Heme Oxygenase-1 Is a Pivotal Modulator of Bone Turnover and Remodeling: Molecular Implications for Prostate Cancer Bone Metastasis

Aims: Bone is the most frequent site of prostate cancer (PCa) metastasis. Tumor cells interact with the bone microenvironment interrupting tissue balance. Heme oxygenase-1 (HO-1; encoded by Hmox1) appears as a potential target in PCa maintaining the cellular homeostasis. Our hypothesis is that HO-1 is implicated in bone physiology and modulates the communication with PCa cells. Here we aimed at (i) assessing the physiological impact of Hmox1 gene knockout (KO) on bone metabolism in vivo and (ii) determining the alterations of the transcriptional landscape associated with tumorigenesis and bone remodeling in cells growing in coculture (PCa cells with primary mouse osteoblasts [PMOs] from BALB/c Hmox1+/+, Hmox1+/-, and Hmox1-/- mice). Results: Histomorphometric analysis of Hmox1-/- mice bones exhibited significantly decreased bone density with reduced remodeling parameters. A positive correlation between Hmox1 expression and Runx2, Col1a1, Csf1, and Opg genes was observed in PMOs. Flow cytometry studies revealed two populations of PMOs with different reactive oxygen species (ROS) levels. The high ROS population was increased in PMOs Hmox1+/- compared with Hmox1+/+, but was significantly reduced in PMOs Hmox1-/-, suggesting restrained ROS tolerance in KO cells. Gene expression was altered in PMOs upon coculture with PCa cells, showing a pro-osteoclastic profile. Moreover, HO-1 induction in PCa cells growing in coculture with PMOs resulted in a significant modulation of key bone markers such as PTHrP and OPG. Innovation and Conclusion: We here demonstrate the direct implications of HO-1 expression in bone remodeling and how it participates in the alterations in the communication between bone and prostate tumor cells.Fil: Anselmino, Nicolás. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Starbuck, Michael. University of Texas; Estados UnidosFil: Labanca, Estefania. University of Texas; Estados UnidosFil: Cotignola, Javier Hernan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Navone, Nora. University of Texas; Estados UnidosFil: Gueron, Geraldine. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Zenclussen, Ana Claudia. Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg; AlemaniaFil: Vazquez, Elba Susana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentin

Decitabine, a DNA-demethylating agent, promotes differentiation via NOTCH1 signaling and alters immune-related pathways in muscle-invasive bladder cancer

Aberrant DNA methylation observed in cancer can provide survival benefits to cells by silencing genes essential for anti-tumor activity. DNA-demethylating agents such as Decitabine (DAC)/Azacitidine (AZA) activate otherwise silenced tumor suppressor genes, alter immune response and epigenetically reprogram tumor cells. In this study, we show that non-cytotoxic nanomolar DAC concentrations modify the bladder cancer transcriptome to activate NOTCH1 at the mRNA and protein level, increase double-stranded RNA sensors and CK5-dependent differentiation. Importantly, DAC treatment increases ICN1 expression (the active intracellular domain of NOTCH1) significantly inhibiting cell proliferation and causing changes in cell size inducing morphological alterations reminiscent of senescence. These changes were not associated with β-galactosidase activity or increased p16 levels, but instead were associated with substantial IL-6 release. Increased IL-6 release was observed in both DAC-treated and ICN1 overexpressing cells as compared to control cells. Exogenous IL-6 expression was associated with a similar enlarged cell morphology that was rescued by the addition of a monoclonal antibody against IL-6. Treatment with DAC, overexpression with ICN1 or addition of exogenous IL-6 showed CK5 reduction, a surrogate marker of differentiation. Overall this study suggests that in MIBC cells, DNA hypomethylation increases NOTCH1 expression and IL-6 release to induce CK5-related differentiation.Fil: Ramakrishnan, Swathi. Roswell Park Cancer Institute; Estados UnidosFil: Hu, Qiang. Roswell Park Cancer Institute; Estados UnidosFil: Krishnan, Nithya. Roswell Park Cancer Institute; Estados UnidosFil: Wang, Dan. Roswell Park Cancer Institute; Estados UnidosFil: Smit, Evelyn. Roswell Park Cancer Institute; Estados UnidosFil: Granger, Victoria. Roswell Park Cancer Institute; Estados UnidosFil: Rak, Monika. Jagiellonian University; PoloniaFil: Attwood, Kristopher. Roswell Park Cancer Institute; Estados UnidosFil: Johnson, Candace. Roswell Park Cancer Institute; Estados UnidosFil: Morrison, Carl. Roswell Park Cancer Institute; Estados UnidosFil: Pili, Roberto. Indiana University; Estados UnidosFil: Chatta, Gurkamal. Roswell Park Cancer Institute; Estados UnidosFil: Guru, Khurshid. Roswell Park Cancer Institute; Estados UnidosFil: Gueron, Geraldine. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: McNally, Lacey. University of Louisville; Estados UnidosFil: Wang, Jianmin. Roswell Park Cancer Institute; Estados UnidosFil: Woloszynska-Read, Anna. Roswell Park Cancer Institute; Estados Unido

3D printed poly(hydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate)—45S5 bioactive glass composite resorbable scaffolds suitable for bone regeneration

Abstract: 3D printing for tissue engineering requires biomaterials with mechanical and biological properties suitable for both tissue regeneration and the printing process. A filament made of poly(hydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate) (PHBV) combined with 45S5 Bioglass (BG) was used to print 3D scaffolds by fused deposition modeling (FDM). Chemical treatment of BG particles with chlorotrimethylsilane (CTMS) improved the ductility of the extruded filaments and allowed excellent printability. Controlling the printing parameter infill density (I%), from 20 to 90%, scaffolds were obtained with interconnected pores and channel sizes in the 100–800 µm range and exhibiting tensile modulus from 0.25 to 1.36 GPa. PHBV + BG scaffolds and PHBV scaffolds coated with CTMS treated BG particles, as a model of a rough and biologically active coating, showed no cytotoxic effects, and cells preferred the scaffolds containing BG in terms of cell spreading. Mechanical and biological properties of the scaffolds were similar to those of the extracellular matrix (ECM) of trabecular bone. Graphic abstract: [Figure not available: see fulltext.]Fil: Aráoz, Silvina Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Instituto de Tecnologias Emergentes y Ciencias Aplicadas. - Universidad Nacional de San Martin. Instituto de Tecnologias Emergentes y Ciencias Aplicadas.; Argentina. Universidad Nacional de San Martin. Escuela de Ciencia y Tecnologia. Laboratorio de Biomateriales, Biomecanica y Bioinstrumentacion.; ArgentinaFil: Karakaya, Emine. Universitat Erlangen-Nuremberg; AlemaniaFil: González Sánchez Wusener, Ana Elena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas; ArgentinaFil: Detsch, Rainer. Universitat Erlangen-Nuremberg; AlemaniaFil: Bizzotto, Juan Antonio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Gueron, Geraldine. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Boccaccini, Aldo R.. Universitat Erlangen-Nuremberg; AlemaniaFil: Hermida, Elida Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Instituto de Tecnologias Emergentes y Ciencias Aplicadas. - Universidad Nacional de San Martin. Instituto de Tecnologias Emergentes y Ciencias Aplicadas.; Argentina. Universidad Nacional de San Martin. Escuela de Ciencia y Tecnologia. Laboratorio de Biomateriales, Biomecanica y Bioinstrumentacion.; Argentin

Myxovirus Resistance Protein 1 (MX1), a Novel HO-1 Interactor, Tilts the Balance of Endoplasmic Reticulum Stress towards Pro-Death Events in Prostate Cancer

The inflammatory tumor microenvironment is a fertile niche accelerating prostate cancer (PCa). We have reported that heme-oxygenase (HO-1) had a strong anti-tumoral effect in PCa. We previously undertook an in-depth proteomics study to build the HO-1 interactome in PCa. In this work, we used a bioinformatics approach to address the biological significance of HO-1 interactors. Open-access PCa datasets were mined to address the clinical significance of the HO-1 interactome in human samples. HO-1 interactors were clustered into groups according to their expression profile in PCa patients. We focused on the myxovirus resistance gene (MX1) as: (1) it was significantly upregulated under HO-1 induction; (2) it was the most consistently downregulated gene in PCa vs. normal prostate; (3) its loss was associated with decreased relapse-free survival in PCa; and (4) there was a significant positive correlation between MX1 and HMOX1 in PCa patients. Further, MX1 was upregulated in response to endoplasmic reticulum stress (ERS), and this stress triggered apoptosis and autophagy in PCa cells. Strikingly, MX1 silencing reversed ERS. Altogether, we showcase MX1 as a novel HO-1 interactor and downstream target, associated with ERS in PCa and having a high impact in the clinical setting.Fil: Ortiz, Emiliano Germán. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Sanchis, Pablo Antonio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Bizzotto, Juan Antonio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Lage Vickers, Sofia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Labanca, Estefania. University of Texas; Estados UnidosFil: Navone, Nora. University of Texas; Estados UnidosFil: Cotignola, Javier Hernan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Vazquez, Elba Susana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Gueron, Geraldine. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentin

Ho-1 modulates aerobic glycolysis through ldh in prostate cancer cells

Prostate cancer (PCa) is the second most diagnosed malignancy and the fifth leading cause of cancer associated death in men worldwide. Dysregulation of cellular energetics has become a hallmark of cancer, evidenced by numerous connections between signaling pathways that include oncoproteins and key metabolic enzymes. We previously showed that heme oxygenase 1 (HO-1), a cellular homeostatic regulator counteracting oxidative and inflammatory damage, exhibits anti-tumoral activity in PCa cells, inhibiting cell proliferation, migration, tumor growth and angiogenesis. The aim of this study was to assess the role of HO-1 on the metabolic signature of PCa. After HO-1 pharmacological induction with hemin, PC3 and C4-2B cells exhibited a significantly impaired cellular metabolic rate, reflected by glucose uptake, ATP production, lactate dehydrogenase (LDH) activity and extracellular lactate levels. Further, we undertook a bioinformatics approach to assess the clinical significance of LDHA, LDHB and HMOX1 in PCa, identifying that high LDHA or low LDHB expression was associated with reduced relapse free survival (RFS). Interestingly, the shortest RFS was observed for PCa patients with low HMOX1 and high LDHA, while an improved prognosis was observed for those with high HMOX1 and LDHB. Thus, HO-1 induction causes a shift in the cellular metabolic profile of PCa, leading to a less aggressive phenotype of the disease.Fil: Cascardo, Florencia Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Anselmino, Nicolás. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Paez, Alejandra. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Oncología "Ángel H. Roffo"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Labanca, Estefania. Md Anderson Cancer Center; Estados UnidosFil: Sanchis, Pablo Antonio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Antico Arciuch, Valeria Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Navone, Nora. Md Anderson Cancer Center; Estados UnidosFil: Gueron, Geraldine. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Vazquez, Elba Susana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Cotignola, Javier Hernan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentin

Association of HO-1 and BRCA1 is critical for the maintenance of cellular homeostasis in prostate cancer

Prostate cancer is the second leading cause of cancer-related death in men worldwide. Many factors that participate in the development of prostate cancer promote imbalance in the redox state of the cell. Accumulation of reactive oxygen species causes injury to cell structures, ultimately leading to cancer development. The antioxidant enzyme heme oxygenase 1 (HMOX1/HO-1) is responsible for the maintenance of the cellular homeostasis, playing a critical role in the oxidative stress and the regulation of prostate cancer development and progression. In the present study, the transcriptional regulation of HO-1 was investigated in prostate cancer. Interestingly, the tumor suppressor BRCA1 binds to the HO-1 promoter and modulates HO-1, inducing its protein levels through both the increment of its promoter activity and the induction of its transcriptional activation. In addition, in vitro and in vivo analyses show that BRCA1 also controls HO-1-negative targets: MMP9, uPA, and Cyclin D1. HO-1 transcriptional regulation is also modulated by oxidative and genotoxic agents. Induction of DNA damage by mitoxantrone and etoposide repressed HO-1 transcription, whereas hydrogen peroxide and doxorubicin induced its expression. Xenograft studies showed that HO-1 regulation by doxorubicin also occurs in vivo. Immunofluorescence analysis revealed that BRCA1 overexpression and/or doxorubicin exposure induced the cytoplasmic retention of HO-1. Finally, the transcription factor NRF2 cooperates with BRCA1 protein to activate HO-1 promoter activity. In summary, these results show that the activation of BRCA1-NRF2/HO-1 axis defines a new mechanism for the maintenance of the cellular homeostasis in prostate cancer.Fil: Labanca, Estefania. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: de Luca, Paola. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Gueron, Geraldine. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Paez, Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Moiola, Cristian Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Massillo, Cintia Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Porretti, Juliana Carla. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Giudice, Jimena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Zalazar, Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Navone, Nora. University of Texas; Estados UnidosFil: Vazquez, Elba Susana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: de Siervi, Adriana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin

SARS-CoV-2 Infection Boosts MX1 Antiviral Effector in COVID-19 Patients

In a published case-control study (GSE152075) from SARS-CoV-2-positive (n = 403) and -negative patients (n = 50), we analyzed the response to infection assessing gene expression of host cell receptors and antiviral proteins. The expression analysis associated with reported risk factors for COVID-19 was also assessed. SARS-CoV-2 cases had higher ACE2, but lower TMPRSS2, BSG/CD147, and CTSB expression compared with negative cases. COVID-19 patients´ age negatively affected ACE2 expression. MX1 and MX2 were higher in COVID-19 patients. A negative trend for MX1 and MX2 was observed as patients´ age increased. Principal-component analysis determined that ACE2, MX1, MX2, and BSG/CD147 expression was able to cluster non-COVID-19 and COVID-19 individuals. Multivariable regression showed that MX1 expression significantly increased for each unit of viral load increment. Altogether, these findings support differences in ACE2, MX1, MX2, and BSG/CD147 expression between COVID-19 and non-COVID-19 patients and point out to MX1 as a critical responder in SARS-CoV-2 infection.Fil: Bizzotto, Juan Antonio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Sanchis, Pablo Antonio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Abbate, María Mercedes. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Lage Vickers, Sofia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Lavignolle, Rosario. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Toro, Ayelén. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Olszevicki, Santiago. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Sabater, Agustina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Cascardo, Florencia Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Vazquez, Elba Susana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Cotignola, Javier Hernan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Gueron, Geraldine. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentin

In vivo hemin conditioning targets the vascular and immunologic compartments and restrains prostate tumor development

Purpose: Conditioning strategies constitute a relatively unexplored and exciting opportunity to shape tumor fate by targeting the tumor microenvironment. In this study, we assessed how hemin, a pharmacologic inducer of heme oxygenase-1 (HO-1), has an impact on prostate cancer development in an in vivo conditioning model. Experimental Design: The stroma of C57BL/6 mice was conditioned by subcutaneous administration of hemin prior to TRAMP-C1 tumor challenge. Complementary in vitro and in vivo assays were performed to evaluate hemin effect on both angiogenesis and the immune response. To gain clinical insight, we used prostate cancer patient-derived samples in our studies to assess the expression of HO-1 and other relevant genes. Results: Conditioning resulted in increased tumor latency and decreased initial growth rate. Histologic analysis of tumors grown in conditioned mice revealed impaired vascularization. Hemin-treated human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) exhibited decreased tubulogenesis in vitro only in the presence of TRAMP-C1-conditioned media. Subcutaneous hemin conditioning hindered tumor-associated neovascularization in an in vivo Matrigel plug assay. In addition, hemin boosted CD8+ T-cell proliferation and degranulation in vitro and antigen-specific cytotoxicity in vivo. A significant systemic increase in CD8+ T-cell frequency was observed in preconditioned tumor-bearing mice. Tumors from hemin-conditioned mice showed reduced expression of galectin-1 (Gal-1), key modulator of tumor angiogenesis and immunity, evidencing persistent remodeling of the microenvironment. We also found a subset of prostate cancer patient-derived xenografts and prostate cancer patient samples with mild HO-1 and low Gal-1 expression levels. Conclusions: These results highlight a novel function of a human-used drug as a means of boosting the antitumor response

Inhibition of EZH2 induces NK cell-mediated differentiation and death in muscle-invasive bladder cancer

Lysine-specific demethylase 6A (KDM6A) and members of the Switch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF) family are known to counteract the activity of Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2), which is often overexpressed and is associated with poor prognosis in muscle-invasive bladder cancer. Here we provide evidence that alterations in chromatin modifying enzymes, including KDM6A and members of the SWI/SNF complex, are frequent in muscle-invasive bladder cancer. We exploit the loss of function mutations in KDM6A and SWI/SNF complex to make bladder cancer cells susceptible to EZH2-based epigenetic therapy that activates an immune response to drive tumor cell differentiation and death. We reveal a novel mechanism of action of EZH2 inhibition, alone and in combination with cisplatin, which induces immune signaling with the largest changes observed in interferon gamma (IFN-γ). This upregulation is a result of activated natural killer (NK) signaling as demonstrated by the increase in NK cell-associated genes MIP-1α, ICAM1, ICAM2, and CD86 in xenografts treated with EZH2 inhibitors. Conversely, EZH2 inhibition results in decreased expression of pluripotency markers, ALDH2 and CK5, and increased cell death. Our results reveal a novel sensitivity of muscle-invasive bladder cancer cells with KMD6A and SWI/SNF mutations to EZH2 inhibition alone and in combination with cisplatin. This sensitivity is mediated through increased NK cell-related signaling resulting in tumor cell differentiation and cell death.Fil: Ramakrishnan, Swathi. Roswell Park Comprehensive Cancer Center; Estados UnidosFil: Granger, Victoria. Roswell Park Comprehensive Cancer Center; Estados UnidosFil: Rak, Monica. Jagiellonian University; PoloniaFil: Hu, Qiang. Roswell Park Comprehensive Cancer Center; Estados UnidosFil: Attwood, Kristopher. Roswell Park Comprehensive Cancer Center; Estados UnidosFil: Aquila, Lanni. Roswell Park Comprehensive Cancer Center; Estados UnidosFil: Krishnan, Nithya. Roswell Park Comprehensive Cancer Center; Estados UnidosFil: Osiecki, Rafal. Medical University Of Warsaw; PoloniaFil: Azabdaftari, Gissou. Roswell Park Comprehensive Cancer Center; Estados UnidosFil: Guru, Khurshid. Roswell Park Comprehensive Cancer Center; Estados UnidosFil: Chatta, Gurkamal. Roswell Park Comprehensive Cancer Center; Estados UnidosFil: Gueron, Geraldine. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: McNally, Lacey. Wake Forest Comprehensive Cancer Center; Estados UnidosFil: Ohm, Joyce. Roswell Park Comprehensive Cancer Center; Estados UnidosFil: Wang, Jianmin. Roswell Park Comprehensive Cancer Center; Estados UnidosFil: Woloszynska-Read, Anna. Roswell Park Comprehensive Cancer Center; Estados Unido