Каталітичне карбон-карбон та карбон-гетероатом спряжене приєднання n-заміще- них малеїнімідів до 4н-1,2,4-триазол-3-тіолів, 2-аміно-1,3-тіазолів, 1н-імідазолу та 2-фе- ніліндолізину в присутності кислот льюїса

In the paper the cheap and effective method of the synthesis of 3-heteryl substituted succinimides via catalytic Michael addition are presented. Lewis acids have been found to be effective catalysts for conjugate addition of N-aryl substituted maleimides to the heterocycles with donor-heteroatoms or CH-active function. Catalytic reactions proceed in mild conditions without formation of by-products that are often present in the classical Michael reaction. The compounds synthesized are promising and interesting substrates for biological evaluation since numerous natural products, drugs and drug candidates bear the succinimide core. Moreover, regioselectivity of addition of ambident heterocyclic nucleophiles such as 4H-1,2,4-triazole-3-thiole, 1H-imidazole and 2-amino- 1,3-thiazole to maleimides have been investigated. Lewis acids such as aluminium chloride, zinc chloride and lithium perchlorate have been tested on different heterocyclic substrates as catalysts. Interestingly, depending on nucleophilicity of the substrate different Lewis acids have shown significantly varying efficacy. In this respect aluminium chloride was identified as the most effective catalyst for C–C addition among the Lewis acids tested. Lithium perchlorate appears to be the most efficient in the case of C–N addition with the endocyclic nitrogen atom of the hererocycle. Zinc chloride shows a good catalytic efficacy in addition of maleimides to the exocyclic amino group of 2-aminothiazole. Finally, the advantages of the catalytic approach developed such as mild reaction conditions, easy handling, low toxicity of the catalysts and their low cost make this method useful for the synthesis of new 3-heteryl substituted succinimides, which, in turn, are interesting substrates in medicinal chemistry.В настоящей статье представлен простой и эффективный экономный метод синтеза 3-гетарилзамещенных пирролидин-2,5-дионов с помощью каталитической реакции Михаэля. В качестве катализаторов были использованы кислоты Льюиса, которые показали высокую каталитическую активность в реакциях присоединения N-арилзамещенных малеинимидов к донорным гетероциклам. Представленные реакции протекают в большинстве случаев при комнатной температуре и мягких условиях, что позволяет избегать образования нежелательных побочных продуктов. Синтезированные соединения являются перспективными в области медицинской химии, поскольку хорошо известно, что производные пиролидин-2,5-дионов обладают антибактериальной, антиэпилептической и противотуберкулезной активностью. Также известны продукты природного происхождения, содержащие сукцинимидное ядро, которые являются эффективными и селективными антибиотиками. В представленной работе была исследована региоселективность присоединения малеинимидов к гетероциклическим субстратам. В качестве катализаторов были использованы хлориды алюминия, цинка и перхлорат лития. Оказалось, что апробированные кислоты Льюиса имеют разную каталитическую активность на разных субстратах, что, вероятно, зависит от нуклеофильности гетероцикла. Наиболее эффективным катализатором для С–С присоединения оказался хлорид алюминия, тогда как перхлорат лития показал высокую каталитическую активность при С–N присоединении, а хлорид цинка позволил получить высокие выходы аддуктов в случае присоединения малеинимидов к экзоциклической аминогруппе 2-аминотиазола. Представленный здесь оптимизированный каталитический метод позволяет синтезировать новые 3-гетарилзамещенные пирролидин-2,5-дионы.В даній публікації представлений простий та економний метод синтезу похідних 3-гетерилзаміщених піролідин-2,5-діонів за допомогою каталітичної реакції Міхаеля. В якості каталізаторів були використані кислоти Льюїса, які показали високу каталітичну ефективність у реакціях приєднання N-арилзаміщених малеїнімідів до донорних та СН-активних гетероциклів. Представлені реакції перебігають в основному при кімнатній температурі і м’яких умовах, що дозволяє уникнути утворення небажаних по-бічних продуктів. Синтезовані речовини є цікавими та перспективними об’єктами з точки зору медичної хімії, оскільки відомо, що сполуки із сукцинімідним ядром проявляють антибактеріальну, протитуберкульозну та антиепілептичну активність. Відомі також природні сполуки з піролідин-2,5-діоновим фрагментом, що використовуються як ефективні та селективні антибіотики. У даній роботі було досліджено регіоселективність приєднання малеїнімідів до гетероциклічних субстратів з двома альтернативними донорними центрами. В якості каталізаторів були використані хлориди алюмінію та цинку, а також літію перхлорат. Було виявлено, що випробувані кислоти Льюїса проявляють різну каталітичну активність на різних субстратах, що вочевидь залежить від нуклеофільності гетероциклу. Найбільш ефективним каталізатором для С–С приєднання виявився алюмінію хлорид. У свою чергу, літію перхлорат показав високу каталітичну активність для С–N приєднання, а цинку хлорид був ідентифікований, як найбільш ефективний у випадку приєднання малеїнімідного кільця до екзоциклічної аміногрупи 2-амінотіазолу. Перевагами даного каталітичного методу є м’які реакційні умови, низька токсичність каталізаторів та їх низька ціна, що робить даний підхід синтетично вигідним для отримання 3-гетерилзаміщених піролідин-2,5-діонів

Open science discovery of potent noncovalent SARS-CoV-2 main protease inhibitors

We report the results of the COVID Moonshot, a fully open-science, crowdsourced, and structure-enabled drug discovery campaign targeting the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) main protease. We discovered a noncovalent, nonpeptidic inhibitor scaffold with lead-like properties that is differentiated from current main protease inhibitors. Our approach leveraged crowdsourcing, machine learning, exascale molecular simulations, and high-throughput structural biology and chemistry. We generated a detailed map of the structural plasticity of the SARS-CoV-2 main protease, extensive structure-activity relationships for multiple chemotypes, and a wealth of biochemical activity data. All compound designs (>18,000 designs), crystallographic data (>490 ligand-bound x-ray structures), assay data (>10,000 measurements), and synthesized molecules (>2400 compounds) for this campaign were shared rapidly and openly, creating a rich, open, and intellectual property-free knowledge base for future anticoronavirus drug discovery

SARS-CoV-2 infects the human kidney and drives fibrosis in kidney organoids

Kidney failure is frequently observed during and after COVID-19, but it remains elusive whether this is a direct effect of the virus. Here, we report that SARS-CoV-2 directly infects kidney cells and is associated with increased tubule-interstitial kidney fibrosis in patient autopsy samples. To study direct effects of the virus on the kidney independent of systemic effects of COVID-19, we infected human-induced pluripotent stem-cell-derived kidney organoids with SARS-CoV-2. Single-cell RNA sequencing indicated injury and dedifferentiation of infected cells with activation of profibrotic signaling pathways. Importantly, SARS-CoV-2 infection also led to increased collagen 1 protein expression in organoids. A SARS-CoV-2 protease inhibitor was able to ameliorate the infection of kidney cells by SARS-CoV-2. Our results suggest that SARS-CoV-2 can directly infect kidney cells and induce cell injury with subsequent fibrosis. These data could explain both acute kidney injury in COVID-19 patients and the development of chronic kidney disease in long COVID

Synthesis of 3-heteryl substituted pyrrolidine-2,5-diones via catalytic Michael reaction and evaluation of their inhibitory activity against InhA and Mycobacterium tuberculosis

In the present paper, we report the synthesis via catalytic Michael reaction and biological results of a series of 3-heteryl substituted pyrrolidine-2,5-dione derivatives as moderate inhibitors against M. tuberculosis H37Rv growth. Some of them present also inhibition activities against InhA

Design, chemical synthesis of 3-(9H-fluoren-9-yl)pyrrolidine-2,5-dione derivatives and biological activity against enoyl-ACP reductase (InhA) and Mycobacterium tuberculosis.

We report here the discovery, synthesis and screening results of a series of 3-(9H-fluoren-9-yl)pyrrolidine-2,5-dione derivatives as a novel class of potent inhibitors of Mycobacterium tuberculosis H37Rv strain as well as the enoyl acyl carrier protein reductase (ENR) InhA. Among them, several compounds displayed good activities against InhA which is one of the key enzymes involved in the type II fatty acid biosynthesis pathway of the mycobacteria cell wall. Furthermore, some exhibited promising activities against M. tuberculosis and multi-drug resistant M. tuberculosis strains

Open science discovery of potent noncovalent SARS-CoV-2 main protease inhibitors

We report the results of the COVID Moonshot, a fully open-science, crowdsourced, and structure-enabled drug discovery campaign targeting the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) main protease. We discovered a noncovalent, nonpeptidic inhibitor scaffold with lead-like properties that is differentiated from current main protease inhibitors. Our approach leveraged crowdsourcing, machine learning, exascale molecular simulations, and high-throughput structural biology and chemistry. We generated a detailed map of the structural plasticity of the SARS-CoV-2 main protease, extensive structure-activity relationships for multiple chemotypes, and a wealth of biochemical activity data. All compound designs (>18,000 designs), crystallographic data (>490 ligand-bound x-ray structures), assay data (>10,000 measurements), and synthesized molecules (>2400 compounds) for this campaign were shared rapidly and openly, creating a rich, open, and intellectual property–free knowledge base for future anticoronavirus drug discovery

SARS-CoV-2 infects the human kidney and drives fibrosis in kidney organoids

This work was supported by grants of the German Research Foundation (DFG: KR 4073/11-1; SFBTRR219, 322900939; and CRU344, 428857858, and CRU5011 InteraKD 445703531), a grant of the European Research Council (ERC-StG 677448), the Federal Ministry of Research and Education (BMBF NUM-COVID19, Organo-Strat 01KX2021), the Dutch Kidney Foundation (DKF) TASK FORCE consortium (CP1805), the Else Kroener Fresenius Foundation (2017_A144), and the ERA-CVD MENDAGE consortium (BMBF 01KL1907) all to R.K.; DFG (CRU 344, Z to I.G.C and CRU344 P2 to R.K.S.); and the BMBF eMed Consortium Fibromap (to V.G.P, R.K., R.K.S., and I.G.C.). R.K.S received support from the KWF Kankerbestrijding (11031/2017–1, Bas Mulder Award) and a grant by the ERC (deFiber; ERC-StG 757339). J.J. is supported by the Netherlands Organisation for Scientific Research (NWO Veni grant no: 091 501 61 81 01 36) and the DKF (grant no. 19OK005). B.S. is supported by the DKF (grant: 14A3D104) and the NWO (VIDI grant: 016.156.363). R.P.V.R. and G.J.O. are supported by the NWO VICI (grant: 16.VICI.170.090). P.B. is supported by the BMBF (DEFEAT PANDEMIcs, 01KX2021), the Federal Ministry of Health (German Registry for COVID-19 Autopsies-DeRegCOVID, www.DeRegCOVID.ukaachen.de; ZMVI1-2520COR201), and the German Research Foundation (DFG; SFB/TRR219 Project-IDs 322900939 and 454024652). S.D. received DFG support (DJ100/1-1) as well as support from VGP and TBH (SFB1192). M.d.B,R.R., N.S., and A.A. are supported by an ERC Advanced Investigator grant (H2020-ERC-2017-ADV-788982-COLMIN) to N.S. A.A. is supported by the NWO (VI.Veni.192.094). We thank Saskia de Wildt, Jeanne Pertijs (Radboudumc, Department of Pharmacology), and Robert M. Verdijk (Erasmus Medical Center, Department of Pathology) for providing tissue controls (Erasmus MC Tissue Bank) and Christian Drosten (Charite´ Universitatsmedizin Berlin, Institute of € Virology) and Bart Haagmans (Erasmus Medical Center, Rotterdam) for providing the SARS-CoV-2 isolate. We thank Kioa L. Wijnsma (Department of Pediatric Nephrology, Radboud Institute for Molecular Life Sciences, Amalia Children’s Hospital, Radboud University Medical Center) for support with statistical analysis regarding the COVID-19 patient cohort.Peer reviewedPublisher PD