Human Physiology During Exposure to the Cave Environment: A Systematic Review With Implications for Aerospace Medicine

Background: Successful long-duration missions outside low-Earth orbit will depend on technical and physiological challenges under abnormal environmental conditions. Caves, characterized by absence of light, confinement, three-dimensional human movement and long-duration isolation, are identifiably one of the earliest examples of scientific enquiry into space analogs. However, little is known about the holistic human physiological response during cave exploration or prolonged habitation.Objectives: The aim of our review was to conduct a systematic bibliographic research review of the effects of short and prolonged exposure to a cave environment on human physiology, with a view to extend the results to implications for human planetary exploration missions.Methods: A systematic search was conducted following the structured PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) guidelines for electronic databases.Results: The search retrieved 1,519 studies. There were 50 articles selected for further consideration, of which 31 met our inclusion criteria. Short-term cave exposure studies have investigated visual dysfunction, cardiovascular, endocrine-metabolic, immunologic-hematological and muscular responses in humans. Augmentations of heart rate, muscular damage, initial anticipatory stress reaction and inflammatory responses were reported during caving activity. Prolonged exposure studies mainly investigated whether biological rhythms persist or desist in the absence of standard environmental conditions. Changes were evident in estimated vs. actual rest-activity cycle periods and external desynchronization, body temperature, performance reaction time and heart rate cycles. All studies have shown a marked methodological heterogeneity and lack reproduction under controlled conditions.Conclusions: This review facilitates a further comparison of the proposed physiological impact of a subterranean space analog environment, with existing knowledge in related disciplines pertaining to human operative preparation under challenging environmental conditions. This comprehensive overview should stimulate more reproducible research on this topic and offer the opportunity to advance study design and focus future human research in the cave environment on noteworthy, reproducible projects

Safety of COVID-19 mRNA vaccination in patients with history of acquired hemophilia A: a case series

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) following severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection called for a specific and massive vaccination campaign. Acquired hemophilia A (AHA) is a potential life-threatening coagulopathy. Hematological- targeted autoimmune conditions including immune thrombocytopenia, vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia and AHA emerged during large-scale vaccination against SARS-CoV-2 and contributed to vaccination hesitation. The aim of the present study was to evaluate the putative recurrence of AHA after vaccination against SARS-CoV-2 with mRNA vaccines (BNT162b2 and mRNA- 1273) in patients with relatively recent history of AHA. Thirteen patients (8 women and 5 men, mean age = 63.1±16.6 years) with AHA in the previous two-to-five years were enrolled in the study. Platelet count, prothrombin time (PT), partial thromboplastin time (PTT), fibrinogen and Factor VIII levels were evaluated 48 hours prior to each vaccine dose and 10 days post-vaccination. Clinical self-assessment and remote video visits were performed in the presence of even minor hemorrhagic signs. No major bleeding events were detected at any time-point, including evaluation at 30 days after the 3rd vaccine dose. No significant hemorrhagic changes were observed, in particular no thrombocytopenia and/or significant alterations in PTT and Factor VIII emerged across subjects. Patients with a previous history of AHA of various etiology do not seem to have an increased recurrence risk after a COVID-19 vaccination course of 3 doses with either mRNA vaccine. This finding supports this specific safety aspect in the face of the possible continuation of the vaccination campaign based on the trend of the COVID-19 pandemic

Gain- and Loss-of-Function CFTR Alleles Are Associated with COVID-19 Clinical Outcomes

Carriers of single pathogenic variants of the CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) gene have a higher risk of severe COVID-19 and 14-day death. The machine learning post-Mendelian model pinpointed CFTR as a bidirectional modulator of COVID-19 outcomes. Here, we demonstrate that the rare complex allele [G576V;R668C] is associated with a milder disease via a gain-of-function mechanism. Conversely, CFTR ultra-rare alleles with reduced function are associated with disease severity either alone (dominant disorder) or with another hypomorphic allele in the second chromosome (recessive disorder) with a global residual CFTR activity between 50 to 91%. Furthermore, we characterized novel CFTR complex alleles, including [A238V;F508del], [R74W;D1270N;V201M], [I1027T;F508del], [I506V;D1168G], and simple alleles, including R347C, F1052V, Y625N, I328V, K68E, A309D, A252T, G542*, V562I, R1066H, I506V, I807M, which lead to a reduced CFTR function and thus, to more severe COVID-19. In conclusion, CFTR genetic analysis is an important tool in identifying patients at risk of severe COVID-19

Carriers of ADAMTS13 Rare Variants Are at High Risk of Life-Threatening COVID-19

Thrombosis of small and large vessels is reported as a key player in COVID-19 severity. However, host genetic determinants of this susceptibility are still unclear. Congenital Thrombotic Thrombocytopenic Purpura is a severe autosomal recessive disorder characterized by uncleaved ultra-large vWF and thrombotic microangiopathy, frequently triggered by infections. Carriers are reported to be asymptomatic. Exome analysis of about 3000 SARS-CoV-2 infected subjects of different severities, belonging to the GEN-COVID cohort, revealed the specific role of vWF cleaving enzyme ADAMTS13 (A disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif, 13). We report here that ultra-rare variants in a heterozygous state lead to a rare form of COVID-19 characterized by hyper-inflammation signs, which segregates in families as an autosomal dominant disorder conditioned by SARS-CoV-2 infection, sex, and age. This has clinical relevance due to the availability of drugs such as Caplacizumab, which inhibits vWF-platelet interaction, and Crizanlizumab, which, by inhibiting P-selectin binding to its ligands, prevents leukocyte recruitment and platelet aggregation at the site of vascular damage

Effetti di una particolare stimolazione del nervo trigemino sul microcircolo piale in ratti normotesi e ipertesi: aspetti emodinamici e molecolari.

La stimolazione delle branche periferiche del nervo trigemino, V nervo cranico, induce nell’uomo modificazioni dei parametri cardiovascolari noti come riflesso trigemino-cardiaco (Shaller et al., 1999). Precedentemente è stato osservato in soggetti volontari sani che una breve apertura sub-massimale della bocca della durata di 10 minuti, definita “estensione mandibolare” (EM), indotta ponendo tra gli incisivi superiori e inferiori una lamina di metallo piegata a U, causava una prolungata e significativa riduzione della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca (FC) che perdurava per almeno 80 minuti (Brunelli et al., 2012). Data la potenziale importanza di questa osservazione, allo scopo di comprendere meglio i meccanismi alla base di un trattamento non invasivo quale EM in grado di controllare la pressione arteriosa e conseguentemente la microcircolazione cerebrale, è stato messo a punto un modello animale che consentisse di ottenere dati utili per un eventuale utilizzo del trattamento nella pratica clinica. In ratti normotesi e resi sperimentalmente ipertesi, anestetizzati per tutta la durata dell’esperimento, è stata indotta EM mediante un dispositivo opportunamente costruito che riproduce il modello usato nei soggetti umani. I dati ottenuti hanno confermato l’effetto ipotensivo e bradicardico di EM osservato nell’uomo, evidenziando che gli effetti maggiori, in termini sia di riduzione della pressione arteriosa media (PAM), sia di durata dell’effetto, si ottenevano con EM della durata di 10 minuti che producevano una immediata riduzione di PAM di 25 mmHg e tale effetto si manteneva per circa 160 minuti. Questi effetti sono stati aboliti dalla dissezione delle branche periferiche del nervo trigemino. Inoltre, la ripetizione di EM secondo un protocollo che prevedeva due EM della durata di 10 minuti effettuate a distanza di 10 minuti l’una dall’altra, determinava effetti ipotensivi di entità simile a quelli indotti da una singola EM, ma ne prolungava la durata per l’intero periodo di osservazione post-trattamento, protratto per 240 minuti. Mediante una tecnica di visualizzazione in vivo in microscopia in fluorescenza, nel nostro laboratorio, sono state osservate le modificazioni della perfusione cerebrale a seguito all’applicazione di EM in ratti normotesi. Valutando le variazioni del diametro delle arteriole piali nella regione parietale (dove proiettano le afferenze trigeminali), si è osservato che una singola EM determina una vasocostrizione, concomitante ad EM, innescata dall’attivazione dei nocicettori trigeminali, seguita da una vasodilatazione, che persisteva per 180 minuti, sostenuta dal rilascio di ossido nitrico per l’incremento di attività delle ossido nitrico sintetasi endoteliali (eNOS) e neuronali (nNOS) (Lapi et al., 2014). Nel presente lavoro di tesi, sono stati valutati gli effetti di 2 EM ravvicinate (secondo il protocollo precedentemente descritto) sul microcircolo piale sia a livello parietale, sia a livello della corteccia frontale, esempio di area non interessata dall’elaborazione degli stimoli trigeminali. In particolare sono state valutate le variazioni dei diametri delle arteriole piali di ordine 2. Sono stati utilizzati ratti Wistar maschi adulti (età 5 – 7 mesi) normotesi o resi sperimentalmente ipertesi mediante somministrazione giornaliera sottocutanea per 7 giorni di desametasone (20 mg/kg/giorno) e dieta arricchita di sale. Nei ratti normotesi si è osservata una vasocostrizione concomitante con la prima EM (EM1) e una successiva vasodilatazione che si è protratta durante la seconda EM (EM2) e per tutto il periodo di osservazione post-EM2 (240 minuti). Questa risposta bifasica è stata osservata sia a livello dell’area parietale sia a livello dell’area frontale, dove la vasodilatazione ha raggiunto immediatamente dopo EM1 valori significativamente maggiori rispetto a quelli registrati nell’area parietale. Nei ratti ipertesi, invece, a livello frontale non si è registrata vasocostrizione durante EM1 e la vasodilatazione è avvenuta più tardivamente raggiungendo valori significativamente maggiori verso la fine del periodo di osservazione. In campioni di ratti normotesi e resi ipertesi è stata indotta una singola EM, e l’osservazione è stata protratta per tutto il periodo corrispondente alla durata degli esperimenti di 2EM ravvicinatre. Il confronto tra i risultati ottenuti con le due procedure sperimentali ha evidenziato come nell’area parietale la ripetizione di EM prolunghi gli effetti vasodilatatori sia nei ratti normotesi che ipertesi. Nell’area frontale, la ripetizione di EM incrementava l’effetto vasodilatatorio rispetto a quello ottenuto con singola EM nei ratti normotesi, mentre, nei ratti resi ipertesi, induceva vasodilatazione che invece era assente dopo singola EM. Sono stati studiati anche ratti resi ipertesi con due finestre craniali (parietale e frontale), per escludere che il diverso comportamento mostrato dalle arteriole piali a seguito di EM nelle due diverse aree cerebrali analizzate potesse dipendere dalla variabilità animale. Anche in questi animali, nell’area frontale EM non causava vasocostrizione e la vasodilatazione si verificava più tardivamente rispetto all’area parietale. In tutti gli animali è stata registrata PAM mediante sistema computerizzato collegato ad un catetere posto in arteria femorale, e derivata FC dal tracciato ECG acquisito in continuo. I dati raccolti hanno mostrato un prolungato effetto ipotensivo indotto dalla ripetizione di EM e moderati effetti bradicardici, poiché in alcuni casi, la notevole riduzione di PAM ha determinato di per sè un elevato incremento di FC. Come controllo sono stati utilizzati ratti normotesi o resi sperimentalmente ipertesi che avevano subito solo le procedure chirurgiche (shame operated, SO). In questi ratti tutti i parametri presi in esame non hanno mostrato variazioni significative per tutta la durata dell’osservazione che è stata protratta per 300 minuti, corrispondenti alla durata complessiva degli esperimenti di 2 EM ravvicinate. Da questi dati emerge come gli effetti sulla microcircolazione cerebrale siano estesi ad aree non direttamente attivate dagli stimoli trigeminali e suggerisce che gli effetti emodinamici sul circolo cerebrale prodotti da EM possano derivare da effetti indotti sui meccanismi sistemici di controllo della pressione arteriosa. Per iniziare ad indagare questo aspetto, nei ratti SO normotesi e resi ipertesi e nei ratti normotesi e resi ipertesi sottoposti a 2 EM ravvicinate, le aree cerebrali della regione parietale e frontale da cui sono stati derivati i dati emodinamici, al termine degli esprimenti, sono state prelevate e conservate a -80°C per essere successivamente sottoposte ad indagini biologico-molecolari. L’interesse è stato rivolto al sistema di controllo legato all’angiotensina II (AngII) ed è stata valutata l’espressione genica dei geni codificanti per AT1R e AT2R (recettori per l’angiotensina II), e per ACE (enzima convertitore dell’angiotensina). Nel cervello l’azione di AngII è mediata principalmente dai recettori AT1R mentre i recettori AT2R, molto meno diffusi, si ritiene che medino effetti contrapposti a quelli mediati da AT1R. In condizioni fisiologiche, i due sistemi si coordinano trovando una perfetta integrazione funzionale. L’analisi Real-Time PCR, eseguita con il CFX384 RT-PCR System ha . mostrato che i livelli di espressione di AT1R, AT2R, e ACE nei ratti SO resi ipertesi sono significativamente più bassi rispetto ai ratti SO normotesi, e che EM determina un significativo incremento dei livelli di espressione dei geni per AT1R, AT2R e ACE nei ratti ipertesi, mentre nei ratti normotesi determina una significativa riduzione dell’espressione del gene per AT2R e non modifica significativamente l’espressione dei geni per AT1R e ACE. I dati raccolti nel loro insieme suggeriscono che ripetute EM sono in grado di attivare specifici meccanismi di regolazione dell’emodinamica che si riflette anche a livello cerebrale migliorando la perfusione cerebrale. Queste osservazioni sperimentali possono rappresentare un punto di partenza per l’elaborazione di protocolli da attuare nel trattamento clinico di stati patologici, quali l’ipertensione

Parental Stress and Disability in Offspring: A Snapshot during the COVID-19 Pandemic

Parenting a child with a disability, such as neurodevelopmental disorders and genetic syndromes, implies a high level of stress. During the COVID-19 outbreak—as a period implying additional challenges—few studies have specifically investigated caregivers’ distress among neurodevelopmental disabilities. The objective of the study is to investigate whether during the COVID-19 pandemic, the level of parental stress differs between four disability groups including neurodevelopmental disorders (autism spectrum disorder (ASD), attention deficit and hyperactivity disorder (ADHD)) and genetic syndromes (Rett syndrome (RTT), Sotos syndrome (SS)) in comparison to families with typical development offspring (TD). In total, 220 Italian parents of children affected by neurodevelopmental disabilities (74 ASD, 51 ADHD, 34 SS, 21 RTT, 40 TD; age M 9.4 ± SD 4.2) underwent a standardized evaluation for stress related to parenting through the self-report questionnaire, Parental Stress Index-Short Form (PSI-SF). The main findings show greater levels of parental stress—mainly linked to child behavioral characteristics rather than parental sense of competence—in parents of children affected by a disability in comparison to children with typical development. This study highlights the need to support not only individuals with special needs but also their own caregivers: core figures in the management and outcome of children disorders

Carriers of ADAMTS13 Rare Variants Are at High Risk of Life-Threatening COVID-19

Thrombosis of small and large vessels is reported as a key player in COVID-19 severity. However, host genetic determinants of this susceptibility are still unclear. Congenital Thrombotic Thrombocytopenic Purpura is a severe autosomal recessive disorder characterized by uncleaved ultra-large vWF and thrombotic microangiopathy, frequently triggered by infections. Carriers are reported to be asymptomatic. Exome analysis of about 3000 SARS-CoV-2 infected subjects of different severities, belonging to the GEN-COVID cohort, revealed the specific role of vWF cleaving enzyme ADAMTS13 (A disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif, 13). We report here that ultra-rare variants in a heterozygous state lead to a rare form of COVID-19 characterized by hyper-inflammation signs, which segregates in families as an autosomal dominant disorder conditioned by SARS-CoV-2 infection, sex, and age. This has clinical relevance due to the availability of drugs such as Caplacizumab, which inhibits vWF–platelet interaction, and Crizanlizumab, which, by inhibiting P-selectin binding to its ligands, prevents leukocyte recruitment and platelet aggregation at the site of vascular damage

Frequency of Left Ventricular Hypertrophy in Non-Valvular Atrial Fibrillation

Left ventricular hypertrophy (LVH) is significantly related to adverse clinical outcomes in patients at high risk of cardiovascular events. In patients with atrial fibrillation (AF), data on LVH, that is, prevalence and determinants, are inconsistent mainly because of different definitions and heterogeneity of study populations. We determined echocardiographic-based LVH prevalence and clinical factors independently associated with its development in a prospective cohort of patients with non-valvular (NV) AF. From the "Atrial Fibrillation Registry for Ankle-brachial Index Prevalence Assessment: Collaborative Italian Study" (ARAPACIS) population, 1,184 patients with NVAF (mean age 72 \ub1 11 years; 56% men) with complete data to define LVH were selected. ARAPACIS is a multicenter, observational, prospective, longitudinal on-going study designed to estimate prevalence of peripheral artery disease in patients with NVAF. We found a high prevalence of LVH (52%) in patients with NVAF. Compared to those without LVH, patients with AF with LVH were older and had a higher prevalence of hypertension, diabetes, and previous myocardial infarction (MI). A higher prevalence of ankle-brachial index 640.90 was seen in patients with LVH (22 vs 17%, p = 0.0392). Patients with LVH were at significantly higher thromboembolic risk, with CHA2DS2-VASc 652 seen in 93% of LVH and in 73% of patients without LVH (p <0.05). Women with LVH had a higher prevalence of concentric hypertrophy than men (46% vs 29%, p = 0.0003). Logistic regression analysis demonstrated that female gender (odds ratio [OR] 2.80, p <0.0001), age (OR 1.03 per year, p <0.001), hypertension (OR 2.30, p <0.001), diabetes (OR 1.62, p = 0.004), and previous MI (OR 1.96, p = 0.001) were independently associated with LVH. In conclusion, patients with NVAF have a high prevalence of LVH, which is related to female gender, older age, hypertension, and previous MI. These patients are at high thromboembolic risk and deserve a holistic approach to cardiovascular prevention