Estudio de la selectividad de flavonoides sobre la 12- y 15- Lipoxigenasa Humana (hLOX) a traves de “docking” y Simulacion Molecular Dirigida (SMD)

40 p.Este trabajo representa un estudio bibliográfico, teórico y práctico, realizado en el laboratorio de Simulación Molecular de la Facultad de Química y Biología de la Universidad de Santiago de Chile. En este establecimiento se cuenta con importante información de ensayos IC50 de alrededor 40 compuestos (flavonoides, flavonas, isoflavonoides, catecoles, etc) evaluando la actividad frente a las enzimas 12- y 15-hLOX. Estos datos son fundamentales para postular los objetivos y las hipótesis del trabajo, centrando el esfuerzo en las metodologías de “docking” y Simulación Molecular Dirigida.El objetivo principal del trabajo fue estudiar la selectividad de los diferentes compuestos, proponiendo una metodología valida como diseño racional de fármacos.Las metodologías utilizadas permiten comprobar la actividad y selectividad mostrada por los ensayos experimentales, permitiendo una futura modificación de los compuestos a través de técnicas de Bioinformática con el objetivo de potenciar la actividad de los mismo

3D-PP: A tool for discovering conserved three-dimensional protein patterns

Discovering conserved three-dimensional (3D) patterns among protein structures may provide valuable insights into protein classification, functional annotations or the rational design of multi-target drugs. Thus, several computational tools have been developed to discover and compare protein 3D-patterns. However, most of them only consider previously known 3D-patterns such as orthosteric binding sites or structural motifs. This fact makes necessary the development of new methods for the identification of all possible 3D-patterns that exist in protein structures (allosteric sites, enzyme-cofactor interaction motifs, among others). In this work, we present 3D-PP, a new free access web server for the discovery and recognition all similar 3D amino acid patterns among a set of proteins structures (independent of their sequence similarity). This new tool does not require any previous structural knowledge about ligands, and all data are organized in a high-performance graph database. The input can be a text file with the PDB access codes or a zip file of PDB coordinates regardless of the origin of the structural data: X-ray crystallographic experiments or in silico homology modeling. The results are presented as lists of sequence patterns that can be further analyzed within the web page. We tested the accuracy and suitability of 3D-PP using two sets of proteins coming from the Protein Data Bank: (a) Zinc finger containing and (b) Serotonin target proteins. We also evaluated its usefulness for the discovering of new 3D-patterns, using a set of protein structures coming from in silico homology modeling methodologies, all of which are overexpressed in different types of cancer. Results indicate that 3D-PP is a reliable, flexible and friendly-user tool to identify conserved structural motifs, which could be relevant to improve the knowledge about protein function or classification. The web server can be freely utilized at https://appsbio.utalca.cl/3d-pp/.Peer ReviewedPostprint (published version

Software educativo de rehabilitación con tecnología asistencial enfocado en la comunicación y lenguaje (RTA-CL) especializado en trastornos asociados a retos múltiples.

152 p.Durante años Chile ha modificado su política respecto a las personas discapacitadas, se han acortado las brechas sociales y en consecuencia dichas personas poco a poco se han integrado a la comunidad, pasando a ser una prioridad y no una molestia. Dentro del grupo de personas con capacidades especiales se encuentra el subgrupo denominados “Retos Múltiples”, dicha discapacidad es muy compleja ya que las personas afectadas manifiestan más de una limitante en su funcionamiento [5]. El número de personas afectadas por algún tipo de alteración en sus capacidades físicas, mentales o visuales alcanza el 12.9% de los habitantes según los resultados que arrojó el estudio realizado por el INE y FONADIS 2004-2005 [3]. Considerando los datos obtenidos, se usaron las herramientas informáticas para el desarrollo de un software que de alguna manera ayudase a las personas discapacitadas con Retos Múltiples, el cual tiene por objetivo generar la comunicación. Derecho que a la mayoría de estas personas la naturaleza se los ha negado y la amplia familia de la informática se los devolverá como se explica en el marco teórico y desarrollo del proyecto. Al ser revisadas las necesidades de estas personas se pensó en el desarrollo de una herramienta de software especializada en Retos Múltiples enfocada en el desarrollo de la comunicación verbal y del lenguaje. Una de sus principales característica es que su configuración sea intuitiva, además de contener un conjunto de imágenes y audios para seleccionar las secuencias de estudio. RTA-CL se comunica a través de imágenes que están asociadas a sonidos característicos los cuales se desplegaran al momento que la persona con retos múltiples pueda acceder a ella, generando de esta manera una comunicación artificial. Para lograr un uso más extenso de RTA-CL se incorporaron el código Brille y el Lenguaje de señas, además de las vocales, diccionario y un diccionario ilustrado. Visto lo anterior se dará paso al cuerpo del proyecto./ABSTRACT:For years Chile has changed its policy towards disabled people have shortened the social gaps and consequently these people gradually integrated into the community, becoming a priority, not a nuisance. Within the group of people with special needs is the subgroup called "Multiple Challenges", the disability is complex and affected people appear more of a limiting its operation [5].The number of people affected by any alteration in their physical, mental or visual capacity reaches 12.9% of the population according to the study results yielded by the INE and FONADIS 2004-2005 [3].Considering the data, the tools for developing software that somehow assist the disabled with Multiple Challenges, which aims to generate communication were used. Law that most of these people nature has denied them and the extended family of computing the return as explained in the theoretical framework and Project Being reviewed the needs of these people thought of developing a software tool specialized in Multiple Challenges focused on the development of verbal communication and language. One of their main characteristic is that its configuration is intuitive, and contain a set of images and audios to select sequences of study. RTA-CL communicates through images that are associated with characteristic sounds which are deployed when a person with multiple challenges can access it, thereby generating an artificial communication. For a more extensive use of the RTA-LC Brille code and sign language, in addition to voice, dictionary and illustrated dictionary is incorporated.Given the above step will be to project body

Diferencias en la expresión de genes de Vibrio parahaemolyticus crecido en condiciones ambientales y de aislamiento clínico

109 p.Vibrio parahaemolyticus es una bacteria gram negativa que habita en océanos formando parte de la flora bacteriana de moluscos bivalvos o bien de forma libre en el agua. Algunas de las bacterias de esta especie infectan humanos por medio del consumo de alimentos poco cocidos o crudos, produciendo una gastroenteritis aguda a nivel intestinal. Pese a que su origen es antiguo, los estudios de esta bacteria comenzaron en mayor medida en 1996, cuando surge un serotipo con características pandémicas (O3:K6), correspondiente a un grupo clonal especifico , infectando a un gran número de personas en Asia, Europa, África, América del Norte y América del Sur. En Chile en el año 2005 produjo un brote con aproximadamente 10.000 casos. Las características de V. parahaemolyticus le permiten adaptarse a diferentes condiciones ambientales. La mayoría de las cepas conocidas puede crecer a una temperatura de 37°C, pH ácido, y sales biliares, condiciones que se usan para su aislamiento y diagnóstico en el laboratorio. Las características de patogenicidad de la bacteria están relacionadas a los factores de virulencia que puede expresar, entre estos, existen sistemas de secreción específicos, pueden secretar diferentes sustancias dañinas o toxicas en el medio donde habitan.En este proyecto se propuso realizar un análisis de expresión diferencial, para comprender los cambios de V. parahaemolyticus en sus etapas de crecimiento cuando vive en 2 condiciones diferentes simuladas en laboratorio, las cuales abarcan la condición ambiental de la bacteria en los océanos (LB a 12 oC con 3% NaCl), y la condición de aislamiento en laboratorio (LB a 37°C con 0.9% NaCl con sales biliares 0.04 %).Las muestras abarcan tres replicas biológicas para cada condición, y fueron obtenidas a partir de secuenciación de alto rendimiento de RNA. El análisis estuvo enfocado a estudiar el transcriptoma de V. parahaemolyticus e identificar los genes que aumentan o disminuyen su expresión en ambas condiciones, para ello, se utilizaron herramientas de software computacional bioinformáticos capaces de trabajar con las lecturas de RNA obtenidas por el secuenciador; con ellas se calculó la expresión diferencial de los genes. Los resultados obtenidos muestran que en las condiciones de aislamiento se expresaron diferencialmente 767 genes de los 4991 genes anotados, 337 (6,75 %) aumentados y 430 disminuidos (8,62 %). 449 genes son del cromosoma I y 318 del cromosoma II, similar a la relación de sus tamaños. Entre los 50 genes con mayor expresión, la proteína ornitina decarboxilasa (VPA1635) encargada de la síntesis de putrescina, aumentó su expresión aproximadamente 328 veces,por otro lado, la proteína co-regulada por hemolisina (Hcp1) secretada por T6SS1, disminuyo su expresión aproximadamente 142 veces.Entre los 10 genes con mayor expresión diferencial se identifica un grupo genes vecinos que codifican proteínas relacionadas con la respiración celular, aumentaron su expresión aproximadamente 45 veces. Entre los sistemas de secreción estudiados, T3SS1 presentaba en su mayoría una expresión disminuida, a diferencia de T3SS2 que presentaba una expresión aumentada. T6SS1 y T6SS2 presentaban en su mayoría una expresión disminuida.Las categorías de Gene Ontology sobre representadas de mayor interés en expresión aumentada fueron relacionadas a transporte y localización, mientras que en expresión disminuida fueron relacionadas a patogénesis y secreción./ ABSTRACT: Vibrio parahaemolyticus is a gram negative bacterium that inhabits oceans freely in seawater or associated with higher organisms, specially. Some bacteria of this species can infect humans when they ingest undercooked or raw seafood, producing an intestinal gastroenteritis. Although its origin is ancient, the studies of this bacterium began to a greater extent in 1996, when a serotype with pandemic characteristics (O3: K6), corresponding to a speci c clonal group emerge, infecting a large number of people in Asia, Europe, Africa, North America and South America. In Chile in 2005, it produced an outbreak with approximately 10,000 cases. V. parahaemolyticus may adapt to di erent conditions. Most of the known strains can grow at 37^A C of temperature, acid pH, and bile salts, conditions that are used for isolation and diagnosis in the laboratory. The pathogenicity properties of the bacteria are related to the virulence factors such as speci c secretion systems that can secrete diferent harmful or toxic substances. In this project it was proposed to perform a di erential expression analysis to understand the changes of V. parahaemolyticus in its growth stages when it lives in 2 diferent simulated laboratory conditions, which cover the environmental condition of the bacterium in the oceans (LB, 12°C, 3% NaCl), and the condition Isolated in laboratory (LB, 37°C, 0.9% NaCl with bile salt 0.04%). The samples were composed of three biological replicates for each condition, and were obtained from high throughput RNA sequencing. The analysis was focused on studying the V. parahaemolyticus transcriptome and identifying the upregulated and downregulated genes, using bioinformatics computational software tools able to work with the RNA reads obtained by the sequencer; With them the di erential expression of the genes was calculated. The results show that in the isolation conditions, 767 genes were di erentially expressed from the 4991 genes annotated, 337 (6.75%) upregulated and 430 downregulated (8.62%). 449 genes are on chromosome I and 318 on chromosome II, similar to the ratio of their sizes. Between the 50 more highly expressed genes, the ornithine decarboxylase protein (VPA1635) performs the synthesis of putrescine, was about 328 times up regulated, instead, the protein co-regulated by hemolysin (Hcp1) secreted by T6SS1, was about 142 times down regulated.Between the 10 more highest di erential expression genes, were found among neighboring genes coding for proteins related with respiration, about 45 times up regulated. Between the Secretion systems, T3SS1 had a down regulated expression, unlike T3SS2 which had an up regulated. T6SS1 and T6SS2 had mostly down regulated. Gene Ontology categories most signi cantly overrepresented up regulated processes were those related to transport and localization while secretion and pathogenesis related genes were overrepresented among down regulated gene

Reposicionamiento de fármacos para el tratamiento del Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC)

43 p.El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) es una condición neuropsiquiátrica cada vez más común del cual se desconoce su etiología, aunque la evidencia científica sugiere que el TOC es de origen neuroquímico. Actualmente, los inhibidores de recaptación de serotonina (IRS) es el tratamiento más utilizado, sin embargo, aproximadamente el 50% de los pacientes con TOC exhiben una respuesta inadecuada a estos inhibidores (IRS), y la anormalidad funcional del sistema de serotonina no siempre se observa en pacientes con TOC. Recientemente, estudios en ratas han observado que niveles elevados de glutamato en el líquido cefalorraquídeo no solo genera neurotoxicidad, sino que también se ha vinculado con la presencia de TOC. Las proteínas capaces de modular estas concentraciones de glutamato son las EAAT, en particular la proteína EAAT3. La presente investigación se centra en una variante genética de la proteína EAAT3, cuya mutación puntual en el residuo 447 (arginina) evidenció un cambio funcional en el transporte de glutamato. Dada la necesidad de regular la actividad de este transportador, es que en este trabajo se modeló homológicamente la estructura de EAAT3, se identificaron posibles sitios de unión capaces de inhibir a EAAT3, se realizó simulación de acoplamiento molecular con los neurotransmisores (Asp, Glu y Cis), y además se realizó un virtual screening mediante redes neuronales convolucionales (CNN). Las primeras observaciones ocurrieron con la herramienta FPOCKET donde se encontraron 34 posibles sitios de unión del cual solo uno estaba asociado el residuo 447, luego con ayuda de inteligencia artificial se realizó virtual screening de fármacos ya aprobados por la FDA (Reposicionamiento de fármacos) y comparando con la droga UCPH-101 (inhibidor de EAAT1) los mejores puntajes estuvieron entre Galantamina y Fluticasona furoato. Al aplicar un docking molecular a estas moléculas dando como resultado a Galantamina como droga inhibitoria alostérica para la proteína de EAAT3. De este modo, se obtiene una potencial herramienta farmacológica de utilidad para entender los mecanismos que subyacen al TOC, y posiblemente una línea que conduzca a mejores tratamientos de los ya conocidos. // ABSTRACT: Obsessive-compulsive disorder (OCD) is an increasingly common neuropsychiatric condition whose etiology is unknown, although scientific evidence suggests that OCD is neurochemical in origin. Currently, serotonin reuptake inhibitors (SRIs) are the most widely used treatment, however, approximately 50% of OCD patients exhibit an inadequate response to these inhibitors (SRIs), and functional abnormality of the serotonin system is not always observed in OCD patients. Recently, studies in rats have observed that elevated levels of glutamate in cerebrospinal fluid not only generate neurotoxicity but have also been linked to the presence of OCD. The proteins capable of modulating these glutamate concentrations are the EAATs, in particular the EAAT3 protein. The present investigation focuses on a genetic variant of the EAAT3 protein, whose point mutation at residue 447 (arginine) evidenced a functional change in glutamate transport. Given the need to regulate the activity of this transporter, we homologically modeled the structure of EAAT3, identified possible binding sites capable of inhibiting EAAT3, simulated molecular coupling with neurotransmitters (Asp, Glu and Cis), and performed a virtual screening using convolutional neural networks (CNN). The first observations were made with the FPOCKET tool, where 34 possible binding sites were found, of which only one was associated with residue 447. Then, with the help of artificial intelligence, virtual screening of drugs already approved by the FDA (drug repositioning) was performed and comparing with the drug UCPH-101 (EAAT1 inhibitor) the best scores were between Galantamine and Fluticasone furoate. Applying molecular docking to these molecules resulted in Galantamine as an allosteric inhibitory drug for EAAT3 protein. Thus, a potentially useful pharmacological tool is obtained to understand the mechanisms underlying OCD, and possibly a line leading to better treatments than those already known

Análisis de expresión diferencial in silico de genes involucrados en la aclimatación a baja temperatura en Eucalyptus nitens mediante mRNA-Seq.

106 p.En Chile, según información del INFOR, en el año 2011 la superficie plantada de Eucalyptus spp. Fue de 740.360 hectáreas, de las cuales un 70,7% corresponde a Eucalyptus globulus y un 29,3% a Eucalyptus nitens. La importancia de este género se debe a su amplia adaptabilidad, rápido crecimiento, excelente madera y gran producción de biomasa. Sin embargo, la gran sensibilidad de E. globulus a las heladas restringe geográficamente la extensión de sus lantaciones, causando pérdidas económicas para los productores al considerar los años de crecimiento perdidos, el costo de reforestación y la pérdida de calidad de la madera. Por su parte, E. nitens es mucho más resistente a temperaturas congelantes, lo que lo convierte en una alternativa para plantar en rangos de ambiente donde E. globulus no puede ser plantado satisfactoriamente. Estudios revelan que la resistencia a baja temperatura de Eucalyptus spp. Posee un control a nivel genómico, lo que permite desarrollar mejoramiento genético en esta especie. El objetivo de este estudio fue identificar genes involucrados en el proceso de aclimatación a baja temperatura en E. nitens, mediante el análisis bioinformático de bibliotecas mRNA-Seq, ya que esta especie presenta una mayor tolerancia a temperaturas de congelamiento.Se realizaron bibliotecas de expresión mediante secuenciación del tipo NGS (Next-Generation Sequencing) de plantas de E. nitens sometidas a cuatro tratamientos de aclimatación, simulando la variación estacional anual, en condiciones de laboratorio (NA: No aclimatado, AAH: Aclimatado antes de la helada, ADH: Aclimatado despu´es de la helada y DA: Desaclimatado). Los análisis bioinformáticos involucraron el pre-procesamiento y limpieza de los datos obtenidos por secuenciación Ion Torrent, mapeo de las lecturas utilizando la información del genoma de referencia de Eucalyptus grandis, seguido de un análisis de expresión diferencial in silico en donde se compararon condiciones en pares (NA/AAH, NA/ADH, NA/DA, AAH/ADH, AAH/DA y ADH/DA), para identificar y caracterizar los genes involucrados en la aclimatación a baja temperatura en E. nitens. Luego se realizó un análisis de ontología genética de los genes diferencialmente expresados con el fin de conocer el significado biológico de estos, en base al proceso biológico, componente celular y función molecular asociada.El rango de genes diferencialmente expresados que fueron identificados, vario desde 126 a 590 en cada una de las comparaciones de tratamientos, donde la mayor parte de los genes de acuerdo a la clasificación por ontología genética, corresponden a genes que participan en procesos metabólicos, respuesta a estímulos, respuesta a estrés, procesos iosinteticos, procesos celulares, actividad catalítica, asociados al citoplasma, cloroplastos, membrana plasmática, pared celular y region extracelular./ABSTRACT: In Chile, according to INFOR, in 2011 the total forest area of Eucalyptus spp. was 740.360 hectares, of them 70,7% are Eucalyptus globulus and 29,3% Eucalyptus nitens. The importance of this genus is based on its wide adaptability, rapid growth and excellent wood quality.However, the main planted species; E. globulus is sensitive to freezing temperatures limiting the extension of its plantations to areas without frequent frost or areas with only episodic occurrence of temperatures below zero. In these areas this species is replaced by E. nitens, which exhibits a higher frost tolerance. Nevertheless, studies have shown that the frost tolerance in Eucalyptus spp. is controlled by genetic factors. The knowledge of genes and molecular processes involved in the cold tolerance will allow to improve breeding programs, focusing in the selection of frost tolerance genotypes and hybridization. The objective of this study was to identify genes involved in the molecular and cellular process of cold acclimation in E. nitens.Expression libraries were made by NGS (Next-Generation Sequencing) from plants of E. nitens subjected to four treatments acclimation, simulating the annual seasonal variation in controlled conditions (NA: Non-acclimated, AAH: Acclimated before frost, ADH: Acclimated after frost and DA: De-acclimated). The bioinformatics analysis included: 1) data preprocessing of the reads generated by Ion Torrent sequencing, 2) reads mapping to the reference genome of Eucalyptus grandis, 3) the generation of a table of reads counts followed by the analysis of differential gene expression in silico, where conditions were compared in pairs (NA/AAH, NA/ADH, NA/DA, AAH/ADH, AAH/DA and ADH/DA), to identify genes involved in acclimation to process in E. nitens by the differential expressed genes identified. The numbers of differentially expressed genes were from 126 to 590 in each treatment comparisons, where most of genes according to Gene Ontology (GO), were associated to metabolic processes, response to stimulus, response to stress, biosynthetic processes, cellular processes, catalytic activity; and associated with the cytoplasm, chloroplasts, plasma membrane, cell wall and extracellular region

Keeping Us Grounded: Academic Staff Perceptions of Service User and Carer Involvement in Health and Social Work Training

Academic staff perceptions of the value and purpose of service user and carer (SUAC) involvement within a health and social work faculty in an English university were explored in this co-produced qualitative study. Relevant research findings over the past two decades were reviewed and two SUAC researchers, plus an academic member of staff, designed the study based around fifteen semi-structured telephone interviews. Findings were that staff were very positive about the benefits brought by SUAC involvement, in respect of their own grounding, knowledge, and continuing professional development (CPD), these findings not having previously been reflected in the literature. Barriers to involvement of SUACs were found to be negligible compared to those found in recent literature, and the input of SUACs appeared to be embraced by academic staff. This changing picture has emerged at a time when managerialism and marketization affect the working conditions of staff. In times of increasing workloads, this study suggested that academics find SUAC involvement both supportive and constructively challenging. SUACs were perceived to bring fresh interdisciplinary knowledge and challenges to staff value bases alongside constructs of professionalism that staff may not be able to access elsewhere. The encouragement of interdisciplinary ways of thinking was noted to have been a serendipitous consequence of SUACs from different backgrounds inputting on courses across the faculty. Recommendations are to better ensure consistency in the use of SUACs in terms of resourcing, support, and development if such involvement is to be meaningful rather than marginalised and de-valued

A new strategy for multitarget drug discovery/repositioning through the identification of similar 3D amino acid patterns among proteins structures: The case of Tafluprost and its efects on cardiac ion channels

The identification of similar three-dimensional (3D) amino acid patterns among different proteins might be helpful to explain the polypharmacological profile of many currently used drugs. Also, it would be a reasonable first step for the design of novel multitarget compounds. Most of the current computational tools employed for this aim are limited to the comparisons among known binding sites, and do not consider several additional important 3D patterns such as allosteric sites or other conserved motifs. In the present work, we introduce Geomfinder2.0, which is a new and improved version of our previously described algorithm for the deep exploration and discovery of similar and druggable 3D patterns. As compared with the original version, substantial improvements that have been incorporated to our software allow: (i) to compare quaternary structures, (ii) to deal with a list of pairs of structures, (iii) to know how druggable is the zone where similar 3D patterns are detected and (iv) to significantly reduce the execution time. Thus, the new algorithm achieves up to 353x speedup as compared to the previous sequential version, allowing the exploration of a significant number of quaternary structures in a reasonable time. In order to illustrate the potential of the updated Geomfinder version, we show a case of use in which similar 3D patterns were detected in the cardiac ions channels NaV1.5 and TASK-1. These channels are quite different in terms of structure, sequence and function and both have been regarded as important targets for drugs aimed at treating atrial fibrillation. Finally, we describe the in vitro effects of tafluprost (a drug currently used to treat glaucoma, which was identified as a novel putative ligand of NaV1.5 and TASK-1) upon both ion channels’ activity and discuss its possible repositioning as a novel antiarrhythmic drug.This research was funded by the Fondo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (FONDECYT) grants numbers 1191133, 1170662 and from Spanish Ministry of Economy and Competitiveness (projects SEV-2015-0493 and TIN2015-65316-P, grant BES-2016-078046), and from Generalitat de Catalunya (contracts 2017-SGR-1414 and 2017-SGR-1328). The financial support by DICYT-USACH grant 5392102RP-ACDicyt is also acknowledged. The web-server is hosted in the cluster obtained with the grant CONICYT-FONDEQUIP-EQM160063.Peer ReviewedPostprint (published version

Diseño de compuestos multiblanco basado en similitudes de sitios de unión entre las estructuras de SERT y EAAT3 como potencial alternativa farmacológica para el tratamiento del Trastorno Obsesivo Compulsivo

49 p.A nivel mundial, se estima que el Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC) tiene una prevalencia en la población que varía del 2 a 3%, es un trastorno de carácter invalidante que se caracteriza por comportamientos repetitivos que invaden la conducta y la calidad de vida de las personas. Su etiología no está del todo clara, algunos modelos evidencian alteraciones en los circuitos frontoestriatales cerebrales, aun así, se indica que los componentes ambientales y genéticos serían su principal causa. En ese sentido, el TOC estaría influenciado por genes que modulan los sistemas serotoninérgico y glutamatérgico. En el sistema glutamatérgico, se ha demostrado que la transmisión excitatoria anormal en el SNC, vinculada a la función del transportador de glutamato EAAT3, sería un factor promotor de la enfermedad. En cuanto a, el sistema serotoninérgico bajos niveles de serotonina 5-HT han demostrado una sobreexcitación neuronal en zonas del cerebro ocurrentes de TOC. Hoy, los ISRS son el tratamiento de primera línea para la enfermedad, aún cuando su desarrollo farmacéutico es para la depresión mayor, estas drogas actúan bloqueando a SERT en el espacio sináptico, asimismo como compuestos que modulan el glutamato. El tratamiento farmacológico combinado con la psicoterapia han sido útiles para mantener a raya los síntomas, sin embargo estos reaparecen en casi la mitad de los pacientes, por lo cual se aprecia la necesidad urgente de un tratamiento farmacológico para TOC. La mayoría de los fármacos son desarrollados bajo el paradigma de “bala mágica”, que implica un diseño de compuestos altamente selectivos, pero en la práctica las drogas son naturalmente promiscuas y trastornos como el TOC son cuadros complejos que a menudo incluyen una amplia gama de objetivos, he ahí el perfil polifarmacológico. Las estructuras de SERT y EAAT3 humanas se utilizaron como blanco polifarmacológico, por ello, estas se equilibraron mediante simulaciones de DM, se determinaron 4 receptoforos mediante la búsqueda y descubrimiento de patrones comunes con la herramienta Geomfinder, se construyó una librería de compuestos a través de un modelo heurístico de algoritmo genético usando LEA3D para cada receptoforo. Travoprost, Ticagrelor, NRX-1074 y Rapastinel fueron los 4 compuestos seleccionados y sometidos a simulaciones de acoplamiento molecular en ambas estructuras en la suite Schrodinger Maestro. Travoprost, siendo una solución oftalmológica para el glaucoma presenta interacciones de tipo enlaces de hidrógeno en los residuos de Asp y Arg tanto en EAAT3 como SERT con puntajes de acoplamiento de -7.362 y -8.062 kcal/mol, respectivamente

Reutilización de fármacos para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo

54 p.El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) es un trastorno psiquiátrico común que afecta a adultos y niños, es caracterizado por obsesiones y compulsiones. y posee una prevalencia a nivel mundial de cerca del 3 %. A nivel molecular, esta patología ha sido asociada al gen SLC1A1, el cual codifica a la proteína EAAT3 (EAAC1 en humanos). La función de esta proteína es la captación del glutamato extracelular para ingresarlos a la neurona acompañado. En su transporte, el glutamato va acompañado de 2 iones de Na+ y un ion H+. Luego de esto, la proteína transporta un ion de K+ hacia fuera de la célula Aunque existen tratamientos farmacológicos para las personas con TOC, estos han presentado baja adherencia y alta toxicidad. Por lo anterior, es que existe un interés creciente por identificar nuevas terapias farmacológicas que permitan aliviar o reducir los síntomas producidos por este síndrome. En esta línea, recientes estudios han mostrado la eficiencia de reutilizar o reposicionar fármacos ya aprobados por la FDA, mediante el proceso llamado \Drug Repositioning" en inglés. Utilizando este nuevo concepto en el desarrollo de fármacos, en el presente trabajo se evaluaron más de 17.000 drogas conocidas, las que mediante el análisis de las similitudes entre los sitios unión, fueron caracterizadas y comparadas con los posibles sitios de unión en la proteína EAAT3. Luego de la aplicación de algoritmos geométrico-estadísticos y uso de técnicas de docking molecular, se lograron identificar 6 drogas conocidas que, desde el punto de vista teórico, podrán interactuar con la proteína EAAT3/ABSTRACT: The Obsessive-compulsive disorder (OCD) is a common psychiatric disorder that a ect both, children and adults, is characterized by obsessions and compulsions, and has world prevalence near at 3 %. At molecular level, this pathology has been associated to the gene SLC1A1, which encodes the EAAT3 protein (EAAC1 in humans). The function of this protein is the capture of the extracellular glutamate and enters it into the neuron. During this transport, the glutamate is accompanied by 2 Na+ ions and an H+. After that, the protein transport a K+ ion out of the cell. Even when exist some pharmacological treatments for the TOC, these have shown low adherence and high toxicity. For these reasons, exists an increasing interests for identify new treatments that help to relieve the symptoms or diminish the symptoms of this syndrome. In this line, recent studies have shown the e ciency of identi cation and development of new uses for existing drugs approved by the FDA, using the method named \Drug Repositioning". Using this new trend in the eld of drug design, in the present work more than 17.000 known drugs were evaluated, whose through the similarities of the binding sites, were characterized and compared with the putatives binding sites in the EAAT3 protein. After the application of geometric/statistics algorithms and the use of molecular docking, 6 known drugs were identi ed, which in theory, could interact with the EAAT3 protein