Cинтез та біологічна активність азолілтіооцтових кислот

oai:ojs.journals.uran.ua:article/88983The review systematizes the published data concerning the methods of synthesis of azoles (imidazoles, oxazoles, thiazoles, pyrazoles, triazoles, and tetrazoles) functionalized by the carboxymethyl thiol fragment; the results of studies of the biological activity of this class of compounds have been also analysed. Today the main directions for the synthesis of azolylthioacetic acids and their derivatives are reactions of azoles that contain the thiol group with haloacetic acids and their derivatives, and the nucleophilic substitution of halogen in the haloazoles under the action of thioglycolic acid. Moreover, the addition of thioles to multiple bonds, activated with electron withdrawing groups has found its application together with formation of the azole cycle from heterofunctional systems that already contain the component of thioacetic acid. To obtain polyfunctional derivatives of azolylthioacetic acids the modification of azole functional groups that already contain the fragment of thioacetic acid is sometimes used. The summary of the published data gives strong reasons to assert that the derivatives of azolylthioacetic acids are characterized by diverse biological effects. For instance, they are characterized by the antioxidant, hypoglycemic, antitubercular, analgesic, antiviral, antimicrobial, and antifungal activity. The material analysed indicates that the search for new bioactive compounds among the azolylthioacetic acids is very promising.В обзоре систематизированы литературные данные по методам синтеза азолов (имидазола, оксазола, тиазола, пиразола, триазолов и тетразола), функционализированных карбоксиметилтиольным фрагментом, а также проанализированы результаты изучения биологической активности данного класса соединений. Основными направлениями синтеза азолилтиоуксусных кислот и их производных на сегодня являются реакции азолов, содержащих тиольную группу, с галогенуксусными кислотами и их производными, нуклеофильное замещение галогена в галогеназолах при воздействии тиогликолевой кислоты. Кроме того, нашли применение присоединения тиолов к кратным связям, активированным электроноакцепторными группировками, а также формирования азольного цикла с гетерофункциональными системами, которые уже содержат фрагмент тиоуксусной кислоты. Для получения полифункциональных производных азолилтиоуксусных кислот иногда используется вариант модификации функциональных групп азолов с уже имеющимся фрагментом тиоуксусной кислоты. Обобщение литературных данных дает все основания утверждать, что производным азолилтиоуксусных кислот свойственно разноплановое биологическое действие. В частности, для них характерна антиоксидантная, гипогликемическая, противотуберкулезная, анальгетическая, противовирусная, противомикробная и противогрибковая активность. Проанализированный материал свидетельствует о перспективности поиска новых биоактивных веществ в ряду азолилтиоуксусных кислот.В огляді систематизовані літературні дані щодо методів синтезу азолів (імідазолів, оксазолів, тіазолів, піразолів, триазолів та тетразолів), функціоналізованих карбоксиметилтіольним фрагментом, а також проаналізовані результати вивчення біологічної активності даного класу сполук. Основними напрямками синтезу азолілтіооцтових кислот та їх похідних на сьогодні є реакції азолів, що містять тіольну групу, із галогенооцтовими кислотами та їх похідними, нуклеофільне заміщення галогену в галогеноазолах при дії тіогліколевої кислоти. Окрім цього знайшли застосування приєднання тіолів до кратних зв’язків, активованих електроноакцепторними угрупованнями, а також формування азольного циклу з гетерофункціональних систем, які вже містять фрагмент тіооцтової кислоти. Для отримання поліфункціональних похідних азолілтіооцтових кислот іноді використовується варіант модифікації функціональних груп азолів із вже наявним фрагментом тіооцтової кислоти. Узагальнення літературних даних дає всі підстави стверджувати, що похідним азолілтіооцтових кислот властива різнопланова біологічна дія. Зокрема, для них характерна антиоксидантна, гіпоглікемічна, протитуберкульозна, аналгетична, противірусна, антимікробна та протигрибкова активність. Проаналізований матеріал засвідчує перспективність пошуку нових біоактивних речовин в ряду азолілтіооцтових кислот

2-аміно-5-(4-хлоро-1н-імідазол-5-іл)-1,3,4-тіадіазоли: синтез, піримідоанелювання та бактерицидна активність

This investigation is devoted to the synthesis of new representatives of 2-amino-5-imidazolil-1,3,4-thiadiazole systems, the study of some chemical transformations and the bactericidal activity. It has been shown that thiosemicarbazones obtained by condensation of 4-chloro-1H-5-formylimidazoles with thiosemicarbazide when heated with a triple surplus of iron (III) chloride hexahydrate in 80% acetate acid undergo oxidative cyclization with formation of new 2-amino-5-(4-chloroimidazole-5-yl)-1,3,4-thiadiazoles. The compounds synthesized are heterocyclic systems with two electrophilic centres that are widely used when obtaining biheterocyclic biologically active systems. While studying the chemical behaviour of 2-amino-1,3,4-thiadiazoles under research in reactions of annulation with series of bielectrophilic reagents it has been found that they do not react either with phenacylbromide or malononitrile, and with chloroacetylchloride the product of 5-aminoacylation is formed; it even when heated in the boiling DMF in the presence of K2CO3 is not prone to intramolecular cyclocondensation. At the same time heating of 2-amino-1,3,4-thiadiazoles with diethyl ether of acetylenedicarboxylic acid in the absolute boiling ethanol leads to formation of ethyl-7-oxo-[1,3,4]-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-5-carboxylates. The results of studying the antibacterial properties of 2-amino-1,3,4-thiadiazoles have shown that the compounds synthesized possess a moderate bactericidal and fungicidal activity.Исследование посвящено синтезу новых представителей 2-амино-5-имидазолил-1,3,4-тиадиазольных систем, изучению некоторых их химических превращений и бактерицидной активности. Показано, что тиосемикарбазоны, полученные конденсацией 4-хлор-1Н-5-формилимидазолов с тиосемикарбазидом, при нагревании с 3-кратным избытком гексагидрата хлорида железа (III) в 80%-ной уксусной кислоте поддаются окислительной циклизации с образованием новых 2-амино-5-(4-хлоримидазол-5-ил)-1,3,4-тиадиазолов. Синтезированные соединения относятся к гетероциклическим системам с двумя электрофильными центрами, которые часто используются при получении бигетероциклических биологически активных систем. При изучении химического поведения исследуемых 2-амино-1,3,4-тиадиазолов в реакциях аннелирования с рядом биэлектрофильных реагентов обнаружено, что они не реагируют ни с фенацилбромидом, ни с малононитрилом, а с хлорацетилхлоридом образуется продукт 5-аминоацилирования, который даже при нагревании в кипящем ДМФА в присутствии K2CO3 не подвергается внутримолекулярной циклоконденсации. В то же время нагревание 2-амино-1,3,4-тиадиазолов с диэтиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты в абсолютном кипящем этаноле приводит к образованию этил 7-оксо-[1,3,4]тиадиазол[3,2-а]пиримидин-5-карбоксилатов. Результаты изучения противомикробных свойств 2-амино-1,3,4-тиадиазолов показали, что синтезированные соединения обладают умеренной бактерицидной и фунгицидной активностью.Дослідження присвячене синтезу нових представників 2-аміно-5-імідазоліл-1,3,4-тіадіазольних систем, вивченню деяких їх хімічних перетворень та бактерицидної активності. Показано, що тіосемікарбазони, отримані конденсацією 4-хлоро-1Н-5-формілімідазолів із тіосемікарбазидом, при нагріванні з 3-кратним надлишком гексагідрату хлориду заліза(ІІІ) у 80%-ній оцтовій кислоті зазнають окиснювальної циклізації з утворенням нових 2-аміно-5-(4-хлороімідазол-5-іл)-1,3,4-тіадіазолів. Синтезовані сполуки відносяться до гетероциклічних систем з двома електрофільними центрами, що часто використовується при отриманні бігетероциклічних біологічно активних систем. При вивченні хімічної поведінки досліджуваних 2-аміно-1,3,4-тіадіазолів у реакціях анелювання з низкою біелектрофільних реагентів виявлено, що вони не реагують ні з фенацилбромідом, ні з малононітрилом, а з хлороацетилхлоридом утворюється продукт 5-аміноацилювання, який навіть при нагріванні в киплячому ДМФА в присутності K2CO3 не схильний до внутрішньомолекулярної циклоконденсації. В той же час нагрівання 2-аміно-1,3,4-тіадіазолів з діетиловим ефіром ацетилендикарбонової кислоти в абсолютному киплячому етанолі приводить до утворення етил 7-оксо-[1,3,4]тіадіазоло[3,2-а]піримідин-5-карбоксилатів. Результати вивчення антимікробних властивостей 2-аміно-1,3,4-тіадіазолів показали, що синтезовані сполуки виявляють помірну бактерицидну та фунгіцидну дію

Алкенілімідазоли: методи синтезу та хімічні властивості

The aim of this review was to summarize and systematize literature on chemistry of alkenylsubstituted imidazoles known as important synthetic substrates and precursors for the synthesis of biologically active substances. Two approaches to the synthesis of these compounds are reviewed: 1) the imidazole ring formation based on functionalized alkenyl compounds; 2) functionalization of imidazole derivatives with the alkenyl moiety. The second approach prevails and includes condensation of methylimidazoles with carbonyl compounds, reactions of formylimidazoles with compounds containing activated methylene groups and phosphorus ylides, as well as reactions of dehydration and dehydrohalogenation of substituted imidazoles. The methods of synthesis of alkenylsubstituted imidazoles have been analyzed in detail; their synthetic potential and limits have been described. Special attention is paid to the authors’ own research on the synthesis of new 4-chloro-5-alkenylsubstituted imidazoles using 5-formylimidazoles as precursors. Analysis of the chemical properties of alkenylsubstituted imidazoles has allowed conducting their strict classification and systematizing their typical transformations. Reactions of cyclocondensation are the first ones to be mentioned, they proceed through the interaction of the alkenyl moiety with another functional group or endocyclic Nitrogen. Other transformations such as heterocyclofunctionalization, oxidation and reduction are based on transformation of the alkenyl moiety. It should be noted that heterocyclization processes are new for chemistry of alkenylimidazoles, they are successfully applied to 5-(2-nitro-alkenyl)- and 5-(2-arylvinyl)substituted derivatives, and due to them it is possible to obtain new promising hybrid structures.В обзорной статье впервые систематизированы и обобщены литературные источники, касающиеся химия всех типов алкенилфункционализированных имидазолов как важных синтетических субстратов и предшественников для конструирования биологически активных веществ. Подробно рассмотрены два подхода к их синтезу : 1) формирование имидазольного ядра на основе функциональных алкенильных соединений; 2) алкенилфункционализация разнообразных производных имидазола. Второй вариант является доминирующим и включает в себя конденсации метилимидазолов с карбонильными соединениями, реакции формилимидазолов с метиленактивными реагентами илидами фосфора, а также реакции дегидратации и дегидрогенирования замещенных имидазолов. Детально проанализированы методы получения алкенилзамещенных имидазолов, очерчены их препаративные границы и раскрыт синтетический потенциал. Особое внимание уделено собственным исследованиям авторов по получению новых типов 4-хлор-5-алкенилзамещенных имидазолов на основе соответствующих 5-формилимидазолов. Анализ химических свойств алкенилфункционализированных имидазолов позволил провести их строгую классификацию и систематизировать наиболее типичные превращения. К ним, в первую очередь, следует отнести реакции циклоконденсации, которые обычно реализуются с участием алкенильного фрагмента и иного функционального заместителя или атома азота гетероцикла. Не менее значимыми являются разнообразные превращения алкенильного заместителя: гетероциклофункционализация, окисление и восстановление. Целесообразно отметить, что процессы гетерофункционализации являются новыми в химии алкенилимидазолов, удачно раскрыты на примерах их 5-(2-нитроалкенил)- и 5-(2-ароилвинил)замещенных представителей и дают возможность получать новые биоперспективные гибридные структуры. В оглядовій статті вперше систематизовані та узагальнені літературні джерела, які стосуються хімії всіх типів алкенілфункціоналізованих імідазолів як важливих синтетичних субстратів та попередників для конструювання біологічно активних речовин. Детально розглянуті два підходи до їх синтезу: 1) формування імідазольного ядра на базі функціональних алкенільних сполук; 2) алкенілфункціоналізація різноманітних похідних імідазолу. Другий варіант є домінуючим і включає в себе конденсації метилімідазолів із карбонільними сполуками, реакції формілімідазолів із метиленактивними реагентами та ілідами фосфору, а також реакції дегідратації та дегідрогалогенування заміщених імідазолів. Детально проаналізовані методи одержання алкенілзаміщених імідазолів, окреслені їх препаративні межі та розкрито синтетичний потенціал. Особлива увага приділена власним дослідженням авторів з отримання нових типів 4-хлоро-5-алкенілзаміщених імідазолів на основі відповідних 5-формілімідазолів. Аналіз хімічних властивостей алкенілфункціоналізованих імідазолів дозволив провести їх строгу класифікацію та систематизувати найтиповіші перетворення. До них, у першу чергу, варто віднести реакції циклоконденсації, які зазвичай реалізуються за участю алкенільного фрагмента та іншого функціонального замісника або атома азоту гетероциклу. Не менш значимими є різноманітні перетворення алкенільного замісника: гетероциклофункціоналізація, окиснення та відновлення. Доречно відзначити, що процеси гетероциклофункціоналізації є новими в хімії алкенілімідазолів, вдало розкриті на прикладах їх 5-(2-нітроалкеніл)- та 5-(2-ароїлвініл)заміщених представників і дають змогу отримувати нові біоперспективні гібридні структури.

Синтез 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-онів

Aim. To develop the efficient method for the synthesis of 3-aryl-3-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-ones as promising scaffolds in design of bioactive compounds.Results and discussion. It has been shown that condensation of 3-amino-3-aryl-4,4,4-trifluorobutanoic acid methyl esters with 2,5-dimethoxytetrahydrofuran is a convenient synthetic approach to 4,4,4-trifluoro-3-aryl-3-(1H-pyrrol-1-yl)methylbutanoic acid methyl esters converted to 3-aryl-3-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-ones by the intramolecular Friedel-Crafts reaction.Experimental part. By the interaction of 3-amino-3-aryl-4,4,4-trifluorobutanoic acid methyl esters with 2,5-dimethoxytetrahydrofuranin acetic acid at 70 оC 4,4,4-trifluoro-3-aryl-3-(1H-pyrrol-1-yl)methylbutanoic acid methyl esters were obtained and subsequently cyclized into 3-aryl-3-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-ones upon treatment with boron tribromide in dichloromethane at room temperature. The structures of the compounds synthesized were confirmed by LCMS, IR and NMR (1H, 13C, 19F) spectroscopic methods.Conclusions. An efficient two step protocol for the synthesis of 3-aryl-3-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-ones has been developed. It includes transformation of 3-amino-3-aryl-4,4,4-trifluorobutanoic acid methyl esters into the corresponding 3-(1H-pyrrol-1-yl) derivatives and their further intramolecular cyclization.Цель работы – разработка эффективного метода синтеза 3-арил-3-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-онов как перспективных скаффолдов для дизайна биоактивных веществ.Результаты и их обсуждение. Показано, что конденсация метиловых эфиров 3-амино-3-арил-4,4,4-трифторбутановой кислоты с 2,5-диметокситетрагидрофураном является удобным синтетическим подходом к метиловым эфирам 4,4,4-трифтор-3-арил-3-(1Н-пиррол-1-ил)бутановой кислоты, которые по схеме внутримолекулярной реакции Фриделя-Крафтса превращены в 3-арил-3-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-оны.Экспериментальная часть. Взаимодействием метиловых эфиров 3-амино-3-арил-4,4,4-трифторбутановой кислоты с 2,5-диметокситетрагидрофураном в уксусной кислоте при 70 оС получены метиловые эфиры 4,4,4-трифтор-3-арил-3-(1Н-пиррол-1-ил)бутановой кислоты, которые при действии бромида бора в дихлорметане при комнатной температуре циклизуются в 3-арил-3-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-оны. Структура всех синтезированных соединений доказана методами хроматомасс-спектрометрии и ИК-, ЯМР (1Н, 13С, 19F)спектроскопии.Выводы. Разработан эффективный двустадийный вариант синтеза 3-арил-3-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-онов, который включает превращение эфиров 3-амино-3-арил-4,4,4-трифторбутановой кислоты в соответствующие 3-(1Н-пиррол-1-ил)производные и их дальнейшую селективную внутримолекулярную циклизацию в присутствии избытка бромида бора.Мета роботи – розробка ефективного методу синтезу 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-онів як перспективних скафолдів для дизайну біоактивних сполук.Результати та їх обговорення. Показано, що конденсація метилових естерів 3-аміно-3-арил-4,4,4-трифторобутанової кислоти з 2,5-диметокситетрагідрофураном є зручним синтетичним підходом до синтезу метилових естерів 4,4,4-трифторо-3-арил-3-(1Н-пірол-1-іл)бутанової кислоти, які за схемою внутрішньомолекулярної реакції Фріделя-Крафтса перетворені на 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-они.Експериментальна частина. Взаємодією метилових естерів 3-аміно-4,4,4-трифторо-3-арилбутанової кислоти із 2,5-диметокситетрагідрофураном в оцтовій кислоті при 70 оС отримані метилові естери 4,4,4-трифторо-3-арил-3-(1Н-пірол-1-іл)бутанової кислоти, які при дії броміду бору в дихлорометані при кімнатній температурі циклізуються в 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-они. Структура всіх синтезованих сполук доведена методами хроматомас-спектрометрії та ІЧ-, ЯМР (1Н, 13С, 19F)спектроскопії.Висновки. Розроблено ефективний двостадійний варіант синтезу 3-арил-3-трифторометил-2,3-дигідро-1Н-піролізин-1-онів, який включає перетворення метилових естерів 3-аміно-4,4,4-трифторо-3-арилбутанової кислоти на відповідні 3-(1Н-пірол-1-іл)похідні та їх подальшу селективну внутрішньомолекулярну циклізацію в присутності надлишку броміду бору

Синтез і біологічна дія тіосемікарбазонів та (1,3-тіазол-2-іл)-гідразонів [(1-арил- 5-формілімідазол-4-іл)тіо]оцтових кислот

This research focuses on the synthesis of thiosemicarbazones [(1-aryl-5-formylimidazol-4-yl)thio]acetic acids and the study of some of their chemical transformations and biological activity. By condensation of [(1-aryl-5-formylimidazol-4-il)thio]acetic acids with thiosemicarbazide in boiling acetic acid the corresponding thiosemicarbazones have been obtained with high yields. They were used as effective N,S-binucleophiles in reactions of cyclocondensation with electrophilic reagents. In particular, heating of these thiosemicarbazones with monochloroacetic acid in the acetic acid medium results in formation of (1,3-thiazol-2-il)hydrazones [(1-aryl-5-formylimidazol-4-yl)thio]acetic acids. By the reaction of maleic anhydride with thiosemicarbazones of [(1-aryl-5-formylimidazol-4-il)thio]acetic acids in boiling dioxane 2-[(1H-imidazol-5-yl)methylenehydrazino)-4-oxo-1,3-thiazole-5-il]acetic acids have been synthesized. The compounds obtained show a moderate antioxidant effect. The maximum level of inhibition of free radical lipids oxidation in vitro is observed in final concentrations of 10-1M and is 31.94% compared to the control. The results of the bactericidal and fungicidal activity obtained show that the compounds studied are characterized by the moderate antimicrobial action: the minimal bacteriostatic and fungistatic concentrations are in the range of 62.5-2000 mcg/ml.Исследование посвящено синтезу тиосемикарбазонов [(1-арил-5-формилимидазол-4-ил)тио]уксусных кислот, изучению некоторых их химических превращений и биологической активности. Конденсацией [(1-арил-5-формилимидазол-4-ил)тио]уксусных кислот с тиосемикарбазидом в кипящей уксусной кислоте с высокими выходами получены соответствующие тиосемикарбазоны. Последние использованы как эффективные N,S-бинуклеофилы в реакциях циклоконденсации с электрофильными реагентами. В частности, их нагревание с монохлоруксусной кислотой в среде уксусной кислоты приводит к образованию (1,3-тиазол-2-ил)гидразонов [(1-арил-5-формилимидазол-4-ил)тио]уксусных кислот. Взаимодействием малеинового ангидрида с тиосемикарбазонами [(1-арил-5-формилимидазол-4-ил)тио]уксусных кислот в кипящем диоксане синтезированные 2-[(1Н-имидазол-5-ил)метиленгидразино)-4-оксо-1,3-тиазол-5-ил]уксусные кислоты. Полученные соединения проявляют умеренный антиоксидантный эффект. Максимальная степень торможения свободнорадикального окисления липидов in vitro отмечена в конечных концентрациях 10-1М и составляет 31,94% по сравнению с контролем. Полученные результаты бактерицидной и фунгицидной активности свидетельствуют о том, что исследуемые соединения характеризуются умеренным противомикробным действием: минимальная бактериостатическая и фунгистатическая концентрации находятся в диапазоне 62,5-2000 мкг/мл.Дослідження присвячено синтезу тіосемікарбазонів [(1-арил-5-формілімідазол-4-іл)тіо]оцтових кислот, вивченню деяких їх хімічних перетворень та біологічної активності. Конденсацією [(1-арил-5-формілімідазол-4-іл)тіо]оцтових кислот з тіосемікарбазидом у киплячій оцтовій кислоті з високими виходами отримані відповідні тіосемікарбазони. Останні використані як ефективні N,S-бінуклеофіли в реакціях циклоконденсації з електрофільними реагентами. Зокрема, їх нагрівання з монохлорооцтовою кислотою в середовищі оцтової кислоти приводить до утворення (1,3-тіазол-2-іл)гідразонів [(1-арил-5-формілімідазол-4-іл)тіо] оцтових кислот. Взаємодією малеїнового ангідриду з тіосемікарбазонами [(1-арил-5-формілімідазол-4-іл)тіо] оцтових кислот в киплячому діоксані синтезовані 2-[(1Н-імідазол-5-іл)метиленгідразино)-4-оксо-1,3-тіазол-5-іл]оцтові кислоти. Отримані сполуки виявляють помірний антиоксидантний ефект. Максимальний ступінь гальмування вільнорадикального окиснення ліпідів in vitro відзначено у кінцевих концентраціях 10-1М, який становить 31,94% у порівнянні з контролем. Отримані результати бактерицидної та фунгіцидної активності свідчать про те, що досліджувані сполуки характеризуються помірною антимікробною дією: мінімальна бактеріостатична та фунгістатична концентрації знаходяться в діапазоні 62,5-2000 мкг/мл

Синтез, протигрибкова та антибактеріальна активність N1-заміщених N2-(4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іл)гліцинамідів

Aim. To apply cleavage of 2-methyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-(6H)-one with morpholine and piperidine for preparation of the previously unknown N1-substituted N2-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-il)glycineamides as promising compounds for further study of the antibacterial properties.Results and discussion. It has been shown that the reaction of 2-methyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-(6H)-one with the primary and secondary amines can be effectively used for the synthesis of N1-substituted N2-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-il)glycineamides. Some glycinamides obtained demonstrate the antifungal and antibacterial properties in the range of concentrations of 7.81-62.50 mkg/ml.Experimental part. 2-Methyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-(6H)-one reacts regioselectively with the primary and secondary amines in THF solution forming N1-substituted N2-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)glycineamides with the yields of 77-95%. Their structure has been proven by the complex spectral analysis. The screening of the antifungal and antibacterial properties of the compounds synthesized was conducted by the micromethod of double serial dilutions in the liquid nutritious medium.Conclusions. It has been found that cleavage of 2-methyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-(6H)-one with the primary and secondary amines is a convenient method for the synthesis of N1-substituted N2-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-il)glycineamides; among them substances with a marked antimicrobial activity have been found.Цель работы – распространение ранее найденной реакции расщепления 2-метил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-(6Н)-она под действием морфолина или пиперидина на ряд новых первичных и вторичных аминов с целью получения ранее неизвестных N1-замещенных N2-(4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил)глицинамидов как перспективных объектов для исследования противомикробной активности.Результаты и их обсуждение. Установлено, что реакция 2-метил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-(6Н)-она с первичными и вторичными аминами с успехом может быть использована в эффективном синтезе N1-замещенных N2-(4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил)глицинамидов. Cреди полученных глицинамидов найдены соединения с противогрибковым и противомикробным действием в диапазоне концентраций 7,81-62,50 мкг/мл.Экспериментальная часть. 2-Метил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-(6Н)-он региоселективно реагирует с первичными и вторичными аминами в растворе ТГФ с образованием с выходами 77-95 % N1-замещенных N2-(4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил)глицинамидов, структура которых доказана комплексным спектральным анализом. Скрининг противогрибкового и противобактериального действия синтезированных соединений проводили с использованием микрометода двойных серийных разбавлений в жидкой питательной среде. Выводы. Найдено, что расщепление 2-метил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-(6Н)-она под действием первичных и вторичных аминов является препаративно удобным методом синтеза новых N1-замещенных N2-(4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил)глицинамидов, среди которых выявлены вещества с выраженной противомикробной активностью. Мета роботи – поширення раніше знайденої реакції розщеплення 2-метил-2,3-дигідроімідазо[2,1-b][1,3]тіазол-(6Н)-ону під дією морфоліну та піперидину на низку нових первинних та вторинних амінів з метою одержання раніше невідомих N1-заміщених N2-(4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іл)гліцинамідів як перспективних об’єктів для дослідження антимікробної активності.Результати та їх обговорення. Встановлено, що реакція 2-метил-2,3-дигідроімідазо[2,1-b][1,3]тіазол-(6Н)-ону із первинними та вторинними амінами з успіхом може бути використана в ефективному варіанті синтезу N1-заміщених N2-(4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іл)гліцинамідів. Cеред отриманих гліцинамідів знайдені сполуки з протигрибковою та антимікробною дією в діапазоні концентрацій 7,81-62,50 мкг/мл.Експериментальна частина. 2-Метил-2,3-дигідроімідазо[2,1-b][1,3]тіазол-(6Н)-он регіоселективно реагує з первинними та вторинними амінами в розчині ТГФ з утворенням із виходами 77-95 % N1-заміщених N2-(4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іл)гліцинамідів, структура яких доведена комплексним спектральним аналізом. Скринінг протигрибкової та антибактеріальної дії синтезованих сполук проводили з використанням мікрометоду дворазових серійних розведень у рідкому поживному середовищі.Висновки. Знайдено, що розщеплення 2-метил-2,3-дигідроімідазо[2,1-b][1,3]тіазол-5(6Н)-ону під дією первинних та вторинних амінів є препаративно зручним методом синтезу N1-заміщених-N2-(4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іл)гліцинамідів, серед яких виявлені речовини з вираженою антимікробною активністю

5-Сульфурофункціоналізовані (1,3-тіазолідин-2-іліден) піримідин-2,4,6-тріони та їх антимікробна активність

Aim. Studying of the antimicrobial and antifungal activity of 5-sulfurofunctionalized derivatives (1,3-thiazolidine-2-ylidene)pyrimidine-2,4,6(1H,3H,5H)-triones, obtained by the interaction of [5-(iodomethyl)thiazolidine-2-ylidene]pyrimidine-2,4,6(1H,3H,5H)-triones with a number of S-nucleophilic reagents.Results and discussion. A series of new derivatives containing 5-thiocyanato(acetylthio, butylxanthonato)methyl groups has been synthesized by functionalization of [5-(iodomethyl)thiazolidine-2-ylidene]pyrimidine-2,4,6(1H,3H,5H)-triones with sulfur-containing reagents. Among the synthesized compounds substances with moderate antibacterial and antifungal activity were found.Experimental part. Novel 5-thiofunctionalized derivatives were obtained by reaction of [5-(iodomethyl)thiazolidine-2-ylidene]pyrimidine-2,4,6(1H,3H,5H)-triones with potassium thiocyanate, potassium thioacetate in dimethylformamide or potassium buthylxanthate in ethanol with 72-99% yields. The structure of new compounds was confirmed by complex spectral methods. Screening of the antifungal and antimicrobial effects of the synthesized compounds was carried out using a micro-method of double serial dilutions in a liquid nutrient medium.Conclusions. 5-Sulfurofunctionalized (1,3-thiazolidine-2-ylidene)pyrimidine-2,4,6-triones, obtained by the reaction of corresponding 5-iodomethyl derivatives with a number of S-nucleophilic reagents, have shown moderate antimicrobial and antifungal activity and are promising for further in-depth research. Цель работы – исследования противомикробной и противогрибковой активности 5-серофункционализированных производных (1,3-тиазолидин-2-илиден)пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-трионов, полученных при взаимодействии [5-(йодметил)тиазолидин-2-илиден]пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-трионов с рядом S-нуклеофильных реагентов.Результаты и их обсуждение. Направленной функционализацией [5-(иодметил)тиазолидин-2-илиден]пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-трионов серусодержа-щими реагентами синтезирован ряд их новых производных с 5-тиоцианат(ацетилтио, бутилксантогенат)метильними группами. Среди полученных соединений найдены вещества с умеренной антибактериальной и противогрибковой активностью.Экспериментальная часть. При действии на [5-(иодметил)тиазолидин-2-илиден]пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-трионы калий роданида, калий тиоацетата в диметилформамиде, или калий бутилксантогената в этаноле получены новые 5-тиофункционализированные производные с выходами 72-99%, структура которых доказана комплексом спектральных методов исследования. Скрининг противогрибкового и противомикробного действия синтезированных соединений проводили с использованием микрометода двукратных серийных разбавлений в жидкой питательной среде.Выводы. 5-Серуфункционализированные (1,3-тиазолидин-2-илиден)пиримидин-2,4,6-трионы, полученные из соответствующих 5-йодметилпроизводных реакцией с рядом S-нуклеофильных реагентов, проявили умеренную противобактериальную и противогрибковую активность и являются перспективными для дальнейшего углубленного исследования.Мета роботи – дослідження протибактеріальної та протигрибкової активності 5-сульфурофункціоналізованих похідних (1,3-тіазолідин-2-іліден)піримідин-2,4,6(1H,3H,5H)-трионів, одержаних при взаємодії [5-(йодометил)тіазолідин-2-іліден]піримідин-2,4,6(1H,3H,5H)-трионів із рядом S-нуклеофільних реагентів.Результати та їх обговорення. Спрямованою функціоналізацією [5-(йодометил)тіазолідин-2-іліден]піримідин-2,4,6(1H,3H,5H)-трионів сульфуровмісними реагентами синтезована низка їх нових похідних із 5-тіоціанато(ацетилтіо, бутилксантогенато)метильними групами. Серед синтезованих сполук знайдено речовини із помірною протибактеріальною та протигрибковою активністю.Експериментальна частина. При дії на [5-(іодометил)тіазолідин-2-іліден]піримідин-2,4,6(1H,3H,5H)-триони калій роданіду, калій тіоацетату у диметилформаміді, або калій бутилксантогенату в етанолі отримано нові 5-тіофункціоналізовані похідні з виходами 72-99 %, структура яких доведена комплексом спектральних методів дослідження. Скринінг протигрибкової та протибактеріальної дії синтезованих сполук проводили із використанням мікрометоду дворазових серійних розведень у рідкому поживному середовищі.Висновки. 5-Сульфурофункціоналізовані (1,3-тіазолідин-2-іліден)піримідин-2,4,6-триони, одержані із відповідних 5-йодометилпохідних реакцією із низкою S-нуклеофільних реагентів, виявили помірну протибактеріальну та протигрибкову активність та є перспективними для подальшого поглибленого дослідження.

Синтез та антимікробна активність 4-хлоро-5-(2-нітровініл)-1Н-імідазолів і продуктів їх взаємодії з 3-метил-2-піразолін-5-оном

The work is devoted to the synthesis of new derivatives of 5-(2-nitrovinyl)imidazole, investigation of their chemical behaviour in the Michael reaction with heterocyclic CH-acids and study of their antifungal and antibacterial action. It has been found that 1-substituted 4-chloro-5-(2-nitrovinyl)imidazoles can be prepared with 71-83% yields by heating 4-chloro-5-formylimidazoles with the excess of nitromethane or nitroethane in the presence of anhydrous ammonium acetate. The compounds synthesized are typical representatives of activated alkenes and react with 3-methyl-2-pyrazolin-5-one in the Michael reaction. It has been shown that when refluxing in water for 3 h the interaction proceeds regioselectively with the most nucleophilic C4 atom of pyrazolinone giving 4-[1-(4-chloro-1H-imidazole-5-yl)-2-nitroalkyl]-5-methyl-1H-pyrazol-3-oles. In the case of the spatially hindered exocyclic part of the molecule 1H NMR spectra have characteristic features. The biological screening results of the compounds obtained have confirmed a high bactericidal and fungicidal effect. It has been found that antimicrobial properties are dependent on the nature of the substituent in the position 1 of the imidazole cycle and the structure of the exocyclic fragment. In particular, the condensation products of 4-chloroimidazol-5-carbaldehyde with nitroethane showed 4-6 times higher bactericidal activity compared to the analogous compounds obtained from nitromethane.Работа посвящена синтезу новых производных 5-(2-нитровинил)имидазолов, исследованию их химического поведения в реакции Михаэля с гетероциклическими СН-кислотами и изучению противогрибкового и бактерицидного действия. Установлено, что 1-замещенные 4-хлор-5-(2-нитровинил)имидазолы могут быть получены с выходами 71-83% при нагревании 4-хлор-5-формилимидазолов с избытком нитрометана или нитроэтана в присутствии безводного ацетата аммония. Синтезированные соединения являются типичными представителями активированных алкенов и реагируют с 3-метил-2-пиразолин-5-оном в условиях реакции Михаеля. Показано, что при трехчасовом кипячении в воде такого типа взаимодействие протекает региоселективно с участием наиболее нуклеофильного атома С4 пиразолона и приводит к 4-[1-(4-хлор-1H-имидазол-5-ил)-2-нитроалкил]-5-метил-1H-пиразол-3-олов. Структура синтезированных соединений надежно доказана с применением комплекса физико-химических методов и проявляет свои особенности в спектрах ЯМР 1Н в случае пространственно утрудненных фрагментов в экзоциклической части молекулы. Результаты биологического скрининга полученных соединений подтвердили их высокое бактерицидное и фунгицидное действие. Найдено, что на противомикробные свойства влияет как тип и природа заместителя в положении 1 имидазольного цикла, так и структура экзоциклического фрагмента. В частности, продукты конденсации имидазол-4-карбальдегидов с нитроэтаном показали в 4-6 раз более высокую бактерицидную активность, чем аналогичные соединения, полученные с участием нитрометана.Робота присвячена синтезу нових похідних 5-(2-нітровініл)імідазолів, дослідженню їх хімічної поведінки в реакції Міхаеля з гетероциклічними СН-кислотами та вивченню протигрибкової і бактерицидної дії. Встановлено, що 1-заміщені 4-хлоро-5-(2-нітровініл)імідазоли можуть бути отримані з виходами 71-83% при нагріванні 4-хлоро-5-формілімідазолів з надлишком нітрометану або нітроетану в присутності безводного ацетату амонію. Синтезовані сполуки є типовими представниками активованих алкенів і реагують з 3-метил-2-піразолін-5-оном в умовах реакції Міхаеля. Показано, що при тригодинному кип’ятінні у воді такого типу взаємодія перебігає регіоселективно за участю найбільш нуклеофільного атома С4 піразолону і приводить до 4-[1-(4-хлоро-1H-імідазол-5-іл)-2-нітроалкіл]-5-метил-1H-піразол-3-олів. Структура синтезованих сполук надійно доведена із використанням комплексу фізико-хімічних методів і проявляє свої особливості в спектрах ЯМР 1Н у разі просторово утруднених фрагментів в екзоциклічній частині молекули. Результати біологічного скринінгу отриманих сполук свідчать про їх високу бактерицидну та фунгіцидну дію. Знайдено, що на антимікробні властивості впливає як характер замісника в положенні 1 імідазольного циклу, так і структура екзоциклічного фрагмента. Зокрема, продукти конденсації 4-хлороімідазол-5-карбальдегідів з нітроетаном показали в 4-6 разів вищу бактерицидну активність, ніж аналогічні сполуки, отримані за участю нітрометану

Синтез та антимікробна активність 5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d]піридазин-1-онів

Aim. To develop an effective method for the synthesis of 5-aroxy-2,6-dihydro-1Н-pyrrolo[3,4-d]pyridazine-1-ones as promising objects to be investigated in the context of their antimicrobial activity.Results and discussion. It has been found that ethyl 4-formyl-5-chloro-1Н-pyrrole-3-carboxylates can be used as convenient source substrates for building 5-aroxy-2,6-dihydro-1Н-pyrrolo[3,4-d]pyridazine-1-one systems. MBsC (MFsC) and MBcC (MFcC) of the pyrrolo[3,4-d]pyridazine-1-ones synthesized were within the rangeof 31.25-125 μg/ml.Experimental part. The two-stage synthesis of 5-aroxy-2,6-dihydro-1Н-pyrrolo[3,4-d]pyridazine-1-ones was performed. The chemical composition and the structure of the compounds synthesized were confirmed by chromatography-mass spectra, IR- and NMR 1Н (13С) spectra. The screening of the antimicrobial activity using the micromethod of the double series dilutions in the liquid nutrient medium allowed identifying compounds with a moderate activity.Conclusions. A preparative convenient synthesis of 5-aroxy-2,6-dihydro-1Н-pyrrolo[3,4-d]pyridazine-1-ones has been developed. This method assumes the nucleophilic substitution of the chlorine atom in ethyl 4-formyl-5-chloro-1Н-pyrrole-3-carboxilates with an aroxyl fragment followed by the subsequent pyridazinoanelination ofethyl 5-aroxy-4-formyl-1Н-pyrrole-3-carboxylates by hydrazine hydrate. The results of the antimicrobial activity of the substances synthesized substantiate the feasibility of further in-depth studies in this area.Цель работы – разработка эффективного метода синтеза 5-арокси-2,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-d] пиридазин-1-онов как перспективных объектов для исследования противомикробного действия.Результаты и их обсуждение. Установлено, что этил 4-формил-5-хлор-1Н-пиррол-3-карбоксилаты могут быть удобными субстратами для построения 5-арокси-2,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-d]пиридазин-1-оновых систем. При исследовании противомикробной активности установлено, что МБсК (МФсК) для синтезированных пирроло[3,4-d]пиридазин-1-онов находятся в диапазоне концентраций 31,25-125 мкг/мл.Экспериментальная часть. Осуществлен двухстадийный синтез 5-арокси-2,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-d] пиридазин-1-онов. Состав и строение соединений подтверждены данными хроматомасспектров, ИК- и ЯМР 1Н (13С) спектров. Скрининг противомикробного действия с использованием микрометода двухкратных серийных разведений в жидкой питательной среде позволил выявить соединения с умеренной активностью.Выводы. Разработан препаративно удобный вариант синтеза 5-арокси-2,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-d]пиридазин-1-онов, который предусматривает нуклеофильное замещение атома хлора в этил 4-формил-5-хлор-1Н-пиррол-3-карбоксилатах ароксильным фрагментом с последующим пиридазиноаннелированием под действием гидразин-гидрата. Полученные результаты противомикробной активности синтезированных веществ обосновывают целесообразность дальнейших углубленных исследований в этой области.Мета роботи – розробка ефективного методу синтезу 5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d]піридазин-1-онів як перспективних об’єктів для дослідження антимікробної активності.Результати та їх обговорення. Встановлено, що етил 4-форміл-5-хлоро-1Н-пірол-3-карбоксилати є зручними субстратами для побудови 5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d]піридазин-1-онових систем. При дослідженні антимікробної активності встановлено, що МБсК (МФсК) для синтезованих піроло[3,4-d] піридазин-1-онів знаходиться в діапазоні концентрацій 31,25-125 мкг/мл.Експериментальна частина. Здійснено двостадійний синтез 5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d] піридазин-1-онів. Склад та будова сполук підтверджені даними хроматомас-спектрів, ІЧ- та ЯМР 1Н (13С) спектрів. Скринінг антимікробної дії з використанням мікрометоду дворазових серійних розведень у рідкому поживному середовищі дозволив виявити сполуки із помірною активністю.Висновки. Розроблено препаративно зручний варіант синтезу 5-арокси-2,6-дигідро-1Н-піроло[3,4-d] піридазин-1-онів, який передбачає нуклеофільне заміщення атома хлору в етил 4-форміл-5-хлоро-1Н-пірол-3-карбоксилатах ароксильним фрагментом із подальшим піридазиноанелюванням під дією гідразин-гідрату. Отримані результати антимікробної активності синтезованих речовин обґрунтовують доцільність подальших поглиблених досліджень у цій області