Racemic total synthesis and evaluation of the biological activities of the isoquinoline–benzylisoquinoline alkaloid muraricine

The first racemic total synthesis of the isoquinoline–benzylisoquinoline alkaloid muraricine is reported herein. Pharmacological characterization identified muraricine as a moderate inhibitor of P‐glycoprotein, a crucial factor of multidrug resistance in cancer. When combined with vincristine, muraricine partly reversed the chemoresistance of vincristine‐resistant leukemia cells at a nontoxic concentration. Furthermore, no cytotoxic effects on noncancerous human cells in therapeutically relevant concentrations were observed

Rechtliche Aspekte des Einsatzes von KI und Robotik in Medizin und Pflege

Die rasanten Entwicklungen im Bereich der Künstlichen Intelligenz und Robotik stellen nicht nur die Ethik, sondern auch das Recht vor neue Herausforderungen, gerade im Bereich der Medizin und Pflege. Grundsätzlich hat der Einsatz von KI dabei das Potenzial, sowohl die Heilbehandlungen als auch den adäquaten Umgang im Rahmen der Pflege zu erleichtern, wenn nicht sogar zu verbessern. Verwaltungsaufgaben, die Überwachung von Vitalfunktionen und deren Parameter sowie die Untersuchung von Gewebeproben etwa könnten autonom ablaufen. In Diagnostik und Therapie können Systeme die behandelnde Ärztin unterstützen. Intelligente Betten ermöglichen eine Frühmobilisierung der Patient:innen bei gleichzeitig geringerem Personalaufwand. Gleichwohl birgt der Einsatz der Systeme rechtliche Herausforderungen. So besteht das Risiko einer Verletzung der beteiligten Personen. Im Gegensatz zu herkömmlichen Technologien „leidet“ KI unter der „Black-Box-Problematik“: Die von den Systemen generierten Ergebnisse sind nicht mehr vollständig vorhersehbar und nachvollziehbar. Der Einsatz birgt unbekannte und unkalkulierbare Risiken, was sich insbesondere auf die zivilrechtliche Haftung und strafrechtliche Verantwortung auswirkt. Wem die Entscheidungen der Systeme normativ zuzurechnen sind, ist eine Kernfrage des juristischen Diskurses. Die aus praktikabilitätsgründen naheliegende Wahl, dem letztentscheidenden Menschen das Verhalten eines KI-Systems zuzurechnen, überzeugt nicht in allen Fällen, sondern degradiert ihn häufig zum symbolischen Haftungsknecht und legt ihm einseitig die Risiken der Technologien auf. Weiterhin ergeben sich im Bereich der Medizin und Pflege Fragen hinsichtlich der Zulassung von KI-Systemen, da die Maschinen während der Nutzung weiterlernen und so ihren strukturellen Aufbau kontinuierlich verändern. Es ist daher angebracht, sich frühzeitig mit dem Konfliktpotential aus ethischer und rechtlicher Sicht auseinander zu setzen, um einer potenziellen gesellschaftlichen Angst vor derartigen Systemen vorzubeugen und einen praxisgerechten Handlungsrahmen zu schaffen.Definition of the problem: Rapid developments in the field of artificial intelligence (AI) and robotics pose new challenges not only to ethics but also to law, especially in the field of medicine and nursing. In principle, the use of AI has the potential to facilitate, if not improve, both curative treatments and adequate handling in the context of care. Administrative tasks, the monitoring of vital functions and their parameters, and the examination of tissue samples, for example, could run autonomously. In diagnostics and therapy, such systems can support the attending physician. Intelligent beds make it possible to mobilize patients early while at the same time reducing the need for personnel. Nevertheless, the use of these systems poses legal challenges. For example, there is a risk of injury to the people involved. Unlike conventional technologies, AI “suffers” from the “black box problem”: the results generated by the systems are no longer fully predictable and comprehensible. Its use entails unknown and incalculable risks, with particular implications for civil liability and criminal responsibility. Arguments: To whom the decisions of the systems are normatively attributable is a core question of legal discourse. The obvious choice, for reasons of practicability, of attributing the behaviour of an AI system to the human being who makes the final decisions is not convincing in all cases, but often degrades the human being to a symbolic “liability servant” and imposes the risks of the technologies on the human being in a one-sided manner. Furthermore, in the field of medicine and care, questions arise regarding the approval of AI systems, since the machines continue to learn during use and thus continuously change their structural design. Since the systems require any amount of reliable data for training and later use—especially through further learning—adequate handling of personal data is also necessary with regard to data protection law in the area of care and medicine. Conclusions: It is therefore advisable to address the potential for conflict from an ethical and legal perspective at an early stage in order to prevent a potential social fear of such systems and to create a practical framework for action. Orientation towards the guiding principle of “meaningful human control” offers the potential to solve these challenges

Agonist-mediated switching of ion selectivity in TPC2 differentially promotes lysosomal function

Ion selectivity is a defining feature of a given ion channel and is considered immutable. Here we show that ion selectivity of the lysosomal ion channel TPC2, which is hotly debated (Calcraft et al., 2009;Guo et al., 2017;Jha et al., 2014;Ruas et al., 2015;Wang et al., 2012), depends on the activating ligand. A high-throughput screen identified two structurally distinct TPC2 agonists. One of these evoked robust Ca2+-signals and non-selective cation currents, the other weaker Ca2+-signals and Na+-selective currents. These properties were mirrored by the Ca2+ mobilizing messenger, NAADP and the phosphoinositide, PI(3,5)P-2, respectively. Agonist action was differentially inhibited by mutation of a single TPC2 residue and coupled to opposing changes in lysosomal pH and exocytosis. Our findings resolve conflicting reports on the permeability and gating properties of TPC2 and they establish a new paradigm whereby a single ion channel mediates distinct, functionally-relevant ionic signatures on demand

Children ́s movement in Preschool activities : How movement activities are integrated into preschool according to perceptions of preschool teachers

Syftet med den här studien är att bidra med kunskap om varför det är viktigt att barn får delta i olika rörelseaktiviteter på förskolan. Uppsatsen kommer bland annat att lyfta hur förskollärare tänker kring rörelse, vilka former av rörelse som integreras samt vilka förutsättningar pedagogerna upplever att de har när det gäller att erbjuda barnen olika rörelseaktiviteter. Studien har genomförts med en induktiv kvalitativ forskningsmetod, genom intervjuer av förskollärare. De intervjuade har valts ut efter i vilka miljöer deras förskoleverksamheter är belägna. Miljöerna varierar från stadskärna till glesbygd. Studien ses som småskalig då endast ett fåtal personer ingår. I den litteratur och den forskning vi tagit del av är det återkommande temat att rörelse är bra för hela kroppen och främjar både den motoriska utvecklingen, hjärnans utveckling samt hälsan. Forskningen visar att barn behöver få träna sin motorik för att utveckla motoriska grundformer såsom att krypa, springa, balansera m.m. och få ett automatiserat rörelsemönster. Ju mer automatiserat deras rörelsemönster är, ju mer underlättar det för dem att kunna koncentrera sig på att klara av att utföra en aktivitet och kunna delta i lek och umgås med sina kamrater. Även en god fysik kan påverka om barnet orkar vara med och leka fysiska lekar såsom tafattlekar och fotboll. Barns motoriska utveckling gynnas om de får vistas i varierande miljöer där de får utmanas i sin motoriska träning. De får uppleva och lära med hela kroppen och alla sina sinnen. I studien framgår att förskolor erbjuder barnen rörelseaktiviteter som främjar barns motoriska utveckling. I resultatet framgår att samtliga respondenter ser rörelse, motorik, lärande och hälsa som en helhetsbild, dock med fokus på hälsa och livsstil, något som speglar samhället idag. Forskning visar att en livsstil där rörelse ingår gärna kan planteras hos barn i tidig ålder, en aspekt som även respondenterna nämnde.

Estradiol analogs attenuate autophagy, cell migration and invasion by direct and selective inhibition of TRPML1, independent of estrogen receptors

The cation channel TRPML1 is an important regulator of lysosomal function and autophagy. Loss of TRPML1 is associated with neurodegeneration and lysosomal storage disease, while temporary inhibition of this ion channel has been proposed to be beneficial in cancer therapy. Currently available TRPML1 channel inhibitors are not TRPML isoform selective and block at least two of the three human isoforms. We have now identified the first highly potent and isoform-selective TRPML1 antagonist, the steroid 17β-estradiol methyl ether (EDME). Two analogs of EDME, PRU-10 and PRU-12, characterized by their reduced activity at the estrogen receptor, have been identified through systematic chemical modification of the lead structure. EDME and its analogs, besides being promising new small molecule tool compounds for the investigation of TRPML1, selectively affect key features of TRPML1 function: autophagy induction and transcription factor EB (TFEB) translocation. In addition, they act as inhibitors of triple-negative breast cancer cell migration and invasion