sollen. Methoden: Im Mausmodell wurden 134 ausschließlich genetisch gesunde Nachkommen heterozygoter eNOS knock-out Elterntiere über 25 Wochen gehalten. Es wurde untersucht, wie sich diese von genetisch gesunden Nachkommen einer reinen Wildtypverpaarung unterscheiden. Mögliche Unterschiede zwischen den verschiedenen Gruppen genetisch gesunder Nachkommen können in diesem Design nicht durch klassische Vererbungsmechanismen erklärt werden. Von Geburt bis zur 20. Lebenswoche wurde das Körpergewicht der Tiere erfasst. Blutentnahmen für Nüchternglukosemessungen wurden in Woche 13, 17 und 21 vorgenommen. In Woche 24 wurde ein intraperitonealer Glukosetoleranztest (ipGTT) durchgeführt. Insulinkonzentrationen wurden aus Nüchternplasmen der Woche 17 und 21, sowie aus Plasmen des ipGTT, bestimmt. Nach Tötung der Tiere in Woche 25 wurden die Lebern entnommen und deren Gewicht erfasst. Histologisch wurde durch H.E. Färbung der mittlere Läppchendurchmesser und durch Oil Red O Färbung der Lipidgehalt der Lebern ermittelt. Mittels Amyloglukosidasemethode wurde der hepatische Glykogengehalt bestimmt. Die Expression wichtiger Kandidatengene für die Regulation des hepatischen Glukose- und Fettstoffwechsels sowie der hepatischen Insulinresistenz wurden mittels rtPCR gemessen. Zur Erfassung der Nierenfunktion wurden in Woche 12, 18 und 23 Stoffwechselversuche durchgeführt und in Woche 10, 19 und 24 der systolische Blutdruck mittels tail cuff Methode gemessen. Ergebnisse: Tiere mit eNOS +/- Müttern wurden signifikant leichter geboren, wobei dies auch auf männliche Tiere zutraf. Postnatal verlor sich der Gewichtsunterschied und Tiere dieser Gruppe waren vom 13. - 32. Lebenstag, weibliche Tiere auch darüber hinaus, signifikant schwerer als Kontrolltiere. Eine hepatische Lipidakkumulation war das wesentliche phänotypische Merkmal, insbesondere bei weiblichen Tieren. Letztere hatten auch ein signifikant höheres absolutes Lebergewicht. In Woche 21 hatten diese Tiere signifikant niedrigere Nüchternglukosekonzentrationen und einen starken Trend zu niedrigeren Nüchterninsulinkonzentrationen (p=0,054 vs. Mutter WT/Vater WT). Im ipGTT in Versuchswoche 24 fielen signifikant höhere Glukosekonzentrationen nach 15 Minuten, wie auch eine signifikant höhere AUC für Glukose, auf. Die Geburtsgewichte von Tieren mit eNOS +/- Vätern unterschieden sich nicht signifikant von Kontrolltieren, allerdings waren sie vom 11.–34. Lebenstag, weibliche Tiere auch darüber hinaus, signifikant schwerer. Im Vergleich zur Kontrollgruppe wiesen diese Tiere in Woche 21 signifikant höhere Nüchternglukosekonzentrationen auf. Männliche Tiere dieser Gruppe hatten zudem in Woche 17 signifikant höhere Nüchterninsulinkonzentrationen. Während des ipGTT hatten Tiere mit eNOS +/- Vätern die höchsten Insulinkonzentrationen. Die AUC für Insulin zeigte sich von 0-15 Minuten signifikant gegenüber der Kontrollgruppe erhöht, und einen entsprechend starken Trend für den gesamten ipGTT (p=0,054 vs. Mutter WT/Vater WT). Ähnliche Veränderungen für Insulin hatten nur männliche Tiere. Weiterhin zeigten diese Tiere signifikant höhere hepatische Glykogen- und Lipideinlagerungen, wobei geschlechtsspezifisch erstere bei männlichen, letztere bei weiblichen Tiere ausgeprägt waren. Die durchgeführten Expressionsanalysen lieferten Hinweise auf einige differentiell exprimierte Gene. Hinsichtlich weiterer phänotypischer Merkmale zeigten sich keine relevanten Gruppenunterschiede. Schlussfolgerungen: Es konnte gezeigt werden, dass der maternale heterozygote eNOS Knockout im Sinne der Advanced Fetal Programming Hypothese in der nachfolgenden Generation zur Ausprägung eines niedrigeren Geburtsgewichtes sowie eines spezifischen hepato- metabolischen Phänotyps führt. Die der Advanced Fetal Programming Hypothese zugrunde liegenden Annahmen konnten somit für den maternale heterozygoten eNOS Knock-out bestätigt werden. Auch der paternale heterozygote eNOS Knock-out war mit der Ausprägung spezifischer phänotypischer Veränderungen des Glukosestoffwechsels und der Leber assoziiert. Grundsätzlich waren bei maternal und paternal induzierter Programmierung geschlechtsspezifische Effekte zu beobachten. Hinsichtlich molekularer Ursachen dringt die Studie nur bis zur Ebene einiger differentiell exprimierter Kandidatengene vor. Epigenetische Untersuchungen könnten zum weiteren ursächlichen Verständnis beitragen.Background: The Advanced Fetal Programming Hypothesis proposes that maternal genes are regulative factors of fetal growth and disease risk in later life. NO is an important regulator of utero-placentar blood flow and has an influence on intrauterine growth. Intrauterine growth retardation is associated with insulin resistance in later life. Maternal heterozygous eNOS deficiency could therefore lead to intrauterine programming of alterations in glucose metabolism in wild type offspring. Additionally, it is also known that effects of fetal programming occur along the paternal line. Methods: In a mouse model, 134 wild type mice with a heterozygous eNOS deficient mother or father were observed during a period of 25 weeks. Phenotypical differences to wild type mice with a wild type background were analyzed. Animal body weights were measured up to week 20, blood was taken for fasting blood glucose measurements in week 3, 17 and 21. An intra-peritoneal glucose tolerance test (ipGTT) was performed in week 24. Insulin concentrations were measured in week 17 and 21, as well as during ipGTT. Liver weights were analyzed. Histologically, liver lobule dimensions were analyzed in H.E. staining, lipid content was morphometrically measured by Oil Red O staining. Liver glycogen content was measured by amyloglucosidase method. Expression of candidate genes involved in hepatic glucose and lipid metabolism were analyzed by rtPCR. In week 12, 18 and 23 animals were placed in metabolic cages for measurement of kidney function. Blood pressure was measured by tail cuff method in weeks 10, 19 and 24. Results: Birth weight in animals born to heterozygous eNOS deficient mothers was significantly lower. In sex specific analysis, birth weight reduction was only significant in male mice. Weight differences at birth were lost postnatally, and animals of this group showed significantly higher body weights day 13 through 32. Female mice were significantly heavier even thereafter. Hepatic lipid accumulation was present in mice born to heterozygous eNOS deficient mothers, especially in females, the latter also showing significantly higher absolute liver weight. In week 21 mice of this group had significantly lower fasting blood glucose concentrations and showed a trend towards lower insulin concentrations (p=0,054 vs. mother WT/father WT). During ipGTT in week 24, animals to heterozygous eNOS deficient mothers showed significantly higher glucose concentrations after 15 minutes, as well as a significantly higher AUC for glucose. Animals born to fathers with heterozygous eNOS deficiency did not show any differences in birth weight, compared to the control group. During day 11 through 34 animals of this group showed significantly higher body weights, female mice even thereafter. In week 21, mice of this group showed significantly higher fasting blood glucose concentrations. Male mice also showed significantly higher insulin concentrations in week 17. During ipGTT animals to heterozygous eNOS deficient fathers showed the significantly highest insulin concentrations. Sex-specific analysis showed these alteration only in males. Hepatic lipid and glycogen content was significantly higher in these animals; in sex- specific analysis the former was highest in female animals, the latter in male animals. Expression analysis of candidate genes showed evidence of differential expression patterns. In regard to other phenotypical characteristics, no significant differences were observed. Conclusion: The experiment showed that heterozygous eNOS deficiency is associated with lower birthweight in wild type offspring, according to the advanced fetal programming hypothesis. In conclusion, the advanced fetal programming hypothesis could be confirmed for maternal heterozygous eNOS deficiency in a mouse model. Paternal heterozygous eNOS deficiency was also associated with development of a specific hepatic and metabolic phenotype. Sex-specific effects were present. In regard to underlying molecular mechanisms, the present study shows evidence of differential expression in few genes. Further analysis, especially in regard to epigenetic mechanisms, could contribute to a further understanding