Synaptic Activity Regulated mRNA-Silencing Foci for the Fine Tuning of Local Protein Synthesis at the Synapse

The regulated synthesis of specific proteins at the synapse is important for neuron plasticity, and several localized mRNAs are translated upon specific stimulus. Repression of mRNA translation is linked to the formation of mRNA-silencing foci, including Processing Bodies (PBs) and Stress Granules (SGs), which are macromolecular aggregates that harbor silenced messengers and associated proteins. In a recent work, we identified a kind of mRNA-silencing foci unique to neurons, termed S-foci, that contain the post-transcriptional regulator Smaug1/SAMD4. Upon specific synaptic stimulation, the S-foci dissolve and release mRNAs to allow their translation, paralleling the cycling of mRNAs between PBs and polysomes in other cellular contexts. Smaug 1 and other proteins involved in mRNA regulation in neurons contain aggregation domains distinct from their RNA binding motifs, and we speculate that self-aggregation helps silencing and transport. In addition to S-foci and PBs, other foci formed by distinct RNA binding proteins, such as TDP-43 and FMRP among others, respond dynamically to specific synaptic stimuli. We propose the collective name of synaptic activity-regulated mRNA silencing (SyAS) foci for these RNP aggregates that selectively respond to distinct stimulation patterns and contribute to the fine-tuning of local protein synthesis at the synapse.Fil: Pascual, Malena Lucía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquimicas de Buenos Aires; Argentina. Fundación Instituto Leloir; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Luchelli, Luciana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquimicas de Buenos Aires; Argentina. Fundación Instituto Leloir; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Habif, Martin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquimicas de Buenos Aires; Argentina. Fundación Instituto Leloir; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Boccaccio, Graciela Lidia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquimicas de Buenos Aires; Argentina. Fundación Instituto Leloir; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentin

UV-triggered p21 degradation facilitates damaged-DNA replication and preserves genomic stability

Although many genotoxic treatments upregulate the cyclin kinase inhibitor p21, agents such as UV irradiation trigger p21 degradation. This suggests that p21 blocks a process relevant for the cellular response to UV. Here, we show that forced p21 stabilization after UV strongly impairs damaged-DNA replication, which is associated with permanent deficiencies in the recruitment of DNA polymerases from the Y family involved in translesion DNA synthesis), with the accumulation of DNA damage markers and increased genomic instability. Remarkably, such noxious effects disappear when disrupting the proliferating cell nuclear antigen (PCNA) interacting motif of stable p21, thus suggesting that the release of PCNA from p21 interaction is sufficient to allow the recruitment to PCNA of partners (such as Y polymerases) relevant for the UV response. Expression of degradable p21 only transiently delays early replication events and Y polymerase recruitment after UV irradiation. These temporary defects disappear in a manner that correlates with p21 degradation with no detectable consequences on later replication events or genomic stability. Together, our findings suggest that the biological role of UV-triggered p21 degradation is to prevent replication defects by facilitating the tolerance of UV-induced DNA lesions.Fil: Mansilla, Sabrina Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires(i); Argentina; Fundación Instituto Leloir; Argentina;Fil: Soria, Gastón. Fundación Instituto Leloir. Laboratorio de Ciclo Celular y Estabilidad Genómica; Argentina;Fil: Vallerga, María Belén. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires(i); Argentina; Fundación Instituto Leloir. Laboratorio de Ciclo Celular y Estabilidad Genómica; Argentina;Fil: Habif, Martin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires(i); Argentina; Fundación Instituto Leloir. Laboratorio de Ciclo Celular y Estabilidad Genómica; Argentina;Fil: Martínez López, Wilner. Fundación Instituto Leloir. Laboratorio de Ciclo Celular y Estabilidad Genómica; Argentina; Ministerio de Educación y Cultura. Instituto de Investigaciones Biológicas Clemente Estable; Uruguay;Fil: Prives, Carol. Columbia University. Department of Biological Sciences; Estados Unidos de América;Fil: Gottifredi, Vanesa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires(i); Argentina

Early Long-Term Memory Impairment and Changes in the Expression of Synaptic Plasticity-Associated Genes, in the McGill-R-Thy1-APP Rat Model of Alzheimer's-Like Brain Amyloidosis

Accruing evidence supports the hypothesis that memory deficits in early Alzheimer Disease (AD) might be due to synaptic failure caused by accumulation of intracellular amyloid beta (Aβ) oligomers, then secreted to the extracellular media. Transgenic mouse AD models provide valuable information on AD pathology. However, the failure to translate these findings to humans calls for models that better recapitulate the human pathology. McGill-R-Thy1-APP transgenic (Tg) rat expresses the human amyloid precursor protein (APP751) with the Swedish and Indiana mutations (of familial AD), leading to an AD-like slow-progressing brain amyloid pathology. Therefore, it offers a unique opportunity to investigate learning and memory abilities at early stages of AD, when Aβ accumulation is restricted to the intracellular compartment, prior to plaque deposition. Our goal was to further investigate early deficits in memory, particularly long-term memory in McGill-R-Thy1-APP heterozygous (Tg+/–) rats. Short-term- and long-term habituation to an open field were preserved in 3-, 4-, and 6-month-old (Tg+/–). However, long-term memory of inhibitory avoidance to a foot-shock, novel object-recognition and social approaching behavior were seriously impaired in 4-month-old (Tg+/–) male rats, suggesting that they are unable to either consolidate and/or evoke such associative and discriminative memories with aversive, emotional and spatial components. The long-term memory deficits were accompanied by increased transcript levels of genes relevant to synaptic plasticity, learning and memory processing in the hippocampus, such as Grin2b, Dlg4, Camk2b, and Syn1. Our findings indicate that in addition to the previously well-documented deficits in learning and memory, McGill-R-Thy1-APP rats display particular long-term-memory deficits and deep social behavior alterations at pre-plaque early stages of the pathology. This highlights the importance of Aβ oligomers and emphasizes the validity of the model to study AD-like early processes, with potentially predictive value.Fil: Habif, Martin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; ArgentinaFil: Do Carmo, Sonia. McGill University; CanadáFil: Baez, Maria Veronica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; ArgentinaFil: Colettis, Natalia Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Físico-Química Biológicas "Prof. Alejandro C. Paladini". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Físico-Química Biológicas; ArgentinaFil: Cercato, Magalí Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; ArgentinaFil: Salas, Daniela Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; ArgentinaFil: Acutain, Maria Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; ArgentinaFil: Sister, Caterina Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; ArgentinaFil: Berkowicz, Valeria Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; ArgentinaFil: Canal, Maria Pilar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; ArgentinaFil: Gonzalez Garello, Tomas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; ArgentinaFil: Cuello, A. Claudio. McGill University; CanadáFil: Jerusalinsky, Diana Alicia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; Argentin

Smaug1 mRNA-silencing foci respond to NMDA and modulate synapse formation

S-foci, the first reported mRNA-silencing foci specific to neurons, may control local mRNA translation in response to NMDA receptor stimulation and synaptic plasticity

CASPAM: A Triple-Modality Biosensor for Multiplexed Imaging of Caspase Network Activity

Understanding signal propagation across biological networks requires to simultaneously monitor the dynamics of several nodes to uncover correlations masked by inherent intercellular variability. To monitor the enzymatic activity of more than two components over short time scales has proven challenging. Exploiting the narrow spectral width of homo-FRET-based biosensors, up to three activities can be imaged through fluorescence polarization anisotropy microscopy. We introduceCaspaseActivitySensor by Polarization Anisotropy Multiplexing (CASPAM) a single-plasmid triple-modality reporter of key nodes of the apoptotic network. Apoptosis provides an ideal molecular framework to study interactions between its three composing pathways (intrinsic, extrinsic, and effector). We characterized the biosensor performance and demonstrated the advantages that equimolar expression has in both simplifying experimental procedure and reducing observable variation, thus enabling robust data-driven modeling. Tools like CASPAM become essential to analyze molecular pathways where multiple nodes need to be simultaneously monitored.Fil: Habif, Martin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Física de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Física de Buenos Aires; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Física; ArgentinaFil: Corbat, Agustín Andrés. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Física de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Física de Buenos Aires; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Física; ArgentinaFil: Silberberg, Mauro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Física de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Física de Buenos Aires; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Física; ArgentinaFil: Grecco, Hernan Edgardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Física de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Física de Buenos Aires; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Física; Argentin

Differences in learning and memory between middle-aged female and male rats

We observed differences in cognitive functions between middle-aged female and male Wistar rats. Both (like youngsters) discriminated new versus familiar objects, showing similar short- and long-term memory (STM and LTM, respectively). Only females show robust LTM for new location of an object. Both successfully form LTM of inhibitory avoidance, though males appeared to be amnesic for memory persistence. Habituation, locomotion, horizontal exploration, "stereotypies,"fear, and anxiety-like behavior were similar for both, while vertical exploration was significantly higher in middleaged and younger females. Therefore, sex-dependent differences in some cognitive functions and behaviors must be considered when designing and interpreting learning and memory studies.Fil: Colettis, Natalia Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Físico-Química Biológicas "Prof. Alejandro C. Paladini". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Físico-Química Biológicas; ArgentinaFil: Habif, Martin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; ArgentinaFil: Oberholzer, María Victoria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; ArgentinaFil: Filippin, Federico. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; ArgentinaFil: Jerusalinsky, Diana Alicia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; Argentin

Smaug membraneless organelles regulate mitochondrial function

Smaug is a conserved translational repressor that recognizes specific RNA motifs in a large number of mRNAs, including nuclear transcripts that encode mitochondrial enzymes. Smaug orthologs have been shown to form membraneless organelles (MLOs) in several organisms and cell types. Using single-molecule FISH we show here that SDHB and UQCRC1 mRNAs associate with Smaug1 MLOs in the human cell line U2OS. Simultaneous loss of function of Smaug1 and Smaug2 affects both mitochondrial respiration and mitochondrial network morphology. Deletion of specific Smaug1 protein regions resulted in impaired MLO formation that correlates with mitochondrial defects. In addition, rotenone but not the respiratory chain uncoupling agent CCCP rapidly induces Smaug1 MLO dissolution. Finally, metformin elicits a similar effect on Smaug1 MLOs and provokes the release of bounded mRNAs. We propose that mitochondrial activity affects Smaug1 MLO dynamics, thus allowing for regulation of nuclear mRNAs that encode key mitochondrial proteins.Fil: Fernández Alvarez, Ana Julia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Thomas, Maria Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Pascual, Malena Lucía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Habif, Martin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Física de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Física de Buenos Aires; ArgentinaFil: Pimentel, Jerónimo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Corbat, Agustín Andrés. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Física de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Física de Buenos Aires; ArgentinaFil: Pessoa, Joao. Universidad de Lisboa; PortugalFil: la Spina, Pablo Ezequiel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Boscaglia, Lara. Fundación Instituto Leloir; ArgentinaFil: Plessis, Anne. Sorbonne University; Francia. Université Paris Diderot - Paris 7; FranciaFil: Carmo Fonseca, Maria. Universidad de Lisboa; PortugalFil: Grecco, Hernan Edgardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Física de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Física de Buenos Aires; ArgentinaFil: Casado Pinna, Marta. Instituto de Biomedicina de Valencia; EspañaFil: Boccaccio, Graciela Lidia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentin

Chk1 loss creates replication barriers that compromise cell survival independently of excess origin firing

The effectiveness of checkpoint kinase 1 (Chk1) inhibitors at killing cancer cells is considered to be fully dependent on their effect on DNA replication initiation. Chk1 inhibition boosts origin firing, presumably limiting the availability of nucleotides and in turn provoking the slowdown and subsequent collapse of forks, thus decreasing cell viability. Here we show that slow fork progression in Chk1-inhibited cells is not an indirect effect of excess new origin firing. Instead, fork slowdown results from the accumulation of replication barriers, whose bypass is impeded by CDK-dependent phosphorylation of the specialized DNA polymerase eta (Polη). Also in contrast to the linear model, the accumulation of DNA damage in Chk1-deficient cells depends on origin density but is largely independent of fork speed. Notwithstanding this, origin dysregulation contributes only mildly to the poor proliferation rates of Chk1-depleted cells. Moreover, elimination of replication barriers by downregulation of helicase components, but not their bypass by Polη, improves cell survival. Our results thus shed light on the molecular basis of the sensitivity of tumors to Chk1 inhibition.Fil: González, Marina Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Calzetta, Nicolás Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Loureiro, Sofía M.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Habif, Martin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Bétous, Rémy. University Paul Sabatier; FranciaFil: Pillaire, Marie Jeanne. University Paul Sabatier; FranciaFil: Maffia, Antonio. Istituto di Genetica Molecolare “Luigi Luca Cavalli-Sforza"; ItaliaFil: Sabbioneda, Simone. Istituto di Genetica Molecolare “Luigi Luca Cavalli-Sforza"; ItaliaFil: Hoffmann, Jéan Sebastién. University Paul Sabatier; FranciaFil: Gottifredi, Vanesa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentin