Phase I/II intra-patient dose escalation study of vorinostat in children with relapsed solid tumor, lymphoma, or leukemia

Background: Until today, adult and pediatric clinical trials investigating single-agent or combinatorial HDAC inhibitors including vorinostat in solid tumors have largely failed to demonstrate efficacy. These results may in part be explained by data from preclinical models showing significant activity only at higher concentrations compared to those achieved with current dosing regimens. In the current pediatric trial, we applied an intra-patient dose escalation design. The purpose of this trial was to determine a safe dose recommendation (SDR) of single-agent vorinostat for intra-patient dose escalation, pharmacokinetic analyses (PK), and activity evaluation in children (3-18 years) with relapsed or therapy-refractory malignancies. Results: A phase I intra-patient dose (de)escalation was performed until individual maximum tolerated dose (MTD). The starting dose was 180 mg/m(2)/day with weekly dose escalations of 50 mg/m(2) until DLT/maximum dose. After MTD determination, patients seamlessly continued in phase II with disease assessments every 3 months. PK and plasma cytokine profiles were determined. Fifty of 52 patients received treatment. n = 27/50 (54%) completed the intra-patient (de)escalation and entered phase II. An SDR of 130 mg/m(2)/day was determined (maximum, 580 mg/m(2)/day). n = 46/50 (92%) patients experienced treatment-related AEs which were mostly reversible and included thrombocytopenia, fatigue, nausea, diarrhea, anemia, and vomiting. n = 6/50 (12%) had treatment-related SAEs. No treatment-related deaths occurred. Higher dose levels resulted in higher C-max. Five patients achieved prolonged disease control (> 12 months) and showed a higher C-max (> 270 ng/mL) and MTDs. Best overall response (combining PR and SD, no CR observed) rate in phase II was 6/27 (22%) with a median PFS and OS of 5.3 and 22.4 months. Low levels of baseline cytokine expression were significantly correlated with favorable outcome. Conclusion: An SDR of 130 mg/m(2)/day for individual dose escalation was determined. Higher drug exposure was associated with responses and long-term disease stabilization with manageable toxicity. Patients with low expression of plasma cytokine levels at baseline were able to tolerate higher doses of vorinostat and benefited from treatment. Baseline cytokine profile is a promising potential predictive biomarker

Über den Einfluß von Inzucht und Selektion auf das Erbreinwerden von Tierbeständen : eine variationsstatistische Studie

Die Wege, die zur Erreichung homozygoter Bestände führen, sind die Inzucht und die Selektion. In der bisher über das Inzuchtgeschehen vorliegenden Literatur ist der stets gleichzeitig wirksame Einfluß der Selektion mit einer Ausnahme (Robbins 21) unberücksichtigt gelassen. Um zu einem möglichst exakten Vergleichsmaßstab zwischen Erwartung und Beobachtung bei Inzuchtversuchen zu kommen, muß die Selektion mit einbezogen werden. Es wurde sowohl für 1 als auch 2 Anlagenpaare unter jeweiliger Aufstellung eines Systems von Differenzengleichungen die prozentuale Zunahme der reinerbigen Individuen bei Geschwisterpaarung + Selektion nach dem Dominantphänotyp ermittelt. Zum Vergleich der anteiligen Häufigkeit der reinerbigen Individuen in den einzelnen Generationen wurde bei 1 Anlagenpaar die Selektion und die Geschwisterpaarung, bei 2 Anlagenpaaren nur die Selektion herangezogen. Der Prozentsatz der homozygoten Individuen liegt bei Geschwisterpaarung + Selektion jeweils über dem bei ausschließlicher Selektion oder Geschwisterpaarung. Um einen zu 99 % homozygoten Bestand zu erhalten, sind im Falle der Monohybridspaltung bei Selektion 198 Generationen, bei Geschwisterpaarung 20 Generationen und bei Geschwisterpaarung + Selektion 12 Generationen notwendig; im Falle der Dihybridspaltung benötigt die Selektion 396 Generationen, die Geschwisterpaarung + Selektion 14 Generationen. Bei Selektion nach dem Dominantphänotyp ist die zur Erreichung eines bestimmten Homozygotenprozentsatzes notwendige Generationenzahl eine lineare Funktion der Zahl der Anlagenpaare. Zum Beispiel gilt y = 19S x; dabei bedeutet x die Zahl der Anlagenpaare und y die Anzahl der Generationen, die notwendig ist, damit der Bestand zu 99% aus Homozygoten besteht. Die Schaffung erbreiner Bestände würde wesentlich b!=günstigt sein, wenn man einige erbreine Tiere kennen würde. Zur Prüfung eines Tieres auf seine Erbveranlagung werden in der Literatur 1. Paarung an die rezessive Form, 2. Paarung an sichere Heterozygote und 3, Paarung an eigene Nachkommen angegeben. Für diese 3 Verfahren ist die notwendige Mindestzahl von Nachkommen von nur dominante Phänotyp bei Monohybridspaltung bereits berechnet. Es wurden die entsprechenden Werte für Dihybridspaltung errechnet und gleichzeitig die Geschwisterpaarung mit einbezogen. Die sich für 2 Anlagenpaareergebendcn Werte liegen nur um ein Geringes höher als die entsprechenden bei einem Anlagenpaar. Bei Geschwisterpaarung werden weniger Anpaarungen benötigt als bei Eltern-Nachkommenpaarung; die erstere Form der Prüfung ist bei uniparen Tieren nicht durchführbar. Abschließend kann man sagen, daß es durchaus möglich ist auch bei den Haustieren erbreine Stämme in zum mindesten 2 Anlagenpaaren planmäßig herauszüchten. Gelingt es nicht, nach einem der entwickelten Genotypprüfungsverfahren einzelne in den gewünschten Erbanlagen erbreine Individnen festzustellen, so ist immer durch Inzucht und planmäßige Selektion - allerdings erst in durchschnittlich längerer Zeit - die Möglichkeit gegeben, solche in größerer Zahl zu erhalten. Für polyhybrid geartete ZüchtuDgsaufgaben kann man eine Aufgabe nach der anderen lösen. Hat man z. B. einen Bestand von der genetischen Konstitution AaBbCcDdEe, dann faßt man zunächst nur 2 Anlagenpaare ins Auge - etwa AaBb - und schafft sich die Tiere, welche in diesen beiden Faktorenpaaren homozygot sind - alle anderon merzt man. Nun geht man zu den nächsten 2 Faktorenpaarcn - CcDd - über und züchtet auf die gleiche Weise AABBOCDD-Tiere. Der Zufall könnte es wollen, daß man gleichzeitig in dem Faktorenpaar EE .homozygote Tiere erhält. Ist dies aber nicht der Fall, so kann man nun in höchstens 2 Schritten auch in dem Anlagenpaar EE homozygote Individuen herauszüchten. Also auch in dem Fall des Polyhybridismus kann man nach und nach erbreine Stämme erhalten. Wünschenswert wäre es allerdings, wenn man auch für den Fall der Mehranlagigkeit möglichst exakte Vergleichsmaßstäbe für die Beurteilung der Inzucht- und Auslesevorgänge haben würde. Es wird eine spätere Aufgabe sein die prozentuale Zunahme der Homozygotie bei Geschwisterpaarung für 2 Anlagenpaare zu ermitteln und dieselben Untersuchungen auf 3 Anlagenpaare auszudehnen. Dann läßt sich vielleicht schon eine Abhängigkeit von der Anzahl der Anlagenpaare erkennen und der Prozentsatz der Homozygoten in einem Bestand bei Inzucht- und Selektionsversuchen als Funktion der Anzahl der Anlagenpaare und der Generationenzahl darstellen. Ferner wird es notwendig sein, die gleichen Untersuchungen unter verschiedenen Selektionsvoraussetzungen und auch für verschiedene Arten der Verwandtschaftspaarung durchzuführen. Schließlich ist bei all diesen Untersuchungen noch ein Moment unerwähnt geblieben: Es kann der Fall eintreten, daß mehrere Genpaare miteinander gekoppelt sind; folglich bleibt auch noch die Abhängigkeit vom Koppelungsgrad zu ermitteln. Aus diesen kurzen Hinweisen geht schon hervor, daß die Mathematik noch viel Arbeit zu leisten hat, damit der Biologie das Rüstzeug erhält, welches er für eine exakte Beurteilung der überall wirksamen Inzucht- und Auslesevorgänge benötigt

The Chiquihuite Cave, a Real Novelty? Observations about the Still-ignored South American Prehistory

The recently reported discovery of cultural evidence at Chiquihuite Cave (Zacatecas, Mexico), produced by humans of at least 26,500 calendar years ago, is a major advance in research into early human occupations in the Americas. Thirteen of the 239 lithic artifacts recovered from the SC-C stratigraphic component, dated during and before the Last Glacial Maximum, are illustrated in Ardelean et al. (2020. “Evidence of Human Occupation in Mexico around the Last Glacial Maximum.” Nature 584: 87–92). Although waiting for more detailed technological studies, these types of artifacts have been reported in other sites, primarily in South America. The field evidence from sites predating the Last Glacial Maximum must now be included in all interpretations of the initial settlement of the Americas.Fil: Boëda, Eric. Université Paris Nanterre; FranciaFil: Gruhn, Ruth. University of Alberta; CanadáFil: Vialou, Agueda Vilhena. Muséum National d'Histoire Naturelle; Francia. Universidade de Sao Paulo; BrasilFil: Aschero, Carlos Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tucumán. Instituto Superior de Estudios Sociales. Universidad Nacional de Tucumán. Instituto Superior de Estudios Sociales; ArgentinaFil: Vialou, Denis. Muséum National d'Histoire Naturelle; FranciaFil: Pino, Mario. Universidad Austral de Chile; ChileFil: Gluchy, Maria. Universidade Federal do Rio Grande; BrasilFil: Pérez, Antonio. Université Paris Nanterre; FranciaFil: Ramos, Marcos Paulo. Universidade Federal do Rio de Janeiro; Brasi

No Improvement of Survival for Alveolar Rhabdomyosarcoma Patients After HLA-Matched Versus -Mismatched Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Compared to Standard-of-Care Therapy

BackgroundPatients with stage IV alveolar rhabdomyosarcoma (RMA) have a 5-year-survival rate not exceeding 30%. Here, we assess the role of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) for these patients in comparison to standard-of-care regimens. We also compare the use of HLA-mismatched vs. HLA-matched grafts after reduced vs. myeloablative conditioning regimens, respectively. Patients and MethodsIn this retrospective analysis, we compare event-free survival (EFS), overall survival (OS), and toxicity of HLA-mismatched vs. -matched transplanted patients in uni- and multivariate analyses (total: n = 50, HLA-matched: n = 15, HLA-mismatched: n = 35). Here, the factors age at diagnosis, age at allo-HSCT, sex, Oberlin score, disease status at allo-HSCT, and HLA graft type are assessed. For 29 primarily transplanted patients, three matched non-transplanted patients per one transplanted patient were identified from the CWS registry. Outcomes were respectively compared for OS and EFS. Matching criteria included sex, age at diagnosis, favorable/unfavorable primary tumor site, and metastatic sites. ResultsMedian EFS and OS did not differ significantly between HLA-mismatched and -matched patients. In the mismatched group, incidence of acute GvHD was 0.87 (grade III-IV: 0.14) vs. 0.80 in HLA-matched patients (grade III-IV: 0.20). Transplant-related mortality (TRM) of all patients was 0.20 and did not differ significantly between HLA-mismatched and -matched groups. A proportion of 0.58 relapsed or progressed and died of disease (HLA-mismatched: 0.66, HLA-matched: 0.53) whereas 0.18 were alive in complete remission (CR) at data collection. Multivariate and competing risk analyses confirmed CR and very good partial response (VGPR) status prior to allo-HSCT as the only decisive predictor for OS (p < 0.001). Matched-pair survival analyses of primarily transplanted patients vs. matched non-transplanted patients also identified disease status prior to allo-HSCT (CR, VGPR) as the only significant predictor for EFS. Here, OS was not affected, however. ConclusionIn this retrospective analysis, only a subgroup of patients with good response at allo-HSCT survived. There was no survival benefit of allo-transplanted patients compared to matched controls, suggesting the absence of a clinically relevant graft-versus-RMA effect in the current setting. The results of this analysis do not support further implementation of allo-HSCT in RMA stage IV patients