Analytik, Toxikologie und Toxizität von freigesetzten Inhaltsstoffen aus dentalen Materialen

Aufgrund ihrer ästhetischen und physikalischen Eigenschaften sind dentale Komposite das meist verwendete Zahnfüllungsmaterial. Dentale Komposite auf Methacrylatbasis bestehen aus verschiedenen (Co)Monomeren (Methacrylaten) und Additiven [1, 7]. Wegen der unvollständigen (Co)Monomer-Polymer-Umwandlung wird eine Freisetzung von unpolymerisierten (Co)Monomeren und Inhaltstoffen aus den dentalen Kompositen beschrieben [210, 230]. Diese können über die Dentintubuli mit der Pulpa in Kontakt kommen, die Aktivität der Zahnpulpa-Zellen beeinträchtigen oder durch Verschlucken in den Darm gelangen, wo sie in den Blutkreislauf und die Organe geraten können [8-10]. Außerdem wird über allergische Reaktionen wie Asthma und Kontaktdermatitis berichtet, die durch Methacrylate verursacht werden [20]. Es gibt zahlreiche In-vitro-Studien zur Toxizität und Biokompatibilität, die gezeigt haben, dass einige der eluierten (Co)Monomere und Additive östrogene, mutagene, teratogene und genotoxische Wirkungen haben [29, 81, 231, 232]. Zur Bestimmung der Freisetzung von (Co)Monomeren und Additiven aus dentalen Kompositen werden polymerisierte Kompositprüfkörper in Extraktionsmedia Methanol oder Wasser eluiert. Mittels GC/MS lassen sich anschließend die freigesetzten Inhaltsstoffe qualifizieren und quantifizieren. Trotz der Einhaltung der vom Hersteller empfohlenen Polymerisationszeiten ist der relativ niedrige Polymerisationsgrad (DC) von dentalen Kompositen ein Grund für die Freisetzung von Inhaltsstoffen aus Kompositen. Dieser liegt nur etwa bei 55-65% [64]. Um die Polymerisationsschrumpfung zu reduzieren und eine ausreichende Durchhärtungstiefe zu erreichen sowie die Freisetzung von Kompositinhaltsstoffen aus konventionellen Kompositmaterialen zu reduzieren wird bisher für Schichtdicken > 2 mm die sogenannte Inkrementschichttechnik bei posterioren Kompositrestaurationen mit einer maximalen Schichtdicke von 2 mm oder weniger angewendet [54]. Die Entwicklung von Bulk-Fill Kompositen verspricht eine Beschleunigung des Restaurationsprozesses, durch die Möglichkeit der Aushärtung einer bis zu 4 mm dicken Schicht in einem Schritt [55] und somit in vielen Fällen die Füllung einer kompletten Kavität [56, 57]. Inwieweit sich eine Schichtdicke von bis zu 6 mm (entgegen der Herstellerempfehlung) im Vergleich zu einer Schichtdicke von 2 und 4 mm (gemäß Herstellerangaben) auf die Menge an eluierbaren Inhaltsstoffen aus Bulk-Fill Kompositen auswirkt, wurde in der vorliegenden Studie [44] mit den Kompositen SDR Bulkfill, Venus Bulkfill und ELS Bulkfill untersucht. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie [44] zeigen, dass die Herstellerangaben strikt befolgt werden sollten, da in vielen Fällen eine laut Hersteller nicht freigegebene Schichtdicke von 6 mm zu einer höheren Menge an eluierten Bulk-Fill Kompositinhaltsstoffen führt. Dies kann zu einer höheren Exposition bei Patienten führen. Die Menge an eluierten (Co)Monomeren und deren Wiederfindungsrate ist von dem zur Extraktion verwendeten Medium abhängt. So ist z.B. die Wiederfindungsrate im Zellkulturmedium mit fötalem Kälberserum aufgrund des hohen Anteil an Proteinen geringer [92]. Für die Beurteilung der Toxizität und Biokompatibilität von Dentalkompositen ist es nicht nur wichtig zu wissen, welche (Co)Monomere und Additive in welcher Menge freigesetzt werden, sondern ob diese Stoffe auch an Proteine binden können. Diese Proteinbindung könnte in vivo zu einer reduzierten Bioverfügbarkeit führen [93]. In der vorliegenden Studie [45] wurde die Bindung von freisetzbaren Inhaltsstoffen aus den Kompositen Admira flow, Venus Diamond flow, Filtek Supreme XTE flow, Tetric EvoCeram und Tetric EvoFlow an Speicherproteinen untersucht. Als Extraktionsmedien wurden nativer Speichel (mit Proteinen), proteinfreier Speichel, Wasser und Ethylacetat für die Elutionsversuche verwendet. Neben der Kenntnis der Bindung von (Co)Monomeren an Speichelproteine ist auch die Bindung an Plasmaproteine wichtig, um die Toxizität von Dentalmaterialien zu beurteilen. Daher wurde auch die Bindung einiger Methacrylate und Additive an die Plasmaproteine human serum albumin (HSA) und human α1-acid glycoprotein (AGP) untersucht. So konnte gezeigt werden, dass künstlicher Speichel bzw. Wasser als Extraktionsmedium nicht die tatsächliche physiologische Situation im Körper widerspiegeln [45]. Die Konzentration an (Co)Monomeren und Additiven, die in nativem Speichel freigesetzt werden, ist deutlich niedriger als die Konzentration, die in proteinfreiem Speichel bzw. Wasser freigesetzt wird. Speichel- und Plasmaproteine können (Co)Monomere und Additive binden und dadurch zu einer geringeren Bioverfügbarkeit von freigesetzten Inhaltsstoffen in vivo als bisher angenommen führen. Allerdings ist die Bindung von Wirkstoffen und wohl auch von freigesetzten Inhaltsstoffen aus Kompositen an Proteine in der Regel reversibel [45, 112]. Neben Veneers und zahnfarbenen Kronen ist zum Beispiel Bleaching das häufigste Verfahren, um die Zähne ästhetisch zu verschönern [116]. Hierfür gibt es drei verschiedene Standard-Bleichmethoden, die auf Carbamid- oder Wasserstoffperoxid-Gel basieren. 1. In-Office-Bleaching-Methoden (35% Peroxide) bzw. Chairside-Bleaching-Methoden (38% Peroxide) [118], 2. Home-Bleaching-Methoden (15% Peroxide) [119] und 3. rezeptfreie Produkte (Over-the-counter-Produkte) (maximal 10% Peroxide). Bleichschienen zum Auftragen des Bleichgels werden nur beim Home-Bleaching und beim In-Office-Bleaching verwendet [120]. Werden jedoch bei einem Patienten vor einem Bleichvorgang insuffiziente Restaurationen festgestellt, müssen diese in jedem Fall vor Beginn des Bleichvorgangs ausgetauscht werden, da es beim Kontakt der Bleichgele mit der Pulpa zu einer Schädigung der Pulpazellen kommen kann [126]. In den vorliegenden Studien [46, 47] wurden daher der Einfluss von Bleaching-Behandlungen mit den Opalescence-Bleichgelen PF 15% (PF 15%) (Home-Bleaching) und PF 35% (PF 35%) (In-Office-Bleaching) auf die Freisetzung von Kompositinhaltsstoffen aus den konventionellen Kompositen Tetric EvoCeram, CLEARFIL AP-X, Tetric EvoFlow, Filtek Supreme XT, Ceram X mono+, Admira und Filtek Silorane, und den Bulk-Fill Kompositen Tetric EvoCeram Bulk Fill, QuiXFil und X-tra fil untersucht. Für die untersuchten konventionellen und Bulk-Fill Komposite konnte gezeigt werden, dass die Elution von Inhaltsstoffen nach dem Bleichprozess von der Zusammensetzung des jeweiligen Komposits abhängig ist, also Bleichbehandlungen sowohl zu einer verringerten als auch zu einer erhöhten Elution von Inhaltsstoffen im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle führen können [46, 47]. Der 3D-Druck (additive Methode) ist eine neuere Technologie, bei der im Gegensatz zu industriell vorgefertigten Fräsblöcken flüssige bzw. niedrigvisköse Materialien verwendet werden. Da diese neuartigen, für den 3D-Druck entwickelten Materialien je nach Verfahren eine bestimmte Zusammensetzung erfordern, gibt es bisher nur wenige Erkenntnisse über ihre Biokompatibilität und andere Eigenschaften [153]. Während einige Studien Elutionsdaten für konventionelle und vorgefertigte Fräsmaterialien erheben [165, 166], finden sich nur sehr wenige Untersuchungen für additiv verarbeitete Materialien [3]. Ziel der vorliegenden In-vitro-Studie [4] war daher, die Elution/Freisetzung von Inhaltsstoffen aus drei verschiedenen methacrylharzbasierenden PMMA-Materialien, die für die Herstellung von Zahnschienen im additiven (3D-Druck, SHERAprint-ortho plus), subtraktiven (Fräsen, SHERAeco-disc PM20) und konventionellen Verfahren (Pulver und Flüssigkeit, SHERAORTHOMER) verwendet werden, sowie deren zytotoxisches Potenzial unter Berücksichtigung physiologischer Schienengrößen zu untersuchen. Die Ergebnisse der vorliegenden in vitro Studie [4] zeigten, dass derzeit industriell vorgefertigte Polymerrohlinge für die subtraktive Fertigung (SHERAeco-disc PM20) in Bezug auf die Biokompatibilität überlegen sind. Neu entwickelte Werkstoffe für die additive Fertigung scheinen eine komplexere Zusammensetzung aufzuweisen und damit das Potenzial für eine Elution einer größeren Anzahl von (Co)Monomeren und Additiven zu haben. Die freigesetzten Inhaltsstoffe im Elutionsmittel Methanol aus den untersuchten Schienenmaterialien überstiegen die zytotoxischen Konzentrationen in HGFs, die für ein „Worst-Case“-Szenario in der physiologischen Schienengröße berechnet wurden. In den Wassereluaten konnte dagegen nur das Methacrylat Tetrahydrofurfuryl methacrylat (THFMA) aus SHERAprint-ortho plus in Konzentrationen unterhalb zytotoxischer Werte in HGFs bestimmt werden. Daher ist das Gesundheitsrisiko in der physiologischen (Wasser/Speichel) Situation von geringer Bedeutung. Die (Co)Monomere Triethylenglycoldimethacrylat (TEGDMA), 2-Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) können aus den unvollständig polymerisierten Kompositmaterialien freigesetzt werden [1] und dadurch die Aktivität von Pulpa-Zellen beeinträchtigen oder durch Verschlucken in den Darm gelangen und anschließend den Blutkreislauf und die Organe erreichen [1, 15]. Die Aufnahme, Verteilung und Ausscheidung von radiomarkiertem 14C-TEGDMA und 14C-HEMA bei Meerschweinchen wurde in unseren früheren Studien untersucht [13, 39]. TEGDMA und HEMA werden zu Methacrylsäure (MA) und darauffolgend hauptsächlich über den sogenannten Epoxyweg metabolisiert [13, 39-41]. In diesem Metabolismus (Epoxyweg) kann die C-C-Doppelbindung von MA oxidiert werden, wodurch der Epoxy-Metabolit 2,3-Epoxy-2-methylpropionsäure (EMPA) gebildet werden kann [29, 42, 43]. Ebenfalls ist sehr wahrscheinlich, dass in vivo der 2,3-Epoxy-2-methyl-propionsäuremethylester (EMPME) gebildet werden kann [29]. Epoxide gelten als hochreaktive Moleküle und mutagene/carcinogene Substanzen [43]. Bisher wurden Studien zur Toxizität und Induktion von DNA-Doppelstrangbrüchen (DNA-DSBs) von den (Co)Monomeren (u.a. TEGDMA und HEMA) durchgeführt [175, 189, 190]. Des Weiteren zeigten Studien, dass die Zugabe von Antioxidantien wie Ascorbinsäure (Asc) bzw. N-Acetylcystein (NAC) die zytotoxische Wirkung und DNA-DSBs von Kompositinhaltsstoffen ((Co)Monomeren) reduzieren können [36-38]. Ob die Comonomer-Epoxy-Metaboliten EMPME und EMPA im Vergleich zu ihren metabolischen Vorläufern TEGDMA, HEMA und dem Zwischenprodukt MA mehr DNA-DSBs in HGFs induzieren können sowie, ob Antioxidantien zur Verringerung von DNA-DSBs in Gegenwart von Comonomer-Epoxy-Metaboliten führen, wurde in der vorliegenden Studie [48] untersucht. Schließlich zeigten die Comonomer-Epoxy-Metaboliten EMPME und EMPA, im Vergleich zu ihrem metabolischen Vorläufer, MA eine höhere Zytotoxizität und induzierten mehr DNA-DSBs. Die Antioxidantien Asc bzw. NAC können die Anzahl der durch EMPME und EMPA induzierten DNA-DSBs in HGFs verringern. NAC wies im Vergleich zu Asc eine bessere Schutzwirkung auf. Bisherige Studien über die durch dentale Kompositmaterialien induzierte Zytotoxizität und DNA-DSBs befassten sich ausschließlich mit den Auswirkungen einzelner Kompositinhaltsstoffe [36, 175, 187]. Versuche mit Komposit-Eluaten, deren Inhaltsstoffen durch vorherige qualitative und quantitative Analyse ermittelt werden, spiegeln möglicherweise eine Situation wider, die der Physiologie näher kommt als Versuche mit einzelnen Kompositkomponenten/-inhaltsstoffen. In der vorliegenden Studie [26] wurde daher die durch dentale Komposit-Eluate resultierende Zytotoxizität und Induktion von DNA-DSBs in HGFs untersucht. Zur Bestimmung der Zytotoxizität und Gentoxizität der Eluate aus den untersuchten Kompositmaterialien EsthetX HD, Venus, X-tra fil, CLEARFIL AP-X, Admira Fusion und QuiXfil wurden XTT- und γ-H2AX-Tests durchgeführt. Die freigesetzten Kompositinhaltsstoffen im Zellmedium Dulbecco’s modified Eagle’s medium (DMEM) wurden mittels GC/MS qualifiziert und quantifiziert, um deren Relevanz als multiple Zusammensetzung aus den freigesetzten Kompositinhaltsstoffen bestmöglich abschätzen zu können. So zeigte die Exposition von HGFs mit den Eluaten von Esthet X HD und Venus eine signifikante Induktion von DNA-DSBs. In allen untersuchten Eluaten wurde keine signifikante Zytotoxizität festgestellt. Interaktive Effekte zwischen den freigesetzten (Co)Monomeren und Additiven können also die Zytotoxizität und die Induktion von DNA-DSBs im Vergleich zur Exposition mit Einzelkomponenten beeinflussen. Die Antioxidantien Asc und NAC gelten als Radikalfänger [196] und können in vitro durch TEGDMA und HEMA induzierte Zytotoxizität sowie die Genotoxizität von dentalen (Co)Monomeren und ihren Epoxymetaboliten EMPA und EMPME verringern [36, 38, 48, 216, 217]. Oral verabreichte Mischungen von Antioxidantien, einschließlich Asc und NAC, können durch ionisierende Strahlung induzierte DSBs reduzieren [199]. In der vorliegenden Studie [49] wurden die Antioxidantien Asc bzw. NAC (1, 0,1 und 0,01 Gew.-%) als neue/zusätzliche Kompositkomponente in den drei lichthärtenden Kompositmaterialien Venus, Grandio und Filtek supreme XTE hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf den Polymerisationsgrad (DC) und die Elution von Kompositinhaltsstoffen untersucht. Zusätzlich wurde die Freisetzung von Asc bzw. NAC mittels „high-performance liquid chromatography/diode array detection“ (HPLC/DAD) und „high-performance liquid chromatography/fluorescence detection“ (HPLC/FLD) in diesen neuen Mischungen bestimmt. Beide experimentell eingemischten Antioxidation werden nach der Polymerisation freigesetzt und erreichen entsprechende effektive Konzentrationen zur möglichen Reduktion der Toxizität von (Co)Monomeren und deren Metaboliten. Vor allem NAC hatte im Vergleich zu Asc einen geringen Einfluss auf den DC. Dennoch führten beide Antioxidantien teilweise zu einer erhöhten Freisetzung von Inhaltsstoffen der untersuchten Komposite im Vergleich zu Kompositen ohne Antioxidans-Einmischung, wodurch dementsprechend nachteilige toxische Effekte entstehen könnten. Die experimentelle Einmischung von 1 Gew.-% NAC als neue Kompositkomponente in Filtek Supreme XTE hatte keine Auswirkungen auf den DC, die Elution von Kompositinhaltsstoffen und setzte eine effektive Konzentration an Antioxidans frei. Daher stellt Filtek Supreme XTE-1 Gew.-% NAC eine vorteilhafte Mischung dar. Insgesamt erreichen (Co)Monomere und Additive im Speichel des Menschen nach der Elution aus Kompositen maximal nur mikromolare Konzentrationen. Toxische Wirkungen dieser Stoffe treten jedoch meist erst im höheren millimolaren Konzentrationensbereich auf. Für eine exakte Risikoabschätzung eines Schadstoffes sind wissenschaftlich fundierte epidemiologische Untersuchungen unumgänglich. Daher zeigen aus toxikologischer Sicht dentale Komposite, vor allem wenn die Herstellerangaben strikt befolgt werden, eine gute Verträglichkeit. Da die Zusammensetzung von dentalen Materialien stetig verbessert werden, kann es aber trotzdem immer wieder zu Verunreinigungen der Rohprodukte kommen. Deshalb ist eine ständige Kontrolle der eluierbaren Inhaltsstoffe obligatorisch. Ein Teil möglicher unbekannter Inhaltsstoffe ist bis heute noch nicht nachgewiesen und nicht toxikologisch bewertet worden. Für ein tieferes Verständnis des Metabolismus von Abbauprodukten, die aus freigesetzten Inhaltsstoffen gebildet werden und toxische Wirkungen (z.B. Kanzerogenität/Mutagenität) verursachen können, ist ebenfalls die weitere Aufklärung biochemischer Stoffwechselvorgänge, wie z.B. das Alkylierungsverhalten auf DNA-Ebene und eventuelle Möglichkeiten zur Reparatur unumgänglich. Neben den möglichen toxischen Effekten von Inhaltsstoffen aus Zahnmaterialien, stellen allergische Reaktionen/Nebenwirkungen (z.B. Lichen planus, Gingivitis, Ulzerationen, Ekzeme, Erytheme) und Atemwegserkrankungen, für Patienten und zahnärztliches Personal gegenüber Kompositinhaltsstoffen ein Risiko dar. Grundsätzlich ist die Konzentration eines Allergens nicht maßgebend. D.h. bereits geringste Konzentrationen können allergische oder andere Nebenwirkungen hervorrufen. Daher ist es wichtig, alle eluierbaren Bestandteile von Dentalmaterialien zu identifizieren und zu charakterisieren. Darüber hinaus können freigesetzte Kompositinhaltsstoffe zur Bildung von Entzündungsfaktoren führen und/oder das Bakterienwachstum (Parodontitis) beeinflussen [104]. Deshalb ist der Nachweis solcher Substanzen und die Aufklärung der daraus resultierenden Stoffwechselvorgänge von aktueller Bedeutung

Bayesian adjustments for disease misclassification in epidemiological studies of health administrative databases, with applications to multiple sclerosis research

With disease information routinely established from diagnostic codes or prescriptions in health administrative databases, the topic of outcome misclassification is gaining importance in epidemiological research. Motivated by a Canada-wide observational study into the prodromal phase of multiple sclerosis (MS), this thesis considers the setting of a matched exposure-disease association study where the disease is measured with error. We initially focus on the special case of a pair-matched case-control study. Assuming non-differential misclassification of study participants, we give a closed-form expression for asymptotic biases in odds ratios arising under naive analyses of misclassified data, and propose a Bayesian model to correct association estimates for misclassification bias. For identifiability, the model relies on information from a validation cohort of correctly classified case-control pairs, and also requires prior knowledge about the predictive values of the classifier. In a simulation study, the model shows improved point and interval estimates relative to the naive analysis, but is also found to be overly restrictive in a real data application. In light of these concerns, we propose a generalized model for misclassified data that extends to the case of differential misclassification and allows for a variable number of controls per case. Instead of prior information about the classification process, the model relies on individual-level estimates of each participant's true disease status, which were obtained from a counting process mixture model of MS-specific healthcare utilization in our motivating example. Lastly, we consider the problem of assessing the non-differential misclassification assumption in situations where the exposure is suspected to impact the classification accuracy of cases and controls, but information on the true disease status is unavailable. Motivated by the non-identified nature of the problem, we consider a Bayesian analysis and examine the utility of Bayes factors to provide evidence against the null hypothesis of non-differential misclassification. Simulation studies show that for a range of realistic misclassification scenarios, and under mildly informative prior distributions, posterior distributions of the exposure effect on classification accuracy exhibit sufficient updating to detect differential misclassification with moderate to strong evidence.Science, Faculty ofStatistics, Department ofGraduat

Istanbul.

Donated by Klaus KreiserReprinted from in : (1969

Effiziente Verarbeitung von Tiefen- und Bilddaten - Algorithmen und Software-Paradigmen

Die wachsende Nachfrage nach industrieller Automatisierung und autonomen Systemen erfordert flexiblere Techniken in verschiedenen, aber stark voneinander abhängigen Bereichen des Ingenieurwesens. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit zwei wichtigen Bereichen: Verbesserung der Time-of-Flight (ToF) Kameradaten (Algorithmen-Entwicklung) und den damit verbundenen modellgetriebene Engineering Techniken (Software-Entwicklung). In den letzten Jahrzehnten wurde ausgiebig in diesen Bereichen geforscht und es konnten zahlreiche Fortschritte erzielt werden. Der erste Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit den besonderen Herausforderungen der Datenqualitätsverbesserung von Time-of-Flight (ToF) Kameras. Es wird ein neues Verfahren zur schnellen Kompensation von Bewegungsartefakten von ToF Kameras vorgestellt und gezeigt, dass der Algorithmus gute Ergebnisse für simulierte sowie reale Daten in Echtzeitausführung erzielt. Der zweite vorgestellte Algorithmus befasst sich mit der automatischen Anpassung der Integrationszeit von ToF Kameras. Es wird ein Algorithmus entwickelt, mit dessen Hilfe die Integrationszeit des Sensors auf einer „pro Pixel“-Basis im Live-Betrieb automatisch angepasst werden kann. Der erste Teil der Dissertation schließt mit einem Industrie-Beispiel ab. Dabei wird gezeigt, wie Fahrzeuge in Echtzeit unter der Verwendung von drei PMD (Photonic Mixer Device) Kameras nach umfangreicher Datenvorverarbeitung in 3D rekonstruiert werden können. Der zweite Teil dieser Arbeit befasst sich mit den Herausforderungen der modellgetriebenen Softwareentwicklung im Bereich Bild- und Datenverarbeitung. Im Rahmen dieser Arbeit wird die domänenspezifische GU-DSL mit zwei Daten- und Bildverarbeitung relevanten Erweiterungen entwickelt: GPGPU-Programmierung und GPGPU (General Purpose Computation on Graphics Processing Unit)-Programmierung und Component Based Software Engineering (CBSE). Die GPGPU Erweiterung verwendet dazu eine Kombination aus textueller und grafischer Modellierung. Die Entwicklung findet dabei datenfluss- und modellgetrieben statt. Mittels Code-Generator, kann der GU-DSL Code in C++ transformiert, anschließend kompiliert und ausgeführt werden. Alle GPU relevanten Funktionen sind dazu in ein C++ Heterogeneous Computing Framework gekapselt. Das GU-DSL CBSE System ist ein Konzept zum komponentenbasierten Software Engineering. Es werden neue Ansätze für Komponenten- und Komponenten-Instanz-Diagramme in Kombination mit Klassen- und Aktivitätsdiagrammen vorgeschlagen und umgesetzt. Mit Hilfe einer plugin-basierten Rich Client Platform, wird exemplarisch demonstriert wie diese neuen Konzepte in C++ umgesetzt werden können. Abschließend wird eine vereinfachte Verarbeitungspipeline implementiert, um die neuen Konzepte zu evaluieren.The growing demand towards industrial automation and autonomous systems requires more flexible technologies in different but interdependent domains of engineering. This thesis introduces and discusses two important areas: Time-of-Flight (ToF) camera data improvement (algorithm development) and related model driven engineering techniques (software development). In the last decades, these areas have been extensively studied and important progress was made. The first part of this thesis discusses the special challenges of data quality improvement on a very deep layer of ToF cameras. It deals with different challenges related to the working principle of this kind of sensor. A new method for a fast motion artifact compensation for ToF cameras is presented. It is shown that the algorithm gives good results for simulated as well as real data while providing real-time performance. The second proposed algorithm deals with the automatic integration time estimation of ToF cameras. An online integration time adaption algorithm that works on a per-pixel basis and uses knowledge gained from an extensive analysis of the underlying inherent sensor behavior is introduced. Finally, an industrial real-time 3D car reconstruction example is presented. It shows how the data of three PMD (Photonic Mixer Device) cameras has to be preprocessed and combined, using an extensive depth data processing and filtering pipeline. The second part of this thesis addresses the challenges of data related model driven software engineering. It introduces and contributes the new domain specific language GU-DSL and two data and image processing related extensions: GPGPU (General Purpose Computation on Graphics Processing Unit)-programming and CBSE (Component-Based Software Engineering) principles. The presented GU-DSL GPGPU extension contributes a convenient combination and mixture of textual and graphical model- and dataflow-driven design. Using a code generator, GU-DSL code can be transformed into C++, compiled and executed. All the GPU related features are encapsulated into a C++ Heterogeneous Computing framework. The GU-DSL CBSE system introduces a concept for component based software engineering in the domain of data- and image-processing. It proposes several new concepts for component- and component-instance-diagrams in combination with class- and activity-diagrams. Using a newly developed Rich Client Platform supporting a plugin based extension system, it shows how the GU-DSL CBSE concept can be realized and used in practice using C++. Exemplary, a simple processing pipeline is implemented to demonstrate the new concepts

Genomduplikation und die Evolution von Genclustern in Teleostiern

The traditional view on the evolution of novel gene functions was divided in two groups, those who believed that genome duplication is more important and those who promoted the primary importance of regulatory evolution. Already before the genomic era, the idea emerged that new gene functions would only evolve after a duplication event, so that one copy continues with the original function while the other one changes. Some researchers claimed that major transitions in evolution have only been possible through an increase in gene number due to gene or genome duplications. The finding of a series of genome duplications that occurred during vertebrate evolution was taken as support for this hypothesis.Regulatory evolution is the change of regulatory elements by mutations followed by a changed expression pattern and possibly a new function. A new research field, evolutionary development (EvoDevo) that joins gene expression with evolutionary aspects was able to bring together gene duplication and regulatory evolution during recent years.Chapter 1 presents a study on the evolution of a biochemical pathway, glycolysis, and the duplication history of the genes involved. We investigated ten enzymes for which we obtained sequences from genomic and EST (expressed sequence tags) databases for different vertebrate species. Even though many of the genes involved follow a pattern of 2R/3R in vertebrates and show subfunctionalization in terms of tissue specialization, a general trend for the retention of paralogs could not be deduced.Among the most cited examples of duplicated genes, as well as of regulatory evolution, are Hox clusters - an ideal study object for comparative genomics. Hox genes establish positional information during embryonic development and in this way determine, which structure develops at which position. Therefore, a very precise regulation of those genes is essential. In Chapter 2, the advantages of the Hox clusters system for studying conserved non-coding sequences (CNS) is discussed, together with a review on recently published papers using a new method to identify CNS.In Chapter 3, another multigene family was studied, the KCNA genes that code for voltage-gated potassium channels (shaker-related). In tetrapods, eight genes were identified and of those, six are organized in two 3-gene-clusters. Teleost fish have four clusters with only one gene lost and an additional 2-3 genes that are located elsewhere in the genome.Apart from the Hox genes already mentioned, there are many other homeobox proteins that are also transcription factors and some of them are also arranged in conserved clusters. The ParaHox cluster consists of three genes (gsh, pdx/xlox, cdx) and this genomic region was also subject to a series of duplications. In contrast to the rather well conserved Hox clusters, the ParaHox clusters are often not recognizable as such anymore and only the neighboring receptor tyrosine kinases (RTKs) provide supporting evidence of large scale duplication events. While tetrapods have one cluster with three genes (and three additional genomic regions with one ParaHox gene each), the situation in fishes is even more complicated. Each of the eight genomic regions that resulted from genome duplications, the so-called paralogons, contain at maximum one ParaHox gene. To the contrary, RTKs exist in multiple copies. In Chapter 4, we compare the ParaHox paralogons of several fish species in terms of gene order and the size the clusters cover within a genome. Additionally, we characterize the C1-paralogon of Astatotilapia burtoni, an East-African cichlid. Some of the RTKs are known to be involved in coloration of fishes and these characteristics make the ParaHox paralogon highly interesting. We could show that duplicated ParaHox genes not only were eliminated from fish genomes that now have the same number of ParaHox genes as tetrapods, but that the gene order was rearranged several times in the case of the D paralogon. The surrounding of the RTKs contains only very few CNS, while we were able to detect conserved areas surrounding the ParaHox genes. In contrast to the Hox genes, the cluster arrangement in this case seems not to be required for correct gene expression.In Chapter 5 we present the genomic sequences of Hox clusters in the haplochromine cichlid Astatotilapia burtoni. One possible source for the amazing variation of cichlids is regulatory change of developmentally important genes. We compared the Hox cluster setup with other teleost fishes and found that relative high percentages (11-38%) of the intergenic regions are made up of CNS.Regulatory evolution offers an easy and fast possibility for genes expressed in a very specific pattern to evolve new functions, while for genes that are expressed more widely, at least in a temporal sense such as potassium channels, duplication and subsequent evolution of protein sequences might provide enough variety for adaptations

Das Freihandzeichnen nach Körpermodellen und Naturobjekten im Schulzeichenunterricht : mit 75 Abbildungen auf 16 Tafeln

hrsg. von E. HoeggProgr.-Nr. 62