Proapoptotic and antiinvasive activity of Rac1 small molecule inhibitors on malignant glioma cells

Malignant gliomas are characterized by an intrinsic ability to invade diffusely throughout the normal brain tissue. This feature contributes mainly to the failure of existing therapies. Deregulation of small GTPases signaling, in particular Rac1 activity, plays a key role in the invasive phenotype of gliomas. Here we report the effect of ZINC69391, a specific Rac1 inhibitor developed by our group, on human glioma cell lines LN229 and U-87 MG. ZINC69391 is able to interfere with the interaction of Rac1 with Dock180, a relevant Rac1 activator in glioma invasion, and to reduce Rac1-GTP levels. The kinase Pak1, a downstream effector of Dock180–Rac1 signaling, was also downregulated upon ZINC69391 treatment. ZINC69391 reduced cell proliferation, arrested cells in G1 phase, and triggered apoptosis in glioma cells. Importantly, ZINC69391 dramatically affected cell migration and invasion in vitro, interfering with actin cytoskeleton dynamics. We also evaluated the effect of analog 1A-116, a compound derived from ZINC69391 structure. 1A-116 showed an improved antiproliferative and antiinvasive activity on glioma cells. These findings encourage further preclinical testing in clinically relevant animal models.Fil: Cardama, Georgina Alexandra. Universidad Nacional de Quilmes. Departamento de Ciencia y Tecnología. Laboratorio de Oncología Molecular; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: González, Nazareno. Universidad Nacional de Quilmes. Departamento de Ciencia y Tecnología. Laboratorio de Oncología Molecular; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Ciarlantini, Matias Sebastián. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; ArgentinaFil: Gandolfi Donadío, Lucía. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Comin, Maria Julieta. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Alonso, Daniel Fernando. Universidad Nacional de Quilmes. Departamento de Ciencia y Tecnología. Laboratorio de Oncología Molecular; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Lorenzano Menna, Pablo. Universidad Nacional de Quilmes. Departamento de Ciencia y Tecnología. Laboratorio de Oncología Molecular; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Gomez, Daniel Eduardo. Universidad Nacional de Quilmes. Departamento de Ciencia y Tecnología. Laboratorio de Oncología Molecular; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

Development of a New and Improved Guanidine-based Rac1 Inhibitor with in Vivo Activity against Non-Small Cell Lung Cancer

Rac1 (Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1), is a member of the family of Rho GTPases involved in the dynamic control of cytoskeleton reorganization and other fundamental cellular functions including growth, motility and survival. Aberrant activity of Rac1 and its regulators is common in human cancer. In particular, deregulated expression/activity of Rac Guanine nucleotide Exchange Factors (GEFs), responsible for Rac activation, has been largely associated to a metastatic phenotype and drug resistance. Thus, the development of novel Rac1-GEF interaction inhibitors is a promising strategy for finding new preclinical candidates. In this work, we have studied structure-activity relationships within a new family of N,N’-disubstituted guanidine as Rac1-GEF protein-protein interaction inhibitors, starting from our first developed member 1A-116. We found that new analogue 1D-142, bearing a pyridine ring instead of benzene ring, presents improved antiproliferative activity in human cancer cell lines and higher potency as Rac1-GEF interaction inhibitor in vitro. In addition, 1D-142 reduces TNFα-induced NF-κB nuclear translocation, a mechanisms mediated by Rac1 during cell proliferation and migration in NSCLC. Notably, 1D-142 was used to show for the first time the application of a Rac1 inhibitor in a lung cancer animal model.Fil: Ciarlantini, Matias Sebastián. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; ArgentinaFil: Barquero, Andrea Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Wetzler, Diana Elena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Bayo Fina, Juan Miguel. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas; Argentina. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; ArgentinaFil: Dodes Traian, Martín Miguel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Bucci, Hernán Andrés. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Fiore, Esteban Juan. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; Argentina. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas; ArgentinaFil: Gandolfi Donadío, Lucía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; ArgentinaFil: Defelipe, Lucas Alfredo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Turjanski, Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Ramirez, Javier Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Orgánica; ArgentinaFil: Mazzolini Rizzo, Guillermo Daniel. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; Argentina. Universidad Austral. Hospital Universitario Austral; ArgentinaFil: Comin, Maria Julieta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; Argentin

Síntesis y caracterización de materiales de referencia certificados de impurezas de ingredientes farmacéuticos activos

A partir de la promulgación de Ley N° 19.511/1972, el Instituto Nacional de Tecnología Industrial (INTI) fue designado Instituto Nacional de Metrología. En función de la reglamentación de esta ley, el INTI es responsable de producir, mantener y diseminar los patrones nacionales de medida, y diseminar trazabilidad metrológica en todo el territorio nacional. Esta diseminación se establece principalmente al Sistema Internacional de Unidades (SI). Además, tiene un rol en el aseguramiento de la calidad de las mediciones vinculadas con la producción industrial, la equidad en el comercio, y el cuidado del ambiente, la salud, los alimentos y la seguridad pública. La necesidad de mejorar las mediciones en la actualidad es una premisa fundamental del desarrollo industrial y por ende económico, de nuestro país. Combinando las capacidades existentes en INTI de investigación y desarrollo en síntesis química, caracterización de pequeñas moléculas y en la producción de MR para distintos sectores industriales, nos planteamos como objetivo el Desarrollo de Materiales de Referencia Certificados de Sustancias Relacionadas (SR) de Ingredientes Farmacéuticos Activos (IFAs). En este trabajo describimos los principales avances en este proyecto.Fil: Gandolfi Donadío, Lucía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; ArgentinaFil: Hermida, Laura Graciela. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; ArgentinaFil: Molinari, Judith Paola. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; ArgentinaFil: Alberti, Cecilia. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; ArgentinaFil: Ciarlantini, Matias Sebastián. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; ArgentinaFil: Santos, Leandro. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; ArgentinaFil: Scravaglieri, Antonella. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; ArgentinaFil: Fischer, Diego Alejandro. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; ArgentinaFil: Heba, Julieta. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; ArgentinaFil: Bellomo, Ana. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; ArgentinaFil: Paolo, Luciano Sebastián. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; ArgentinaFil: Grillo, Sergio Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; ArgentinaFil: Puelles, María Mabel. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; ArgentinaFil: Gatti, Patricia Alejandra. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; ArgentinaFil: Comin, Maria Julieta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; Argentin

Synthesis of oligosaccharides with internal galactofuranose constituents of microorganisms

La glicobiología de la D-galactofuranosa (D-Galf) es un tema de creciente interés. Su presencia se restringe a bacterias, protozoos y hongos, muchos de ellos patógenos, mientras que en mamíferos la D-galactosa sólo se encuentra en su forma piranósica. Las enzimas involucradas en el metabolismo de la D-Galf son blancos terapéuticos interesantes y la disponibilidad de los oligosacáridos que contienen esta unidad contribuiría al estudio de su biosíntesis. Se han identificado algunos glicolípidos importantes en tripanosomátidos y polisacáridos de bacterias en donde la β-D-Galf se encuentra interna. Dos ejemplos significativos de estos glicoconjugados son el core oligosacarídico del lipofosfoglicano (LPG) y de los glicoinositolfosfolípidos (GIPLs) de Leishmania spp. y el arabinogalactano (AG) de Mycobacterium tuberculosis. En esta Tesis se sintetizaron por primera vez el trisacárido α-D-Galp-(1→3)-β-D-Galf- (1→3)-D-Man (1), que es la mínima unidad que contiene D-Galf interna presente en el core oligosacarídico del LPG de Leishmania, y los trisacáridos constitutivos del galactano de M. tuberculosis: β-D-Galf-(1→6)-β-D-Galf-(1→5)-β-D-Galf (2), su decenil glicósido 3 y el decenil glicósido de β-D-Galf-(1→5)-β-D-Galf-(1→6)-β-D-Galf (4). Además, se sintetizaron unidades presentes en el punto de ramificación del galactano con el arabinano: un derivado de α-D-Araf-(1→5)-D-Galf, como sintón para la construcción de análogos de arabinogalactano, su decenil glicósido 5 y el sintón derivado de α-D-Araf-(1→5)-β-D-Galf-(1→6)-β-D-Galf-(1→5)-Galf (6), apropiado para su posterior elongación. Se utilizaron derivados de D-galactono-1,4-lactona como precursores de las unidades de D-Galf y el método del tricloroacetimidato, por primera vez, para introducir las D-Galf internas. Por otro lado, se han encontrado, algunos ejemplos de glicoconjugados naturales con galactofuranosa en configuración α. En este trabajo se sintetizaron diastereoselectivamente α-D-Galf-(1→2)-Gal-ol (164) y α-D-Galf-(1→2)[β-D-Galf-(1→3)]-D-Gal-ol (165), aislados de los celulosomas de Clostridium thermocellum y Bacteroides cellulosolvens, por glicosidación selectiva de un derivado de D-galactono-1,4-lactona utilizando el método del tricloroacetimidato. Esta fue la primera síntesis de oligosacáridos naturales con α-D-Galf. Los oligosacáridos sintéticos que contienen D-Galf son útiles para confirmar la presencia de esta unidad en los productos naturales, relacionarla con la infectividad y para estudios de biosíntesis e inmunológicos.The glycobiology of D-galactofuranose (D-Galf) is a topic of increasing interest. Its presence is restricted to bacteria, protozoa and fungi, whereas in mammals D-galactose is only present in pyranose form. The enzymes responsible for the D-Galf metabolism are interesting therapeutic targets and the availability of D-Galf containing oligosaccharides would contribute to the elucidation of its biosynthesis. Some important glycolipids from trypanosomatids and polysaccharides from bacteria have been identified in which the β-DGalf is present as internal unit. Two significant examples of these type of glycoconjugates are the oligosaccharide core of the lipophosphoglycan (LPG) and glycoinositolphospholipids (GIPLs) of Leishmania spp. and the arabinogalactan (AG) of Mycobacterium tuberculosis. In this Thesis, the trisaccharide α-D-Galp-(1→3)-β-D-Galf-(1→3)-D-Man (1), the minor unit with an internal D-Galf present in the oligosaccharide core of Leishmania, and the trisaccharide constituents of the arabinogalactan of M. tuberculosis: β-D-Galf-(1→6)-β-DGalf-(1→5)-β-D-Galf (2), its decenyl glycoside 3 and the decenyl glycoside of β-D-Galf- (1→5)-β-D-Galf-(1→6)-β-D-Galf (4), were synthesized for the first time. Moreover, units present in the ramification point of the galactan with the arabinan were synthesized. These include a derivative of α-D-Araf-(1→5)-D-Galf, as synthon for the construction of analogues of arabinogalactan, its decenyl glycoside 5 and a derivative of α-D-Araf-(1→5)-β-D-Galf-(1→6)-β-D-Galf-(1→5)-Galf (6), suitable for further elongation. Derivatives of Dgalactono-1,4-lactone were used as precursors of the D-Galf unit and the trichloroacetimidate method was used for the first time to introduce an internal D-Galf. On the other hand, some examples of natural glycoconjugates containing galactofuranose in α-configuration were described. In this Thesis, α-D-Galf-(1→2)-Gal-ol(164) and α-D-Galf-(1→2)[β-D-Galf-(1→3)]-D-Gal-ol (165), isolated from Clostridium thermocellum and Bacteroides cellulosolvens, were diastereoselectively synthesized by glycosylation of a D-galactono-1,4-lactone derivative using the trichloroacetimidate method. These were the first synthetic oligosaccharides with α-D-Galf, previously found in natural products. The synthetic galactofuranose-containing oligosaccharides are useful tools for biosynthetic and immunological studies.Fil: Gandolfi Donadío, Lucía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina

Anti-Selective Organocatalytic Michael Addition between Phenylacetaldehyde and Nitrostyrene

Using the reaction between phenylacetaldehyde and nitrostyrene catalyzed by pyrrolidine as a simple model, we have studied the diastereochemical outcome of the organocatalytic Michael reactions between benzylic aldehydes and nitrostyrenes. We found that the anti adduct was obtained in high yield and diastereoselection as was demonstrated by the X-ray structure of the product. In situ NMR studies showed a different reaction pathway when compared to aliphatic aldehydes that yield the syn adduct as major isomer

Synthesis and characterization of new related substances of the antiarrhythmic drug dronedarone hydrochloride

Two new potential impurities of antiarrhythmic drug substance Dronedarone Hydrochloride together with debutyldronedarone were detected by LC?MS analysis during process development. A successful synthetic strategy for the synthesis of these potential impurities was developed facilitating the access to new impurity reference standards. Their synthesis and characterization are discussed in detail. The availability of these impurity standards allowed cost reduction through the increase of process control.Fil: Santos, Marina. Instituto Nacional de Tecnología Industrial. Centro de Investigación y Desarrollo En Química; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Garcia, Lia Cynthia. Instituto Nacional de Tecnología Industrial. Centro de Investigación y Desarrollo En Química; ArgentinaFil: Checura, Cintia Carolina. Instituto Nacional de Tecnología Industrial. Centro de Investigación y Desarrollo En Química; ArgentinaFil: Gandolfi Donadío, Lucía. Instituto Nacional de Tecnología Industrial. Centro de Investigación y Desarrollo En Química; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Fernandez, Carlos. MAPRIMED; ArgentinaFil: Orgueira, Hernán. MAPRIMED; ArgentinaFil: Comin, Maria Julieta. Instituto Nacional de Tecnología Industrial. Centro de Investigación y Desarrollo En Química; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

Design, Synthesis and Characterization of Novel sn-1 Heterocyclic DAGlactones as PKCe Activators

In this study we describe the synthesis and characterization of novel diacylglycerol (DAG)-lactones that bind to protein kinase C (PKC). DAG-lactones proved to be useful templates for the design of potent and selective C1 domain ligands. The ester moiety at sn-1 position, a common feature in this template, is relevant for interaction with the PKC C1 domains, although it represents a labile group susceptible to endogenous esterases. Our studies identified the DAG-lactone 10B12 with an isozazole ring as a nanomolar affinity PKC ligand. This compound shows preferential selectivity for PKCepsilon, and strongly activates actin cytoskeleton reorganization into peripheral ruffles in cancer cells, an effect mediated by PKCepsilon. Therefore, introducing a stable isoxazole ring as an ester surrogate in DAG-lactones emerges as a novel structural approach to achieve PKC selectivity.</div

Design, Synthesis, and Characterization of Novel sn-1 Heterocyclic DAG-Lactones as PKC Activators

DAG-lactones represent useful templates for the design of potent and selective C1 domain ligands for PKC isozymes. The ester moiety at the sn-1 position, a common feature in this template, is relevant for C1 domain interactions, but it represents a labile group susceptible to endogenous esterases. An interesting challenge involves replacing the ester group of these ligands while still maintaining biological activity. Here, we present the synthesis and functional characterization of novel diacylglycerol-lactones containing heterocyclic ring substituents at the sn-1 position. Our results showed that the new compound 10B12, a DAG-lactone with an isoxazole ring, binds PKCα and PKCϵ with nanomolar affinity. Remarkably, 10B12 displays preferential selectivity for PKCϵ translocation in cells and induces a PKCϵ-dependent reorganization of the actin cytoskeleton into peripheral ruffles in lung cancer cells. We conclude that introducing a stable isoxazole ring as an ester surrogate in DAG-lactones emerges as a novel structural approach to achieve PKC isozyme selectivity.Fil: Elhalem, Eleonora. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; ArgentinaFil: Bellomo Peraza, Ana Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; ArgentinaFil: Cooke, Mariana. Albert Einstein Healthcare Network; Estados Unidos. University of Pennsylvania; Estados UnidosFil: Scravaglieri, Antonella. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; ArgentinaFil: Pearce, Larry V.. National Cancer Institute; Estados UnidosFil: Peach, Megan L.. National Institutes of Health; Estados UnidosFil: Gandolfi Donadío, Lucía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; ArgentinaFil: Kazanietz, Marcelo Gabriel. University of Pennsylvania; Estados UnidosFil: Comin, Maria Julieta. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

Exploring the influence of indololactone structure on selectivity for binding to the C1 domains of PKCα, PKCε, and RasGRP

C1 domain-containing proteins, such as protein kinase C (PKC), have a central role in cellular signal transduction. Their involvement in many diseases, including cancer, cardiovascular disease, and immunological and neurological disorders has been extensively demonstrated and has prompted a search for small molecules to modulate their activity. By employing a diacylglycerol (DAG)-lactone template, we have been able to develop ultra potent analogs of diacylglycerol with nanomolar binding affinities approaching those of complex natural products such as phorbol esters and bryostatins. One current challenge is the development of selective ligands capable of discriminating between different protein family members. Recently, structure-activity relationship studies have shown that the introduction of an indole ring as a DAG-lactone substituent yielded selective Ras guanine nucleotide-releasing protein (RasGRP1) activators when compared to PKCα and PKCε. In the present work, we examine the effects of ligand selectivity relative to the orientation of the indole ring and the nature of the DAG-lactone template itself. Our results show that the indole ring must be attached to the lactone moiety through the sn-2 position in order to achieve RasGRP1 selectivity.Fil: Elhalem, Eleonora. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Gandolfi Donadío, Lucía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; ArgentinaFil: Zhou, Xiaoling. National Cancer Institute; Estados UnidosFil: Lewin, Nancy E.. National Cancer Institute; Estados UnidosFil: Garcia, Lia Cynthia. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; ArgentinaFil: Lai, Christopher C.. National Institutes of Health; Estados UnidosFil: Kelley, James A.. National Institutes of Health; Estados UnidosFil: Peach, Megan L.. National Institutes of Health; Estados UnidosFil: Blumberg, Peter M.. National Cancer Institute; Estados UnidosFil: Comin, Maria Julieta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Instituto Nacional de Tecnología Industrial; Argentin