Contribution to variable selection in the presence of longitudinal data : application to biomarkers derived from medical imaging

Les études cliniques permettent de mesurer de nombreuses variables répétées dans le temps. Lorsque l'objectif est de les relier à un critère clinique d'intérêt, les méthodes de régularisation de type LASSO, généralisées aux Generalized Estimating Equations (GEE) permettent de sélectionner un sous-groupe de variables en tenant compte des corrélations intra-patients. Les bases de données présentent souvent des données non renseignées et des problèmes de mesures ce qui entraîne des données manquantes inévitables. L'objectif de ce travail de thèse est d'intégrer ces données manquantes pour la sélection de variables en présence de données longitudinales. Nous utilisons la méthode d'imputation multiple et proposons une fonction d'imputation pour le cas spécifique des variables soumises à un seuil de détection. Nous proposons une nouvelle méthode de sélection de variables pour données corrélées qui intègre les données manquantes : le Multiple Imputation Penalized Generalized Estimating Equations (MI-PGEE). Notre opérateur utilise la pénalité group-LASSO en considérant l'ensemble des coefficients de régression estimés d'une même variable sur les échantillons imputés comme un groupe. Notre méthode permet une sélection consistante sur l'ensemble des imputations, et minimise un critère de type BIC pour le choix du paramètre de régularisation. Nous présentons une application sur l'arthrose du genoux où notre objectif est de sélectionner le sous-groupe de biomarqueurs qui expliquent le mieux les différences de largeur de l'espace articulaire au cours du temps.Clinical studies enable us to measure many longitudinales variables. When our goal is to find a link between a response and some covariates, one can use regularisation methods, such as LASSO which have been extended to Generalized Estimating Equations (GEE). They allow us to select a subgroup of variables of interest taking into account intra-patient correlations. Databases often have unfilled data and measurement problems resulting in inevitable missing data. The objective of this thesis is to integrate missing data for variable selection in the presence of longitudinal data. We use mutiple imputation and introduce a new imputation function for the specific case of variables under detection limit. We provide a new variable selection method for correlated data that integrate missing data : the Multiple Imputation Penalized Generalized Estimating Equations (MI-PGEE). Our operator applies the group-LASSO penalty on the group of estimated regression coefficients of the same variable across multiply-imputed datasets. Our method provides a consistent selection across multiply-imputed datasets, where the optimal shrinkage parameter is chosen by minimizing a BIC-like criteria. We then present an application on knee osteoarthritis aiming to select the subset of biomarkers that best explain the differences in joint space width over time

Contribution à la sélection de variables en présence de données longitudinales: Application à des biomarqueurs issus d'imagerie médicale

Clinical studies enable us to measure many longitudinales variables. When our goal is to find a link between a response and some covariates, one can use regularisation methods, such as LASSO which have been extended to Generalized Estimating Equations (GEE). They allow us to select a subgroup of variables of interest taking into account intra-patient correlations. Unfortunately, databases often have unfilled data and measurement problems resulting in inevitable missing data. The objective of this thesis is to integrate missing data for variable selection in the presence of longitudinal data. We use mutiple imputation and introduce a new imputation function for the specific case of variables under detection limit. We provide a new variable selection method for correlated data that integrate missing data : the Multiple Imputation Penalized Generalized Estimating Equations (MI-PGEE). Our operator applies the group-LASSO penalty on the group of estimated regression coefficients of the same variable across multiply-imputed datasets. Our method provides a consistent selection across multiply-imputed datasets, where the optimal shrinkage parameter is chosen by minimizing a BIC-like criteria. We then present an application on knee osteoarthritis aiming to select the subset of biomarkers that best explain the differences in joint space width over time.Dans le cadre des études cliniques, de nombreuses variables peuvent être mesurées de façon répétée dans le temps. Lorsque l'objectif de l'analyse est de les relier à un critère clinique d'intérêt, les méthodes de régularisation de type LASSO, généralisées aux Generalized Estimating Equations (GEE) permettent de sélectionner un sous-groupe de variables en tenant compte des corrélations intra-patients. Cependant, les bases de données présentent souvent des données non renseignées et des problèmes de mesures ce qui entraîne des données manquantes inévitables. L'objectif de ce travail de thèse est d'intégrer ces données manquantes pour la sélection de variables en présence de données longitudinales. Nous utilisons la méthode d'imputation multiple et proposons une fonction d'imputation pour le cas spécifique des variables soumises à un seuil de détection. Nous proposons une nouvelle méthode de sélection de variables pour données corrélées qui intègre les données manquantes : le Multiple Imputation Penalized Generalized Estimating Equations (MI-PGEE). Notre opérateur utilise la pénalité group-LASSO en considérant l'ensemble des coefficients de régression estimés d'une même variable sur les échantillons imputés comme un groupe. Notre méthode permet une sélection consistante sur l'ensemble des imputations, et minimise un critère de type BIC pour le choix du paramètre de régularisation. Nous présentons une application sur l'arthrose du genoux où notre objectif est de sélectionner le sous-groupe de biomarqueurs qui expliquent le mieux les différences de largeur de l'espace articulaire au cours du temps

Intégrer les données manquantes dans la sélection de variables pour données longitudinales

International audienceGeneralized estimating equations (GEE) are a useful tool for marginal regression analysis with repeated measurements. Missing data as well as a large number of variables combined with small sample size are usual issues faced with longitudinal data. Multiple imputation is a popular tool for handling missing data and in particular , the MI-GEE can be used for inference. The multiple imputation-least absolute shrinkage and selection operator (MI-LASSO) proposes a consistent selection through the multiply-imputed datasets but cannot handle correlation among individual observations. 1 We present MI-PGEE, a new multiple imputation-penalized generalized estimating equations as an extension of the MI-LASSO to be applied on longitudinal data. MI-PGEE applies the penalized GEE with ridge penalty and adaptive weights that are common to the group of estimated regression coefficients of the same variable across multiply-imputed datasets. In order to select the tuning parameter, a new BIC-like criterion is presented. MI-PGEE yields a consistent variable selection across multiply-imputed datasets, making this a selection method for longitudinal data able to manage missing data and within subject correlation. The usefulness of the new method is illustrated by an application on the placebo arm of the Strontium ranelate Efficacy in Knee OsteoarthrItis triAl (SEKOIA) study.Les Generalized estimating equations (GEE) sont une méthode de régression utile pour l'analyse marginale en présence de mesures répétées. Dans le contexte longi-tudinale, il est fréquent de faire face aux données manquantes ainsi qu'à de nombreuses variables mesurées au cours du temps. L'imputation multiple, outil populaire pour le traitement des données manquantes et plus particulièrement les MI-GEE peuventêtre utilisés pour l'inférence. Bien que les méthodes pour traiter les données manquantes telles que les MI-GEE aientété mises place, la sélection de variables pour GEE n'a pasété systématiquement développée pour intégrer les données manquantes. Le multiple imputation-least absolute shrinkage and selection operator (MI-LASSO) propose une sélection consistante au sein des jeux de données imputés, mais ne permet pas de prendre en compte les corrélations intra-patient. Nous présentons le MI-PGEE, multiple imputation-penalized generalized estimating equations, extension du MI-LASSO pour les données longitudinales. Cette méthode utilise les GEE pénalisés par une pénalité ridge et des poids adaptatifs qui sont communsà l'ensemble des coefficients de régression estimés de la même variable sur leséchantillons multi-imputés. Nous présentons un critère de type BIC pour le choix du paramètre de régularisation. Le MI-PGEE fournit une sélection consistante sur l'ensemble des imputations, ce qui en fait une méthode de sélection pour données longitudinales capable d'intégrer les données manquantes et les corrélations intra-sujet. Une application sur le sous groupe placebo de la base de données Strontium ranelate Efficacy in Knee OsteoarthrItis triAl (SEKOIA) est présentée

Are we performing episiotomies correctly? A study to evaluate French technique in a high-risk maternity unit

International audienceINTRODUCTION:The aim of this study was to evaluate episiotomy technique, in particular suture angles, and any correlation between suture angle and severe perineal tears.MATERIAL AND METHODS:An observational questionnaire-based study was conducted between 01 August 2015 and 30 April 2016 among accoucheurs performing episiotomies in a French maternity unit with facilities for high-risk pregnancies. For each patient included, accoucheurs were asked to measure the episiotomy suture angle, and to record the angle at which they thought they had cut, the length of the episiotomy, its distance from the anus, and whether the woman sustained a sphincter injury.RESULTS:The centre's episiotomy rate during the study period was 15%. We analyzed the characteristics of episiotomies performed on 89 women (68 by doctors and 21 by midwives). Only 43% of suture angles were between 45° and 60° (45.6% of those performed by doctors vs 38.1% by midwives, p=0.8623), whereas 91% of accoucheurs thought they had cut within the correct range. Doctors made longer incisions than midwives (4 [4.2-5.0] vs 3 [2.5-3.5] cm, p=0.0006). Only 40.5% of accoucheurs correctly estimated the incision angle. Twelve (13.64%) of the 88 women sustained a third-degree perineal tear. The risk of sphincter injury was higher with suture angles <45° (odds ratio 5.46 [1.11-26.75], p=0.037). After multivariate analysis, this result was no longer significant (p=0.079).CONCLUSION:It appears that many accoucheurs have difficulty estimating episiotomy incision angles correctly and that education and training in this domain requires improvement

Characterization and Pharmacological Validation of a Preclinical Model of NASH in Göttingen Minipigs

International audienceBackground: Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the leading cause of chronic liver disease, which is associated with features of metabolic syndrome. NAFLD may progress in a subset of patients into nonalcoholic steatohepatitis (NASH) with liver injury resulting ultimately in cirrhosis and potentially hepatocellular carcinoma. Today, there is no approved treatment for NASH due to, at least in part, the lack of preclinical models recapitulating features of human disease. Here, we report the development of a dietary model of NASH in the Göttingen minipig.Methods: First, we performed a longitudinal characterization of diet-induced NASH and fibrosis using biochemical, histological, and transcriptional analyses. We then evaluated the pharmacological response to Obeticholic acid (OCA) treatment for 8 weeks at 2.5mg/kg/d, a dose matching its active clinical exposure.Results: Serial histological examinations revealed a rapid installation of NASH driven by massive steatosis and inflammation, including evidence of ballooning. Furthermore, we found the progressive development of both perisinusoidal and portal fibrosis reaching fibrotic septa after 6 months of diet. Histological changes were mechanistically supported by well-defined gene signatures identified by RNA Seq analysis. While treatment with OCA was well tolerated throughout the study, it did not improve liver dysfunction nor NASH progression. By contrast, OCA treatment resulted in a significant reduction in diet-induced fibrosis in this model.Conclusions: These results, taken together, indicate that the diet-induced NASH in the Göttingen minipig recapitulates most of the features of human NASH and may be a model with improved translational value to prioritize drug candidates toward clinical development