Réflexions autour de la mise en place d une "filière ostéoporose" à l hôpital sud de Grenoble

Introduction : L ostéoporose post-ménopausique a acquis par sa fréquence et sa gravité, le statut d enjeu de santé publique. Malgré cela sa prise en charge reste insuffisante même après une fracture. Une filière de soin paraît nécessaire pour améliorer la prise en charge. Suite à l échec d une filière mise en place à l hôpital sud de Grenoble, une réflexion a été engagée pour la création d une nouvelle filière efficace. A partir d une enquête descriptive : déterminer les attentes et la place des différents acteurs de la filière. Matériels et méthodes : Il s agit d une enquête d opinion par le biais d une étude descriptive, prospective, transversale et mono-centrique. Elle comporte 3 questionnaires pour 3 populations. Résultats : Les patientes de plus de 50 ans admises aux urgences : 37 questionnaires. La moyenne d âge est de 65 ans avec une majorité de fractures localisées au niveau du poignet. 14% des patientes de sent concerné par l ostéoporose avant son passage aux urgences et 41% après leur fracture. 73% considèrent que le service des urgences est inadapté pour recevoir une information sur l ostéoporose (douleur 52%). Les médecins généralistes du bassin grenoblois : 16 questionnaires. 14/16 disent dépister systématiquement l ostéoporose. 81% considèrent que l initiative de la filière ostéoporose est utile. Le personnel soignant des urgences traumatologiques de l hôpital sud de Grenoble : 14 questionnaires. 13/14 considèrent que la filière est utile. 6 estiment que le service des urgences est inadapté. 6 pensent que la filière nécessite la présence d une personne dédiée. Conclusion : Il est démontré que la mise en place d une filière améliore la prise en charge thérapeutique et l adhésion au traitement. L efficacité de ce type de filière se heurte à de nombreux freins : engagement de chacun des acteurs, nécessité d une personne dédiée et contraintes économiques et horaires.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

Naked mole rat TRF1 safeguards glycolytic capacity and telomere replication under low oxygen.

The naked mole rat (NMR), a long-lived and cancer-resistant rodent, is highly resistant to hypoxia. Here, using robust cellular models wherein the mouse telomeric protein TRF1 is substituted by NMR TRF1 or its mutant forms, we show that TRF1 supports maximal glycolytic capacity under low oxygen, shows increased nuclear localization and association with telomeres, and protects telomeres from replicative stress. We pinpoint this evolutionary gain of metabolic function to specific amino acid changes in the homodimerization domain of this protein. We further find that NMR TRF1 accelerates telomere shortening. These findings reveal an evolutionary strategy to adapt telomere biology for metabolic control under an extreme environment

Rôles antagonistes de la protéine humaine TRF2 dans la recombinaison homologue des télomères

Les télomères sont des structures nucléoprotéiques présentes aux extrémités des chromosomes. Dans les cellules somatiques, l'ADN télométrique n'est pas complètement répliqué, entraînant un raccourcissement progressif des télomères au cours des divisions cellulaires, jusqu'à atteindre une taille critique qui enclenche l'arrêt de la prolifération (sénescence ou apoptose). Les télomères jouent donc un rôle important dans le bon fonctionnement et la durée de vie des cellules, c'est pourquoi ils doivent être strictement régulés et protégés. L'adoption d'une structure en boucle, appelée T-loop, formée par l'envahissement du simple brin télomèrique dans la partie duplexe des télomères, semble participer à la protection télomètrique. Bien que ces structures semblent jouer un rôle protecteur, leur résolution par recombinaison homologue conduit à l'excision de la partie distale du télomère et la formation de cercle extra-chromosomique. ce mécanisme est appelé T-loop HR et pourrait faire intervenir une jonction de Holliday. TRF2, une protéine associée à l'ADN télomèrique, favorise la formation des T-loop mais défavorise leur résolution grâce à son domaine B N-terminal. Nous avons décrit des allèles mutants de TRF2 en cellules humaines dans le but de préciser son implication. Les résultats montrent que l'histidine 31 du domaine B de TRF2 est nécessaire à l'inhibition de la T-loop HR in vivo. De plus, ils suggèrent fortement que la capacité de TRF2 à favoriser l'invasion est essentielle au processus. Un système de levure humanisée nous a permis de déterminer que ces propriétés sont intrinsèques à la protéine. En parallèle de cette étude, des résultats in vivo indiquent que TRF2 favorise et protège les jonctions de Holliday. Cette protection est dépendante du domaine B de TRF2 notamment de l'histidine 31. Cet a.a induit l'ouverture du centre des jonctions. Ces résultats peuvent être mis en relation avec les effets observés in vivo et nous ont permis de déterminer un modèle d'action de TRF2. Nous pensons que TRF2 régule la protection télomètrique et le processus de T-loop HR en prenant le contrôle des jonctions de Holliday qui se trouvent à la base des T-loop. ces résultats ont enrichi notre compréhension de la régulation des télomères.An important objective of mammalian telomere biology is to understand the multiple roles of the telomeric DNA binding protein TRF2 in mediationg telomere protection and higher-order folding of telomeric DNA and chromatin. We address here the question of the mechanisms by which TRF2 controls homologous recombination. previous work showed that the N-terminal basic domain couteracts intra-telomere recombination events and inhibits in vitro the cleavage of a telomeric Holiday junction by various resolvases. In this work, we demonstrate that the expression in human cells of a point mutation abolishing the anti-resolvase activity of TRF2 leads to brutal telomere shortening events, recapitulating the phenotype of cells expressing a truncated form of TRF2 devoid of the N-terminal basic domain. Next we designed a human telomere recombination in budding yeasts, which have been humanized thanks to a template mutation in the telomerase RNA gene. Despite the absence of clear TRF2 in yeast recapitulates their recombinational activity : the wild-type protein decreases the rate of recombination while TRF2 increase it. We propose that TRF2 serves as a molecular switch for homologous recombination in order to adapt telomere to the different modes of telomere maintenantce systems that are activated in reponse to cell cycle changes, DNA damage, proliferation signals, differentiation and malignant transformation.LYON-ENS Sciences (693872304) / SudocSudocFranceF

Facteurs pronostiques de la pneumopathie infiltrante diffuse au cours de la sclérodermie systémique

Un essai prospectif randomisé récent n a pas permis de clairement démontrer l efficacité du cyclophosphamide dans la pneumopathie infiltrante diffuse (PID) de la sclérodermie systémique. L absence de facteurs pronostiques pulmonaires clairement identifiés explique en partie cet échec. Des études préliminaires ont suggéré que la sévérité de l atteinte du péristaltisme œsophagien serait corrélée à l apparition et à la progression de la PID. Cent-cinq patients (dont 43% ayant une forme cutanée diffuse) ont été inclus de façon prospective. A l inclusion, ils ont bénéficié d explorations fonctionnelles respiratoires et d une exploration œsophagienne complète associant endoscopie et manométrie. Après une durée de suivi d au moins un an et de 71 mois en moyenne, de nouvelles explorations fonctionnelles respiratoires ont été réalisées. Les critères de jugement prédéfinis étaient la perte d au moins 10% de capacité vitale forcée (CVF, critère principal), d au moins 15% de diffusion du monoxyde de carbone et d au moins 20% de CVF (critères secondaires) au cours du suivi. Dans cette étude prospective, le seul facteur pronostique significatif et indépendant de mauvais pronostic pulmonaire identifié a été la forme cutanée diffuse de la maladie. Ce résultat va à l encontre des données préliminaires suggérant un rôle péjoratif de l œsophage, mais suggère de cibler la sous-population de patients ayant une forme cutanée diffuse dans les futurs essais thérapeutiques évaluant l efficacité des traitements de la PID de la sclérodermie systémique.PARIS6-Bibl.Pitié-Salpêtrie (751132101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Hyperéosinophilie majeure isolée sous ranélate de strontium : à propos d’un cas

Résumé Objectif : Nous décrivons ici un cas d’hyperéosinophilie majeure, isolée, découverte fortuitement, apparue après l’administration de ranélate de strontium, puis régressive à l’arrêt du traitement. Résumé du cas : Une patiente de 73 ans, suivie pour une polyarthrite rhumatoïde traitée par biothérapie, s’est vue proposer un traitement par ranélate de strontium pour une ostéoporose fracturaire. Trois mois plus tard, à l’occasion du suivi biologique de sa biothérapie, on a découvert une hyperéosinophilie majeure, atteignant 3,7 X 109/L sans autre anomalie clinique ou biologique associée. Par la suite, une interruption, par la patiente, de la prise médicamenteuse de ranélate de strontium a entraîné la disparition de l’hyperéosinophilie. Cette anomalie de l’hémogramme est enfin réapparue après la reprise du traitement. Devant cette chronologie évocatrice de l’imputabilité du médicament, le traitement a été définitivement suspendu. La normalisation des éosinophiles un mois plus tard a persisté avec un recul de neuf mois. Discussion : Vingt-deux cas de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (ou Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ont été rapportés sous ranélate de strontium. Cependant, aucun cas d’hyperéosinophilie isolée n’a été rapporté à ce jour à notre connaissance et aucune surveillance biologique n’est recommandée au cours de ce traitement. Des complications viscérales graves auraient pu apparaître si l’administration du ranélate de strontium à notre patiente avait été poursuivie. Conclusion : Nous recommandons la surveillance systématique de l’hémogramme sous ranélate de strontium. Abstract Objective: We describe a case of isolated hypereosinophilia that was discovered fortuitously, appearing after the administration of strontium ranelate and regressing following treatment discontinuation. Case summary: A patient age 73 treated with a biologic agent for rheumatoid arthritis was proposed treatment with strontium ranelate for osteoporosis with fragility fracture. During routine follow-up three months later, hypereosinophilia was discovered, reaching values of 3.7 x 109/L, without any other clinical or biochemical abnormalities. Following discontinuation of strontium ranelate, the hypereosinophilia disappeared. This abnormality of the complete blood count reappeared after treatment was restarted. Given this suggestive chronology of drug causality, treatment was suspended indefinitely. Eosinophils returned to baseline one month later and this was persistent nine months later. Discussion: Twenty-two cases of drug hypersensitivity syndrome (or drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) have been reported with use of strontium ranelate. To our knowledge, however, no cases of isolated hypereosinophilia have been reported thus far. No monitoring is recommended during treatment. Serious visceral complications could have occurred had the administration of strontium ranelate been continued. Conclusion: We recommend routine monitoring of the complete blood count when treating with strontium ranelate. Key words: strontium ranelate, osteoporosis, hypereosinophilia, drug hypersensitivity syndrome, iatrogenic, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)

Rheumatoid Meningitis a Rare Extra-Articular Manifestation of Rheumatoid Arthritis: Report of 6 Cases and Literature Review

Objectives. Central neurological manifestations of rheumatoid arthritis (RA) like rheumatoid meningitis (RM) are rare, little known and have a high rate of morbi-mortality. METHODS. We described six cases of RM that were directly related to RA activity after exhaustive assessment. RESULTS. They were mainly women, aged of 50 to 69. All were positive for anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and half for rheumatoid factors. RA activity, duration, and treatments were heterogeneous including oral steroids, conventional synthetic disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) and biologic DMARDs. Symptoms were various, with acute or progressive beginning; main were: generalized or focal seizure (4/6), fever (3/6), headaches (3/6), and frontal syndrome (2/6). Imaging lesions were four leptomeningitis, one pachymeningitis, and one association of both. MRI usually showed hypersignal in various territories in T2-FLAIR (fluid attenuated inversion recovery) mode, and enhancement in T1-weighted mode after gadolinium injection. All patients had lumbar puncture that found sterile cerebrospinal fluid, no neoplasic cell, elevated cell count in 5/6 cases and elevated proteins concentration in 3/6 cases. Cerebral biopsy was possible for three patients, and definitively confirmed the diagnosis of aseptic lepto- or pachymenintis, excluding vasculitis and lymphoma. Different treatments were used like intravenous high dose steroids, immunoglobulins or biologic DMARDs, with variable clinical and imaging outcome: one death, one complete recovery, and four recoveries with sequelae. Conclusions. Clinical symptoms, imaging, lumbar puncture, and serological studies are often nonspecific, only histologic examination can confirm the diagnosis of RM. Any central neurological manifestation in RA patients, even in quiescent and ancient RA, should warn the physician

Logical Thinking and Critical Understanding in Translation

International audienceINTRODUCTION: The objective of this study was to assess natural microbial agents, history and risk factors for total joint arthroplasty (TJA) infections in patients receiving tumor necrosis factor (TNF)α-blockers, through the French RATIO registry and a case-control study. METHODS: Cases were TJA infections during TNFα-blocker treatments. Each case was compared to two controls (with TJA and TNFα-blocker therapy, but without TJA infection) matched on age (±15 years), TJA localization, type of rheumatic disorder and disease duration (±15 years). Statistical analyses included univariate and multivariate analyses with conditional logistic regression. RESULTS: In the 20 cases (18 rheumatoid arthritis), TJA infection concerned principally the knee (n = 12, 60%) and the hip (n = 5, 25%). Staphylococcus was the more frequent microorganism involved (n = 15, 75%). Four patients (20%) were hospitalized in an intensive care unit and two died from infection. Eight cases (40%) versus 5 controls (13%) had undergone primary TJA or TJA revision for the joint subsequently infected during the last year (P = 0.03). Of these procedures, 5 cases versus 1 control were performed without withdrawing TNFα-blockers (P = 0.08). In multivariate analysis, predictors of infection were primary TJA or TJA revision for the joint subsequently infected within the last year (odds ratio, OR = 88.3; 95%CI 1.1-7,071.6; P = 0.04) and increased daily steroid intake (OR = 5.0 per 5 mg/d increase; 1.1-21.6; P = 0.03). Case-control comparisons showed similar distribution between TNFα-blockers (P = 0.70). CONCLUSIONS: In patients receiving TNFα-blockers, TJA infection is rare but potentially severe. Important risk factors are primary TJA or TJA revision within the last year, particularly when TNFα-blockers are not interrupted before surgery, and the daily steroid intake

Cognitive Fatigue, Sleep and Cortical Activity in Multiple Sclerosis Disease. A Behavioral, Polysomnographic and Functional Near-Infrared Spectroscopy Investigation.

Patients with multiple sclerosis (MS) disease frequently experience fatigue as their most debilitating symptom. Fatigue in MS partially refers to a cognitive component, cognitive fatigue (CF), characterized by a faster and stronger than usual development of the subjective feeling of exhaustion that follows sustained cognitive demands. The feeling of CF might result from supplementary task-related brain activity following MS-related demyelination and neurodegeneration. Besides, CF in MS disease might also stem from disrupted sleep. The present study investigated the association between the triggering of CF, task-related brain activity and sleep features. In a counterbalance mixed design, 10 patients with MS and 11 healthy controls were exposed twice for 16 min to a CF-inducing dual working memory updating task (TloadDback) under low or high cognitive demands conditions, counterbalanced. Considering known inter-individual differences and potential cognitive deficits in MS, the maximal cognitive load of the task was individually adapted to each participant's own upper limits. During the experimental sessions, cortical brain activity was measured using near-infrared spectroscopy (NIRS) during the CF-induction task, and in a resting state immediately before and after. Ambulatory polysomnography recordings were obtained on the nights preceding experimental sessions. When cognitive load was individually adapted to their processing capabilities, patients with MS exhibited similar than healthy controls levels of subjectively perceived CF, evolution of performance during the task, and brain activity patterns. Linear mixed models indicate a negative association between oxygenation level changes in the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) and the triggering of subjective CF in patients with MS only. Longer total sleep time was also associated with higher CF in MS patients. These results suggest that controlling for cognitive load between individuals with and without MS results in a similar task-related development of subjective CF. Besides comparable performance and cortical brain activity between groups, mixed model analyses suggest a possible association between CF, DLPFC activity and sleep duration in MS disease.SCOPUS: ar.jinfo:eu-repo/semantics/publishe