Некоторые новые аспекты исследований множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток

Multidrug resistance (MDR) of tumor cells is the resistance to a broad spectrum of structurally unrelated cytotoxic drugs with different mechanisms of action. One of the main causes of MDR phenotype is the activity of ATP-binding cassette transporters (ABC transporters). ABC transporters efflux toxic compounds from the cells. All living cells contain ABC transporters. This review is dedicated to the studies of three-dimensional structure of ABC transporters, to the data concerning MDR evolution in tumor cell populations. Some information about molecular mechanisms of MDR evolution is also presented.Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) опухолевых клеток – резистентность клетки одновременно к большому количеству веществ, разных по химическому строению и механизму действия. Одним из важнейших и наиболее исследованных механизмов МЛУ является активность транспортных белков семейства АВС (АВС-транспортеры). АВС-транспортеры, выводящие токсические соединения из клеток, и гены, кодирующие АВС-транспортеры, содержатся во всех живых клетках. В обзоре рассматриваются работы, посвященные исследованию трехмерной структуры АВС-транспортеров; результаты, полученные при изучении эволюции МЛУ, определяемой АВС-транспортерами, а также некоторые молекулярные механизмы, которые могут определять эволюцию МЛУ

Новое в изучении множественной лекарственной устойчивости клеток рака молочной железы

Breast cancer (BC) is the most common cancer among women in Russia. One of the main treatment methods of BC is systemic chemotherapy. Multidrug resistance of tumor cells (MDR) is the important hindrance on the way to successful chemotherapy. The new data concerning molecular mechanisms of MDR will be presented in this review. The recent data concerning some new biological prognostic markers will be also discussed. There are data showing that transporters of ABC family (ABC transporters) influence tumor progression not only by MDR induction but also by the influence on the traits of malignancy in tumor cells. The results of the studies of ABC transporters, participation in the processes of accumulation of tumor stem cells under the influence of chemotherapy will be discussed. The problem of the participation of ABC transporters in the phenomenon of influence of PI3K/AKT/PTEN signal transduction pathway on the MDR regulation is discussed. The results of the studies of the role of microRNA deregulation in breast cancer drug resistance as well as studies of some epigenetic mechanisms of MDR regulation will be considered. Protein phosphatase 2A (PP2A, serine/threonine phosphatase), PTK7 (protein tyrosine kinase 7). fascin (an actin bundling cytoskeletal protein) multifunctional YB-1 protein will considered as new BC prognostic markers. The perspectives of MDR studies will be discussed as well.Рак молочной железы (РМЖ) – самое распространенное онкологическое заболевание у женщин в России. Одним из основных видов лечения РМЖ является системная химиотерапия. Серьезным препятствием на пути успешного лечения РМЖ остается устойчивость опухолей к лекарственным препаратам, в первую очередь – множественная лекарственная устойчивость (МЛУ). В данном обзоре представлены данные последнего времени о молекулярных механизмах МЛУ, а также о некоторых новых биологических прогностических маркерах РМЖ. Разбираются данные, показывающие, что транспортные белки семейства АВС (АВС-транспортеры) влияют на опухолевую прогрессию не только путем индукции лекарственной устойчивости клеток, но и в связи с их участием в экспрессии признаков малигнизации. Рассмотрены результаты, свидетельствующие об участии АВС-транспортеров в процессах накопления стволовых клеток опухолей под влиянием химиотерапии. Обсуждается проблема участия сигнального пути PI3K/AKT/PTEN в регуляции МЛУ путем его влияния на активность АВС-транспортеров. Рассмотрены данные о влиянии нарушений регуляции микроРНК на МЛУ РМЖ, а также некоторые эпигенетические механизмы регуляции МЛУ. Среди новых прогностических маркеров МЛУ РМЖ обсуждаются серин-треониновая фосфатаза 2А, рецепторная протеинкиназа PTK7, фасцин – белок, способствующий связыванию нитей актина в пучки, многофункциональный белок YB-1. Обсуждаются перспективы исследований МЛУ при РМЖ

Elevation of vascular endothelial growth factor and distress in ovarian cancer patients: are they correlated? The pilot trial

In this pilot trial we analyzed the correlation between neoangiogenesis and psychological status in ovarian cancer patients. We found the correlation between depression levels and serum vascular endothelial growth factor levels in ovarian cancer patients – coefficient of rank correlation (ρ) was 0.42 (95 % confidence interval 0.01–0.72; р < 0,05), that suggests the relationship between this parameters

НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ ТРОЙНОГО НЕГАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Triple-negative breast cancer (TNBC) comprises 12–20 % of all breast cancers. TNBC is defined by the absence of estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PgR), and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) expression. TNBC is a heterogeneous disease, with an aggressive clinical feature, a higher risk of both local and distant visceral and / or brain metastases. Recurrence usually develops between 1 and 3 years after the initial diagnosis and most deaths occur within 5 years. Epidemiologic studies illustrate a high prevalence of triple-negative breast cancers among young women. Triple-negative breast cancer is also more likely to occur in women that carry a BRCA mutation, especially if they are diagnosed at a young age. Cytotoxic chemotherapy remains the mainstay treatment for TNBC because there are currently no specific targets for treatment options (hormone receptors or HER-2 amplification). Chemotherapy combined with targeted agents including DNA repair with PARP inhibitors, EGFR inhibitors, anti-angiogenic agents and a Chk1 inhibitor produced modest improvement in response rate and overall survival. Nevertheless there’s no common standards for treatment such patients with metastatic TNBC. Progress in the development of new regimens and combination of drug treatment agents for patient with generalized TNBC remains an important challenge that could lead to improvement immediate and long-term outcomes.Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) составляет 12–20 % от всей группы рака молочной железы (РМЖ). ТНРМЖ характеризуется отсутствием рецепторов эстрогена (ЭР), прогестерона (ПгР) и экспрессии HER-2 / neu. ТНРМЖ является гетерогенным заболеванием с агрессивным течением, с высоким риском раннего местного и отдаленного метастазирования в висцеральные органы и / или головной мозг. Рецидив обычно наступает между 1‑м и 3‑м годами, а большинство пациенток умирают через 5 лет от постановки первичного диагноза. Исследования показали, что среди больных с ТНРМЖ преобладают молодые женщины. Тройной негативный рак молочной железы часто ассоциирован с носительством BRCA-мутации, особенно при диагностировании в молодом возрасте. Химиотерапия остается основным методом лечения пациенток с ТНРМЖ в связи с отсутствием специфических мишеней для лекарственного воздействия (рецепторов гормонов или амплификации HER-2). Химиотерапия в сочетании с такими агентами, как ДНК-повреждающие агенты, PARP-ингибиторы, EGFR-ингибиторы, антиантиогенные препараты и Chk1‑ингибиторы, может способствовать достижению успехов в общей выживаемости пациенток с метастазами тройного негативного рака молочной железы. Однако в настоящее время не существует единых стандартов лечения больных с метастазами ТНРМЖ. Важной задачей остается дальнейшее исследование новых режимов и схем лекарственного лечения пациенток с генерализованным тройным негативным раком молочной железы, что сможет улучшить непосредственные и отдаленные результаты их лечения

МЕТОД ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКОГО ЛИЗИСА В ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Recently, minimally invasive treatment modalities based on the application of various physical factors have been widely used in anticancer therapy. Electrochemical lysis is a method in which tumor cells are destroyed by local exposure to a constant low voltage electric current.Purpose: to present the current results of using electrochemical lysis in the treatment of various tumors, to describe the mechanism of tumor destruction and methods of delivering electric current to the tumor, as well as to evaluate the electrical parameters and positioning of the electrodes.Material and Methods.aliterature search included the Medical literatureanalysis and Retrieval system Online (Medline), the excerpta Medica data Base (embase), Web of science, scopus, Russian citation index. All articles were published before december 2019. The review included studies on the investigation electrochemical lysis in vitro, in vivo, as well as clinical observations and clinical studies in which electrochemical lysis has been used as an independent treatment, or in combination with other methods of anticancer treatment since 1984.Results. This review provides information regarding the electrochemical mechanisms of tumor destruction, anti-tumoral effects of electrochemical therapy, methodology for planning and distributing the dose of electrical lysis and positioning of electrodes. We have evaluated complications and oncological results. Electrochemical lysis is a safe, simple, effective, and relatively non-invasive method of antitumor treatment.Conclusion. The electrochemical lysis is a promising minimally invasive method which can be used for the treatment of tumors. However, long-term data are needed to validate this treatment before it can be included into clinical recommendation for the treatment of cancer patients.В онкологической практике все более востребованными становятся методы малоинвазивного лечения, основанные на применении различных физических факторов, к которым, в том числе, относят электрохимический лизис, вызывающий разрушение опухолевых клеток в результате местного воздействия постоянным электрическим током низкого напряжения.Цель исследования – представить результаты применения метода электрохимического лизиса в терапии различных новообразований, сведения о механизме противоопухолевого действия, способах доставки электрического тока к опухоли, параметрах воздействия и позиционирования электродов.Материал и методы. Поиск проводили в базах данных Medline, eMBase, Web of science, scopus, РинЦ, опубликованных до декабря 2019 г. В обзор включали работы, посвященные применению электрохимического лизиса in vitro, in vivo, а также клинические наблюдения и исследования, в которых метод был использован как в качестве самостоятельной терапии, так и в комбинации с другими методами лечения с момента появления первой публикации в 1984 г.Результаты. Представлены современные знания о механизмах повреждающего действия электрохимического лизиса, методологии планирования и распределения дозы электровоздействия и позиционирования электродов. В клинических исследованиях оценены осложнения и онкологические результаты. Анализ литературы показал, что метод электрохимического лизиса является безопасным, эффективным и относительно неинвазивным методом противоопухолевого лечения различных новообразований с обнадеживающими краткосрочными онкологическими и функциональными результататами.Заключение. Метод электрохимического лизиса является перспективным вариантом малоинвазивного лечения, который может быть использован при различных новообразованиях. Однако отсутствие проспективных клинических исследований с хорошей доказательной базой пока не позволяет включить его в рекомендации по лечению злокачественных опухолей и применять в широкой клинической практике

Секретируемый белок YB-1 и его прогностическая значимость

The multifunctional protein YB-1 in prokaryotes and eukaryotes participates in various processes, among others performing the functions  of a regulator of transcription and translation of many genes. Intracellular localization and expression of YB-1 is an acknowledged prognostic marker for certain malignant tumors. However, it has recently become clear that YB-1 can be released from cells and present in body fluids, including inside vesicles. The review collected data on the secretion YB-1 (sYB-1) content in blood serum from patients with inflammatory diseases and various tumors. There is analyzed the influence of sYB-1 on normal and tumor cells. Data are presented that show that intracellular YB-1 and sYB-1 affect cells differently. The prognostic significance of sYB-1 and its form YB-1/p18 in malignant neoplasms is discussed.Многофункциональный белок YB-1 (Y box-binding protein 1) в клетках прокариот и эукариот участвует в различных процессах, среди других выполняя функции регулятора транскрипции и трансляции многих генов. Внутриклеточная локализация и экспрессия YB-1 является признанным прогностическим маркером для некоторых злокачественных новообразований. Однако относительно недавно стало понятно, что YB-1 может выделятся из клеток и присутствует в жидкостях организма, в том числе находясь внутри везикул. В обзоре собраны данные относительно содержания секретируемого YB-1 (сYB-1) в сыворотке крови у больных с воспалительными заболеваниями и различными опухолями. Изучается влияние сYB-1 на нормальные и опухолевые клетки. Рассматриваются данные, показывающие, что внутриклеточный YB-1 и сYB-1 по-разному влияют на клетки. Обсуждается прогностическая значимость сYB-1 и его формы YB-1 / р18 при злокачественных новообразованиях

Влияние дистресса на неоангиогенез у больных раком яичников

Background. Previous pre-clinical and clinical trials showed that distress experienced by cancer patients can activate the sympathetic nervous system, resulting in the elevation of the level of catecholamines in tumor tissue. catecholamines activate tumor neoangiogenesis via binding to the adrenergic receptors of tumor cells and cells of tumor microenvironment. Vascular endothelial growth factor a(VEgF a) plays a key role in tumor neoangiogenesis.Objective. To evaluate the correlation between serum VEgF alevel and distress in ovarian cancer patients.Material and methods. The prospective cross-sectional study included 100 patients with stage i–iV ovarian cancer. the median age of the patients was 56 ± 9,56 years. Enzym-linked immunosorbent assay was used for the assessment of serum VEgF alevel. distress thermometer (validated self-reported questionnaire) was used for distress diagnosis.Results. The median serum VEgF alevel was 325.77 pg/ml. aclinically significant distress was diagnosed in 54 % of patients. We found the correlation between the serum VEgF alevel and distress level in ovarian cancer patients (spearman’s rho=0.33; 95 % ci, 0.11–0.52; р< 0.004). We also found the correlation between the serum VEgR alevel and disease stage (rho=0.30; 95 % ci0.02–0.53; p<0.05). However, there was no correlation between distress and disease stage. the regression analysis method revealed that distress was an independent factor of serum VEgF aelevation in ovarian cancer patients (p<0.05).Conclusion. Assessment and early diagnosis of cancer-related distress was shown to be important for the appropriate management of ovarian cancer.Введение. По данным экспериментальных и клинических исследований, дистресс, испытываемый онкологическими пациентами, активирует симпатическую нервную систему, в результате чего повышается уровень катехоламинов в опухолевой ткани. Катехоламины, связываясь с адренорецептора-ми опухолевых клеток и клеток опухолевого микроокружения, активируют процессы неоангиогенеза опухоли. Ключевую роль в процессе неоангиогенеза опухоли играет фактор роста эндотелия сосудов семейства А (VEgF a).Цель исследования – оценить взаимосвязь уровня сывороточного VEgF aс дистрессом у больных раком яичников.Материал и методы. Проведено проспективное исследование «поперечного среза», в которое включено 100 пациенток с морфологически верифицированным раком яичников i–iV стадии, медиана возраста – 56 ± 9,56 года. Определение уровня VEgF aв сыворотке крови пациенток проводили методом иммуноферментного анализа. Для выявления дистресса применяли «Скрининговый опросник дистресса».Результаты. Медиана показателя сывороточного VEgF aу больных раком яичников составила 325,77 пг/мл. Клинически значимый дистресс был диагностирован у 54 % пациенток. Показатель сывороточного VEgF aстатистически значимо коррелировал с дистрес-сом (коэффициент ранговой корреляции Спирмена rho=0,33; 95 % ДИ=0,11–0,52, p<0,004) и стадией заболевания (rho=0,30; 95 % ДИ=0,02–0,53, p<0,05). При этом не было выявлено корреляции между дистрессом и стадией опухолевого процесса. Методом регрессионного анализа было установлено, что дистресс является независимым фактором, повышающим VEgF aв сыворотке крови больных раком яичников.Заключение. Проведенное исследование свидетельствует о важности диагностики и коррекции дистресса у больных раком яичников, так как данное состояние через стимуляцию процессов неоангиогенеза может влиять на прогрессирование опухолевого процесса

Secreted protein YB-1 and its prognostic significance

The multifunctional protein YB-1 in prokaryotes and eukaryotes participates in various processes, among others performing the functions  of a regulator of transcription and translation of many genes. Intracellular localization and expression of YB-1 is an acknowledged prognostic marker for certain malignant tumors. However, it has recently become clear that YB-1 can be released from cells and present in body fluids, including inside vesicles. The review collected data on the secretion YB-1 (sYB-1) content in blood serum from patients with inflammatory diseases and various tumors. There is analyzed the influence of sYB-1 on normal and tumor cells. Data are presented that show that intracellular YB-1 and sYB-1 affect cells differently. The prognostic significance of sYB-1 and its form YB-1/p18 in malignant neoplasms is discussed

Distress andneoangiogenesis in ovarian cancer patients

Background. Previous pre-clinical and clinical trials showed that distress experienced by cancer patients can activate the sympathetic nervous system, resulting in the elevation of the level of catecholamines in tumor tissue. catecholamines activate tumor neoangiogenesis via binding to the adrenergic receptors of tumor cells and cells of tumor microenvironment. Vascular endothelial growth factor a(VEgF a) plays a key role in tumor neoangiogenesis.Objective. To evaluate the correlation between serum VEgF alevel and distress in ovarian cancer patients.Material and methods. The prospective cross-sectional study included 100 patients with stage i–iV ovarian cancer. the median age of the patients was 56 ± 9,56 years. Enzym-linked immunosorbent assay was used for the assessment of serum VEgF alevel. distress thermometer (validated self-reported questionnaire) was used for distress diagnosis.Results. The median serum VEgF alevel was 325.77 pg/ml. aclinically significant distress was diagnosed in 54 % of patients. We found the correlation between the serum VEgF alevel and distress level in ovarian cancer patients (spearman’s rho=0.33; 95 % ci, 0.11–0.52; р< 0.004). We also found the correlation between the serum VEgR alevel and disease stage (rho=0.30; 95 % ci0.02–0.53; p<0.05). However, there was no correlation between distress and disease stage. the regression analysis method revealed that distress was an independent factor of serum VEgF aelevation in ovarian cancer patients (p<0.05).Conclusion. Assessment and early diagnosis of cancer-related distress was shown to be important for the appropriate management of ovarian cancer

Глиобластома: молекулярно-генетический портрет и современные терапевтические стратегии лекарственного лечения

Glioblastoma multiforme is the most common and malignant primary tumor of the central nervous system. Despite the existing modern complex therapy and advances in the study of molecular genetic changes in this tumor, the prognosis for patients with glioblastoma is one of the most unfavorable in oncology. This overview reviews existing therapeutic agents and clinical studies of potential drugs for the treatment of patients with glioblastoma multiforme.Next-generation sequencing has become firmly established in the clinical practice of oncologists and allows detecting gene mutations in tumor cells, some of which can serve as targets for therapy. Glioblastoma is characterized by a large number of potentially targeted molecular genetic disorders. As in the case of other solid tumors, targeted and immunotherapy for glioblastomas is being actively studied, including the combination of drugs with physical methods of exposure. To date, new treatment methods of glioblastoma, including antiangiogenic therapy, immunotherapy, oncolytic viral therapy and gene therapy still have uncertain or very modest clinical results. There are many reasons for the lack of progress in the treatment of glioblastoma – from the banal inability of most molecules to overcome the blood-brain barrier to the wide genetic heterogeneity of these tumors. The most promising direction of studies is immunotherapy. But at this stage, we cannot say that there is an effective monotherapy for glioblastoma. The combination treatment with radiation therapy and chemotherapy increases the mutational load, the expression of stress and other factors, therefore, the researchers pin great hopes on the combined methods of treatment.Мультиформная глиобластома – наиболее распространенная злокачественная первичная опухоль центральной нервной системы. Несмотря на применение современной комплексной терапии и успехи в изучении молекулярно-генетических изменений данной опухоли, прогноз при этом заболевании является крайне неблагоприятным. В данном обзоре рассмотрены существующие терапевтические агенты и клинические исследования потенциальных препаратов для лечения пациентов с мультиформной глиобластомой. Секвенирование нового поколения прочно вошло в клиническую практику онкологов и позволяет определять мутации генов в клетках опухоли, часть из которых может служить мишенями для терапии. Глиобластома характеризуется большим количеством потенциально таргетируемых молекулярно-генетических нарушений. Как и в случае с другими солидными опухолями, активно изучается таргетная и иммунная терапия глиобластом, в том числе комбинация лекарственных препаратов с физическими методами воздействия. На сегодняшний день новые методы лечения глиобластомы, включая антиангиогенную, иммунную и генную терапию, все еще имеют неопределенные или весьма скромные клинические результаты. Причин этому много: от неспособности большинства молекул преодолеть гематоэнцефалический барьер, заканчивая широкой генетической гетерогенностью данных опухолей. Наиболее перспективным направлением является иммунотерапия. Однако на данном этапе нельзя утверждать, что существует эффективная монотерапия глиобластомы. Комбинация иммунотерапии с лучевой и химиотерапией повышает мутационную нагрузку, экспрессию стрессовых и других факторов, поэтому исследователи возлагают большие надежды именно на комбинированные методы лечения.