Host-pathogen genetic interactions underlie tuberculosis susceptibility in genetically diverse mice

The outcome of an encounter with Mycobacterium tuberculosis (Mtb) depends on the pathogen's ability to adapt to the variable immune pressures exerted by the host. Understanding this interplay has proven difficult, largely because experimentally tractable animal models do not recapitulate the heterogeneity of tuberculosis disease. We leveraged the genetically diverse Collaborative Cross (CC) mouse panel in conjunction with a library of Mtb mutants to create a resource for associating bacterial genetic requirements with host genetics and immunity. We report that CC strains vary dramatically in their susceptibility to infection and produce qualitatively distinct immune states. Global analysis of Mtb transposon mutant fitness (TnSeq) across the CC panel revealed that many virulence pathways are only required in specific host microenvironments, identifying a large fraction of the pathogen's genome that has been maintained to ensure fitness in a diverse population. Both immunological and bacterial traits can be associated with genetic variants distributed across the mouse genome, making the CC a unique population for identifying specific host-pathogen genetic interactions that influence pathogenesis

Alzheimer's Disease susceptibility genes APOE and TOMM40, and hippocampal volumes in the Lothian birth cohort 1936

The APOE ε and TOMM40 rs10524523 (‘523’) variable length poly-T repeat gene loci have been significantly and independently associated with Alzheimer’s disease (AD) related phenotypes such as age of clinical onset. Hippocampal atrophy has been significantly associated with memory impairment, a characteristic of AD. The current study aimed to test for independent effects of APOE ε and TOMM40 ‘523’ genotypes on hippocampal volumes as assessed by brain structural MRI in a relatively large sample of community-dwelling older adults. As part of a longitudinal study of cognitive ageing, participants in the Lothian Birth Cohort 1936 underwent genotyping for APOE ε2/ε3/ε4 status and TOMM40 ‘523’ poly-T repeat length, and detailed structural brain MRI at a mean age of 72.7 years (standard deviation = 0.7, N range = 624 to 636). No significant effects of APOE ε or TOMM40 523 genotype were found on hippocampal volumes when analysed raw, or when adjusted for either intracranial or total brain tissue volumes. In summary, in a large community-dwelling sample of older adults, we found no effects of APOE ε or TOMM40 523 genotypes on hippocampal volumes. This is discrepant with some previous reports of significant association between APOE and left/right hippocampal volumes, and instead echoes other reports that found no association. Previous significant findings may partly reflect type 1 error. Future studies should carefully consider: 1) their specific techniques in adjusting for brain size; 2) assessing more detailed sub-divisions of the hippocampal formation; and 3) testing whether significant APOE-hippocampal associations are independent of generalised brain atrophy

Untersuchung ergonomischer Fragestellungen zum Einsatz von Datensichtgeräten in Warten

Großtechnische Produktionsanlagen zeichnen sich durch eine Vielzahl extrem vermaschter Prozeßabläufe aus. Dies trifft auch für Kernkraftwerke zu. Bei der Führung derartiger Großanlagen wird in allen Betriebsphasen der Mensch durch technische leitsysteme maßgeblich unterstützt. Grundsätzlich gilt es dabei auch, das anlagenbedingte Risiko für die Umwelt möglichst niedrig zu halten. Dieses Ziel wird zwar in erster linie durch automatische technische Schutzeinrichtungen erreicht, dennoch kommt auch dem Menschen hierbei eine entscheidende Aufgabe zu. In der Anlagenwarte, der Verbindungsstelle zwischen technischen Systemen und Personal, treffen daher zentral alle wichtigen Informationen über den Anlagenzustand ein. Von hier aus ist das Fahrpersonal in der Lage, gegebenenfalls alle erforderlichen Gegenmaßnahmen zu treffen. Somit muß der Arbeitsplatz des Personals in der Warte, insbesondere der Leitstand des Reaktorfahrers, den Erfordernissen entsprechend optimal ausgelegt sein. Eine in diesem Sinne durchgeführte Arbeitsplatzgestaltung dient sowohl wichtigen Humanisierungsaspekten als auch, und dies in erster Linie, der Gewährleistung der Anlagensicherheit, also dem Ziele, höchstmögliche Zuverlässigkeit bei der Ausführung sicherheitstechnisch erforderlicher Personalhandlungen zu erreichen. Die Wartensituation ist speziell durch einen umfangreichen Datenfluß von der Anlage zum Personal und durch dessen Eingriffsmöglichkeiten in das Anlagengeschehen gekennzeichnet. Die Qualität ergonomischer Wartengestaltung wird entscheidend von der Organisationsstruktur äußerst komplexer Anlageninformationen und von deren sinnvoller Präsentation beeinflußt. Laufende Anstrengungen in dieser Richtung führen zu einer ständigen Verbesserung der Wartengestaltung. So werden u. a. die meisten der für das Fahrpersonal bestimmten Daten von einem Prozeßrechner erfaßt, sinnvoll zusammengestellt, einer ersten Bewertung unterzogen und in geeigneter Weise miteinander verknüpft. Es gilt nun, dem Personal, und insbesondere dem Leitstandfahrer, die teilweise bereits aufbereiteten und verdichteten Anlageninformationen in geeigneter Weise zugänglich zu machen. Datensichtgeräte können hierbei ein äußerst effektives Hilfsmittel sein, da sie, an ausgewählten Wartenorten installiert, gleichsam als Schaufenster mit flexiblem Informationsangebot und mit schneller Zugriffsmöglichkeit auf aktuelle Informationen anzusehen sind. Geräte- und verfahrensbedingte Darstellungsparameter, z.B. Form und Größe der Schriftzeichen, Farbkombination und Organisation der Informationsdarstellung als Meßwerttabelle, Meldeliste, Kurvenschar oder Kreislaufschema, besitzen eine große Variationsbreite. Weil den Geräten zukünftig in den Anlagenwarten eine eminente Bedeutung zukommen wird, ist deren bestmögliche Anpassung an den Menschen unerläßlich. Sinnvolle Beschränkung ist erforderlich, insbesondere bei Oberlagerung mit Orts-, Zeit- und Benutzervariablen, z.B. Beleuchtungsstärke, Tageszeit undKondition des Lesenden. Aus diesem Grunde wurde die nachfolgend beschriebene experimentelle Untersuchung der teilweise von gegenseitiger Abhängigkeit gekennzeichneten Variablen der als System zu wertenden Kopplung IIMensch - Bildschirmll durchgeführt. Als Darstellungsvariable wurden insbesondere Farbkombination, Zeichenform, Textstruktur und Bildaufbau untersucht; als Umgebungsvariable sind Raumbeleuchtung und Tageszeit hervorzuheben. Die mentale Kondition der Versuchspersonen zum Zeitpunkt der jeweiligen Sitzung wurde als Benutzervariable zwar auch erfaßt, aber nur spezifisch zur jeweiligen Sitzung ausgewertet. Die von 12 Versuchspersonen absolvierten 144 Einzelsitzungen waren im Rahmen eines Pilotexperimentes als erste Untersuchung konzipiert. Dabei hat das aufwendige Instrumentarium sich zur Durchführung weiterer ergonomischer Experimente als voll tauglich erwiesen. Deutlich wurde auch, daß derartige Experimente sich nicht ausschließlich auf das System "Mensch -Bildschirm" beziehen müssen, sondern auch andere komplexe Zusammenhänge zu untersuchen gestatten. Die wichtigsten Ergebnisse der Untersuchung seien kurz aufgezeigt: [...

Sicherheitsstudie für Hochtemperaturreaktoren unter deutschen Standortbedingungen: Ergebnisbericht über die Phase l a „Kritische Bewertung der AlPA-Studie"

This report summarizes the results of a comprehensive review of the American AIPA Study which is an assessment of the risk in accident conditions for the HTGR-1160 design. This review has shown, that the accident sequences following 'Reheater Leaks', 'Loss of Offsite Power1 and 'Earthquake', with the latter two leading to core heat-up, are certainly dominant contributors and that the medium risk values should be increased by up to two orders of magnitude. Certain inadequacies of data and methods are apparent and the risk values for accidents such as 'Water Ingrees' and 'Failure of Large PCRV-Closures' are significant and cannot, as in AIPA» be excluded. Nevertheless, the maximum risk value of about 10 /a is still relatively low due to the intrinsic safety characteristics of the HTR. These are demonstratedin the slow rise of core temperatures and in the slow development of severe accident conditions. To improve the value of the study and to reduce the residual uncertainties the spectrum of initiating events should be extended, the methodology, in some areas should be improved and certain accidents should receive a more sophisticated treatment, with combination of phenomena at longer times. In the next stage of the current work in Germany the results will also be transferred to German licensing and site conditions