Importance of dose-schedule of 5-aza-2'-deoxycytidine for epigenetic therapy of cancer

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>The inactivation of tumor suppressor genes (TSGs) by aberrant DNA methylation plays an important role in the development of malignancy. Since this epigenetic change is reversible, it is a potential target for chemotherapeutic intervention using an inhibitor of DNA methylation, such as 5-aza-2'-deoxycytidine (DAC). Although clinical studies show that DAC has activity against hematological malignancies, the optimal dose-schedule of this epigenetic agent still needs to be established.</p> <p>Methods</p> <p>Clonogenic assays were performed on leukemic and tumor cell lines to evaluate the <it>in vitro </it>antineoplastic activity of DAC. The reactivation of TSGs and inhibition of DNA methylation by DAC were investigated by reverse transcriptase-PCR and Line-1 assays. The <it>in vivo </it>antineoplastic activity of DAC administered as an i.v. infusion was evaluated in mice with murine L1210 leukemia by measurement of survival time, and in mice bearing murine EMT6 mammary tumor by excision of tumor after chemotherapy for an <it>in vitro </it>clonogenic assay.</p> <p>Results</p> <p>Increasing the DAC concentration and duration of exposure produced a greater loss of clonogenicity for both human leukemic and tumor cell lines. The reactivation of the TSGs (<it>p57KIP2 </it>in HL-60 leukemic cells and <it>p16CDKN2A </it>in Calu-6 lung carcinoma cells) and the inhibition of global DNA methylation in HL-60 leukemic cells increased with DAC concentration. In mice with L1210 leukemia and in mice bearing EMT6 tumors, the antineoplastic action of DAC also increased with the dose. The plasma level of DAC that produced a very potent antineoplastic effect in mice with leukemia or solid tumors was > 200 ng/ml (> 1 μM).</p> <p>Conclusion</p> <p>We have shown that intensification of the DAC dose markedly increased its antineoplastic activity in mouse models of cancer. Our data also show that there is a good correlation between the concentrations of DAC that reduce <it>in vitro </it>clonogenicity, reactivate TSGs and inhibit DNA methylation. These results suggest that the antineoplastic action of DAC is related to its epigenetic action. Our observations provide a strong rationale to perform clinical trials using dose intensification of DAC to maximize the chemotherapeutic potential of this epigenetic agent in patients with cancer.</p

Impact of pulmonary exposure to gold core silver nanoparticles of different size and capping agents on cardiovascular injury

Background:The uses of engineered nanomaterials have expanded in biomedical technology and consumer manufacturing. Furthermore, pulmonary exposure to various engineered nanomaterials has, likewise, demonstrated the ability to exacerbate cardiac ischemia reperfusion (I/R) injury. However, the influence of particle size or capping agent remains unclear. In an effort to address these influences we explored response to 2 different size gold core nanosilver particles (AgNP) with two different capping agents at 2 different time points. We hypothesized that a pulmonary exposure to AgNP induces cardiovascular toxicity influenced by inflammation and vascular dysfunction resulting in expansion of cardiac I/R Injury that is sensitive to particle size and the capping agent. Methods: Male Sprague–Dawley rats were exposed to 200 μg of 20 or 110 nm polyvinylprryolidone (PVP) or citrate capped AgNP. One and 7 days following intratracheal instillation serum was analyzed for concentrations of selected cytokines; cardiac I/R injury and isolated coronary artery and aorta segment were assessed for constrictor responses and endothelial dependent relaxation and endothelial independent nitric oxide dependent relaxation. Results: AgNP instillation resulted in modest increase in selected serum cytokines with elevations in IL-2, IL-18, and IL-6. Instillation resulted in a derangement of vascular responses to constrictors serotonin or phenylephrine, as well as endothelial dependent relaxations with acetylcholine or endothelial independent relaxations by sodium nitroprusside in a capping and size dependent manner. Exposure to both 20 and 110 nm AgNP resulted in exacerbation cardiac I/R injury 1 day following IT instillation independent of capping agent with 20 nm AgNP inducing marginally greater injury. Seven days following IT instillation the expansion of I/R injury persisted but the greatest injury was associated with exposure to 110 nm PVP capped AgNP resulted in nearly a two-fold larger infarct size compared to naïve. Conclusions: Exposure to AgNP may result in vascular dysfunction, a potentially maladaptive sensitization of the immune system to respond to a secondary insult (e.g., cardiac I/R) which may drive expansion of I/R injury at 1 and 7 days following IT instillation where the extent of injury could be correlated with capping agents and AgNP size.This work was supported by the National Institute of Environmental Health Sciences U19ES019525, U01ES020127, U19ES019544 and East Carolina Universit

Het amnionmembraan : Een verkenning

Het RIVM heeft een verkenning uitgevoerd naar nieuwe ontwikkelingen en mogelijke risico's rondom het gebruik van het zogeheten amnionmembraan, zowel in Nederland als daarbuiten. Het membraan wordt al decennia als transplantaat gebruikt in de oogheelkunde om beschadigd hoornvlies te laten herstellen. Het amnionmembraan is een zeer dun vlies dat uit een placenta wordt gehaald. In Nederland wordt het in beperkte mate gebruikt. Vooral in de internationale literatuur zijn nieuwe ontwikkelingen rondom het amnionmembraan beschreven. Zo wordt onderzocht of beschadigde weefsels kunnen herstellen door stamcellen uit gezond vergelijkbaar weefsel te halen en op amnionmembraan te laten groeien. Het membraan kan daarna met stamcellen in het beschadigde weefsel worden geplaatst. Een andere ontwikkeling die wordt onderzocht is of stamcellen uit het amnionmembraan kunnen worden gebruikt om beschadigingen in verschillende weefsels te herstellen, zoals in spieren. In Nederland wordt het amnionmembraan voornamelijk ingezet om schade aan het hoornvlies van het oog te bedekken. In de literatuur zijn een beperkt aantal risico's bij het gebruik van het amnionmembraan beschreven, zoals pijn. Voor zover bekend zijn er in Nederland geen complicaties gemeld bij behandelingen met het amnionmembraan

The amniotic membrane : An exploratory study

Het RIVM heeft een verkenning uitgevoerd naar nieuwe ontwikkelingen en mogelijke risico's rondom het gebruik van het zogeheten amnionmembraan, zowel in Nederland als daarbuiten. Het membraan wordt al decennia als transplantaat gebruikt in de oogheelkunde om beschadigd hoornvlies te laten herstellen. Het amnionmembraan is een zeer dun vlies dat uit een placenta wordt gehaald. In Nederland wordt het in beperkte mate gebruikt. Vooral in de internationale literatuur zijn nieuwe ontwikkelingen rondom het amnionmembraan beschreven. Zo wordt onderzocht of beschadigde weefsels kunnen herstellen door stamcellen uit gezond vergelijkbaar weefsel te halen en op amnionmembraan te laten groeien. Het membraan kan daarna met stamcellen in het beschadigde weefsel worden geplaatst. Een andere ontwikkeling die wordt onderzocht is of stamcellen uit het amnionmembraan kunnen worden gebruikt om beschadigingen in verschillende weefsels te herstellen, zoals in spieren. In Nederland wordt het amnionmembraan voornamelijk ingezet om schade aan het hoornvlies van het oog te bedekken. In de literatuur zijn een beperkt aantal risico's bij het gebruik van het amnionmembraan beschreven, zoals pijn. Voor zover bekend zijn er in Nederland geen complicaties gemeld bij behandelingen met het amnionmembraan.The National Institute for Public Health and the Environment (RIVM) has carried out an exploratory study into new developments and possible risks associated with the use of the so-called amniotic membrane, both in the Netherlands and elsewhere. For decades, the membrane has been used in ophthalmology as a graft to allow damaged corneas to heal. The amniotic membrane is a very thin membrane that is taken from the placenta. Its use is limited in the Netherlands. New developments concerning the amniotic membrane have mainly been described in the international literature. Research has been carried out into repairing damaged tissues by using stem cells obtained from comparable healthy tissue and growing them on amniotic membrane. The membrane with stem cells can then be placed on the damaged tissue. Another development currently being researched is the possibility of using stem cells from the amniotic membrane to repair damage to other tissues, such as muscles. In the Netherlands, amniotic membrane is mainly used to cover damage to the cornea of the eye. The literature reports only a limited number of risks, such as pain, associated with the use of amniotic membrane. As far as is known, in the Netherlands no complications have been reported concerning treatment with amniotic membrane.Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGJ