Optimierte Labordiagnostik zum Nachweis einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT) Typ II

Es ist bekannt, dass nicht alle Patienten, die sich unter einer Heparintherapie nachweislich gegen Heparin/PF4-Komplex immunisieren, das klinische Bild einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT) Typ II entwickeln, wenngleich Heparin/PF4-Antikörper ursächlich für diese schwerwiegende Nebenwirkung angeschuldigt werden. Es ist davon auszugehen, dass in Abhängigkeit von der Grunderkrankung der Anteil der Patienten mit Heparin/PF4-Antikörpern, der keine Klinik entwickelt, relativ groß ist. Da die bisher entwickelten Testsysteme auf dem Nachweis von Heparin/PF4-Antikörpern beruhen, wirkt sich dieses Phänomen nachteilig auf die Testspezifität aus. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, welche der Immunglobulinklassen der HITspezifischen Antikörper für die Auslösung einer HIT Typ II von Bedeutung sind, und inwieweit die isolierte Bestimmung einer der Immunglobulinklassen IgG, IgM und IgA in der Lage ist, die Aussagekraft eines immunologischen Testsystems zu verbessern. Hierzu wurden Patienten, bei denen Heparin/PF4-Antikörper nachweisbar waren, nach klinischen Kriterien in drei verschiedene Gruppen unterteilt und bezüglich der Immunglobulinklassen verglichen. In Gruppe I wurden Patienten zusammengefasst, bei denen sich der klinische Verdacht einer HIT Typ II labordiagnostisch durch Heparin/PF4-Antikörpernachweis bestätigte, und die als besonderes Kriterium thromboembolische Komplikationen entwickelten. Patienten mit einer isolierten Heparin-induzierten Thrombozytopenie und positivem Antikörpernachweis aber ohne thromboembolische Komplikationen wurden als Gruppe II unterschieden. Durch die getrennte Beobachtung dieser beiden Patientengruppen sollte der prädiktive Wert der Immunglobulinklassen für die Entwicklung von Thrombosen unter HIT Typ II untersucht werden. Verglichen wurden diese beiden Gruppen mit einer dritten Gruppe von selektierten Patienten aus einer prospektiven Studie. Die eingeschlossenen gefäßchirurgischen Patienten aus dieser Studie mussten die Kriterien "positiver Heparin/PF4-Antikörpernachweis während Heparintherapie" und "keine klinischen Zeichen einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ II" erfüllen. In dieser Arbeit wurde weiter untersucht, welche der Immunglobulinklasse IgG, IgM und IgA am besten zwischen Patienten mit positiven Heparin/PF4-Antikörpern mit und ohne typischer "HIT-Klinik" unterscheiden kann. Die Bestimmung der Immunglobulinklassen erfolgte zum Zeitpunkt des akuten thrombozytopenischen Geschehens, bzw. bei den asymptomatischen Patienten in einem Zeitfenster von 5 bis 20 Tagen nach Therapiebeginn mit einer ELISA-Methode nach Amiral et al. (1991). Parallel zu den immunologischen Untersuchungen wurde ein etablierter, funktioneller Test, der Heparin-induzierte Plättchenaktivierungstest (HIPA) von Greinacher et al. (1991) bei allen Patienten angewandt. Es kam zu folgenden Ergebnissen im Vergleich der Gruppen: Die Patienten mit einer HIT Typ II mit thromboembolischen Komplikationen ließen sich durch keine der untersuchten Immunglobulinklasse oder den Heparin-induzierten Plättchenaktivierungstest (HIPA-Test) signifikant von den Patienten mit HIT ohne thromboembolische Ereignisse unterscheiden. Die asymptomatischen Patienten mit positivem Heparin/PF4-Antikörpernachweis waren signifikant (p < 0,05) von den Patienten mit einer klinisch wahrscheinlichen und laborchemisch nachgewiesenen HIT Typ II zu unterscheiden durch die Immunglobulinklasse IgG und den Heparin-induzierten Plättchenaktivierungstest (HIPA-Test), nicht aber durch die Immunglobulinklassen IgM und IgA. Dementsprechend zeigte IgG in der Diskriminanzanalyse zwischen Patienten mit klinisch eindeutigem HIT Typ II und asymptomatischen Patienten mit positivem Heparin/PF4- Antikörpernachweis mit 20 % eine um 9 % niedrigere Fehlklassifikationsrate als die Mischung aus IgG, IgM und IgA. Der durch die Diskriminanzanalyse optimierte Cut-Off konnte zwar für die Mischung aus IgG, IgM und IgA eine Spezifitätssteigerung von 0 auf 66,6 % erzielen, dies verursachte jedoch einen Verlust an Sensitivität von 91 % auf 76 %. Der Verlust an Sensitivität ist bei der Immunglobulinklasse IgG mit 2 % deutlich günstiger, während die Spezifität zusätzlich durch die Cut-Off Optimierung von 62,5 auf 70,8 % gesteigert werden konnte. Damit ist der Heparin/PF4-Antikörper-EIA mit der isolierten Bestimmung der Immunglobulinklasse IgG bei vergleichbarer Sensitivität spezifischer als der funktionelle HIPA-Test. Aus diesen Ergebnissen lässt sich bestätigen, dass die Immunglobulinklasse IgG eine zentrale Rolle in der Pathogenese spielt, während die Klassen IgM und IgA keinen Einfluß auf die Klinik der HIT Typ II zu haben scheinen. Da nicht alle Patienten mit Heparin/PF4-Antikörpern der Klasse IgG eine HIT Typ II entwickeln, müssen weitere Faktoren am Zustandekommen der klinischen Symptomatik beteiligt sein. Weiter lässt sich schlussfolgern, dass der Heparin/PF4-Antikörper-EIA (HPIA), sofern man nur die relevante Immunglobulinklasse IgG misst, ein brauchbares Instrument zur Diagnostik der HIT Typ II darstellt, und daher von weniger spezialisierten Labors wegen seiner besseren Praktikabilität einem funktionellen Test wie dem HIPA-Test vorgezogen werden sollte. Zwischen Immunglobulinklassen und dem Risiko, ein thromboembolisches Ereignis während einer HIT Typ II zu entwickeln, konnte kein Zusammenhang festgestellt werden. Es ist zu vermuten, dass der überwiegende Teil der Patienten mit initial isolierter Thrombozytopenie bei fortlaufender Therapiedauer auch Thrombosen entwickelt hätte und sich die beiden Patientengruppen I und II nur hinsichtlich der Dauer der Heparintherapie unterscheiden

Untersuchung zur Bedeutung des Transkriptionsfaktors pSTAT3 beim humanen Melanom

Signal transducer and activator of transcription (STAT) Proteine werden in verschiedenen Zelltypen exprimiert. Es handelt sich um zytoplasmatische Transkriptionsfaktoren, die an der Regulation wichtiger zellulärer Prozesse, wie Proliferation, Differenzierung und Apoptose beteiligt sind. In einer Vielzahl menschlicher Tumoren konnte eine konstitutive STAT3-Phosphorylierung und Aktivierung nachgewiesen werden. Die vorliegende Arbeit untersucht die STAT3-Aktivität in Bezug auf invasives Wachstum, Immunsuppression und Metastasierung beim humanen Melanom. Es wurde die STAT3-Expression von 70 primären Melanomen mit einem spezifischen Phosphotyrosin-705-STAT3- Antikörper immunhistochemisch dargestellt und bezüglich der Tumordicke, Vorhandensein von Lymphozyteninfiltraten, Lymphknotenstatus und Überleben der Patienten analysiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit belegen, dass in Melanomzellen sowie in Immunzellen in der Tumorumgebung eine deutliche STAT3-Aktivität vorhanden ist. Es zeigte sich jedoch keine Korrelation der STAT3-Aktivität mit der Tumordicke, als Zeichen der Invasivität. Vielmehr war eine verminderte STAT3-Expression mit zunehmender Invasionstiefe festzustellen. Eine Korrelation zwischen positiven und negativen Lymphknotenstatus und der STAT3-Expression in den primären Melanomen war nicht zu beobachten. Das Ausmaß der STAT3-Expression korrelierte zudem nicht mit der Menge der Immunzellinfiltrate. 61% der primären Melanome unseres Kollektivs wiesen Regressionszeichen auf. Hinsichtlich der STAT3-Expression konnte bei dieser Gruppe keine Differenz zu den nicht-regressiven Melanomen festgestellt werden. Melanome mit histologisch nachweisbarer Regression wiesen allerdings zu einem höheren Anteil einen negativen Lymphknotenstatus auf. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass Regression in dem untersuchten Patientenkollektiv als prognostisch günstiges Zeichen gedeutet werden kann. Als prognostischer Marker scheint STAT3 bei der histopathologischen Untersuchung der Melanome eine untergeordnete Rolle zu spielen

The Extent and Coverage of Current Knowledge of Connected Health: Systematic Mapping Study

Background: This paper examines the development of the Connected Health research landscape with a view on providing a historical perspective on existing Connected Health research. Connected Health has become a rapidly growing research field as our healthcare system is facing pressured to become more proactive and patient centred. Objective: We aimed to identify the extent and coverage of the current body of knowledge in Connected Health. With this, we want to identify which topics have drawn the attention of Connected health researchers, and if there are gaps or interdisciplinary opportunities for further research. Methods: We used a systematic mapping study that combines scientific contributions from research on medicine, business, computer science and engineering. We analyse the papers with seven classification criteria, publication source, publication year, research types, empirical types, contribution types research topic and the condition studied in the paper. Results: Altogether, our search resulted in 208 papers which were analysed by a multidisciplinary group of researchers. Our results indicate a slow start for Connected Health research but a more recent steady upswing since 2013. The majority of papers proposed healthcare solutions (37%) or evaluated Connected Health approaches (23%). Case studies (28%) and experiments (26%) were the most popular forms of scientific validation employed. Diabetes, cancer, multiple sclerosis, and heart conditions are among the most prevalent conditions studied. Conclusions: We conclude that Connected Health research seems to be an established field of research, which has been growing strongly during the last five years. There seems to be more focus on technology driven research with a strong contribution from medicine, but business aspects of Connected health are not as much studied

Vestibular assessment in children with sensorineural hearing loss: diagnostic accuracy and proposal for a diagnostic algorithm

IntroductionVestibular assessment in children with sensorineural hearing loss (SNHL) is critical for early vestibular rehabilitation therapy to promote (motor) development or guide decision making towards cochlear implantation (timing of surgery and laterality). It can be challenging from a clinical viewpoint to decide which vestibular tests should be performed for a pediatric patient. The aim of this study was to evaluate the diagnostic accuracy of several clinically available vestibular tests in children with SNHL, and to provide recommendations for the implementation of vestibular testing of children in clinical practice, to screen for vestibular hypofunction (VH).MethodsA two-center retrospective chart review was conducted. Eighty-six patients between the age of 0 and 18 years were included in this study with SNHL. Vestibular tests included video headimpulse test (VHIT), caloric test (performed at the age of four or higher), rotatory chair and cervical vestibular evoked myogenic potential (cVEMP). A combination of the clinical assessment and (combinations of) vestibular test outcomes determined the diagnosis. The diagnostic quality of tests and combination of tests was assessed by diagnostic accuracy, sensitivity and specificity.ResultsVH was diagnosed in 44% of the patients. The VHIT and caloric test showed the highest diagnostic accuracy compared to the rotatory chair and cVEMP. All combinations of VHIT, caloric test and cVEMP showed improvement of the diagnostic accuracy compared to the respective tests when performed singularly. All combinations of tests showed a relatively similar diagnostic accuracy, with the VHIT combined with the caloric test scoring the highest. Adding a third test did not substantially improve the diagnostic accuracy.DiscussionVestibular testing is feasible and VH is highly prevalent in children with SNHL. A proposed diagnostic algorithm recommends starting with VHIT, followed by cVEMP for children under the age of four, and caloric testing for older children if VH is not confirmed with the first test. Performing a third test is redundant as the diagnostic accuracy does not improve substantially. However, challenges remain, including the lack of a gold standard and the subjective nature of the diagnosis, highlighting the need for standardized testing and increased understanding of VH in this population

Observations sur les tombes à épées de Chavéria (Jura) et de Concœur-Corboin (Côte-d’Or)

La Franche-Comté, comme la Bourgogne, a livré un nombre assez important de tombes à épées du Hallstatt ; entre les deux, une zone stérile, la vallée de la Saône (fig. 1). Nous savons depuis longtemps que ces sépultures présentent des différences considérables. Des fouilles récentes nous ont apporté de nouvelles informations, dont voici un aperçu sommaire. Entre 1964 et 1969, la nécropole de Chavéria (Lons-le-Saunier, dépt. Jura), qui contenait 16 (tombelles, a été fouillée (D. Vuaillat, 1977)..