Az entero-inzularis tengely (dipeptidyl peptidase-4-incretin rendszer) jelentősége diabetesben és különböző kóros glükóztoleranciával járó állapotokban = Significance of the entero-insular axis (dipeptidyl peptidase-4–incretin system) in diabetes and in various conditions with impaired glucose tolerance

• Az éhomi szérum DPP-4 aktivitás nem magasabb 2-es típusú cukorbetegekben (T2DM), ha –klinikailag a nem alkoholos zsírmájbetegséget (NAFLD) a csoportból kizárjuk. A sDPP-4 aktivitás nem függ közvetlenül össze az éhomi plazma glükóz vagy HbA1C értékekkel. • A gammaGT, ALT, HOMA2-IR és a sDPP-4 közötti korreláció NAFLD-ben felveti annak a lehetőségét, hogy a sDPP-4 aktivitás egy új májbetegség biomarker lehet. • A többlet DPP-4 NAFLD-betegek szérumában hozzájárulhat a metabolikus romlás felgyorsulásához. • Eredményeinknek a pathogenesis jobb megértésével az újabb terápiák fényében különös jelentősége lehet, nevezetesen azt sugallhatják, hogy a DPP-4 gátlóknak szerepük lehet az NAFLD kezelésében a jövőben. • Külön alvizsgálatban a sDPP-4 aktivitást magasabbnak találtuk (ICA és GAD at statustól függetlenül) 1-es típusú cukorbetegekben (T1DM), mint T2DM-ben (NAFLD-t kizártuk). Ezek az eredmények azt sugallhatják, hogy az entero-inzuláris tengely megváltozott T1DM-ben és lehet következményük a betegség kezelésében/megelőzésében. • A CD26 expresszió minden tanulmányozott lymphocyta sub-populáción csökkent T1DM-ben. A csökkent CD26 expresszió T-lymphocyta reguláció zavarának új eleme lehet T1DM-ben. | • The fasting serum DPP-4 activity has not been increased in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) provided that non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) has been clinically excluded. sDPP-4 activity has not directly correlated with the fasting plasma glucose or HbA1C levels. • The correlation among the gammaGT, ALT, HOMA2-IR and sDPP-4 in NAFLD raises the possibility that sDPP-4 activity might be considered as a novel liver disease biomarker. • The excess DPP-4 in the serum of NAFLD patients might contribute to the speed-up of metabolic deterioration. • Our results with the better understanding of the pathogenesis in the light of the novel therapies might have special importance, specifically this suggests that the DPP-4 inhibitors might have a potential role in the therapy NAFLD in the future. • In a separate part of this study the sDPP-4 activity surprisingly was found to be higher (independently from ICA and GAD ab status) in patients with type 1 diabetes (T1DM) than in T2DM (NAFLD has been excluded). These results might suggest that the entero-insularis axis is altered in T1DM and also might have consequences for the therapy or prevention. • CD26 expression has been decreased in all studied lymphocyte sub-populations in T1DM. The decreased CD26 expression might also be a novel part of the T-lymphocyte regulatory dysfunction in T1DM

Non-alcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes mellitus: the liver disease of our age?

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a chronic liver disease that might affect up to one-third of the adult population in industrialised countries. NAFLD incorporates histologically and clinically different non-alcoholic entities; fatty liver (NAFL, steatosis hepatis) and steatohepatitis (NASH-characterised by hepatocyte ballooning and lobular inflammation +/- fibrosis) might progress to cirrhosis and rarely to hepatocellular cancer. NAFL increasingly affects children (paediatric prevalence is 4.2%-9.6%). Type 2 diabetes mellitus (T2DM), insulin resistance (IR), obesity, metabolic syndrome and NAFLD are particularly closely related. Increased hepatic lipid storage is an early abnormality in insulin resistant women with a history of gestational diabetes mellitus. The accumulation of triacylglycerols in hepatocytes is predominantly derived from the plasma nonesterified fatty acid pool supplied largely by the adipose tissue. A few NAFLD susceptibility gene variants are associated with progressive liver disease, IR, T2DM and a higher risk for hepatocellular carcinoma. Although not approved, pharmacological approaches might be considered in NASH patients

Nem alkoholos zsírmájbetegség – a 2016. évi közös EASL–EASD–EASO klinikai ajánlás fényében

Absztrakt: A nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) a fejlett országokban a populáció harmadát érintő metabolicus népbetegség. A magas prevalencia mellett a NAFLD jelentőségét a spektrumbetegség (steatosis → NASH [nem alkoholos steatohepatitis] ± fibrosis → cirrhosis → HCC [hepatocellularis carcinoma]) jellege, illetve a társuló kórállapotok (obesitas, 2-es típusú diabetes mellitus, dyslipidaemia, metabolicus szindróma, inzulinrezisztencia), valamint mind a májbetegség közvetlen progressziójából adódó hepaticus, mind a társuló anyagcserezavar progressziójához kapcsolódó célszervkárosodás (cardiovascularis, renalis) adja. A NAFLD diagnosztikus, terápiás, illetve követési algoritmusának egységesebb kialakítására három európai szakmai társaság (EASL–EASD–EASO) összefogásával 2016-ban jelent meg a hiánypótlónak számító klinikai szakmai irányelv. Az eredeti közleményben kiemelt ajánlási pontok szó szerinti fordításra kerülhettek, ugyanakkor az ehhez társuló magyarázó részek – a terjedelmi korlátok miatt – a jelen közleményben nem voltak egy az egyben ismertethetők, így a közlemény szerzői ezekből csak a leglényegesebb szempontok kiemelésére, sőt egy-egy esetben az ajánlás óta megjelent új irodalmak ismertetésére törekedhettek. Orv Hetil. 2018; 159(45): 1815–1830. | Abstract: The non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) as a common metabolic disease affects nearly one third of the population in the developed countries. The significance of the NAFLD is due to its spectrum disease (simple steatosis → NASH [non-alcoholic steatohepatitis] ± fibrosis → cirrhosis → HCC [hepatocellular carcinome]) character; its association with obesity, type 2 diabetes mellitus (T2DM), dyslipidaemia, metabolic syndrome, insulin resistance; and its complications both as a consequence of the direct progression of the liver disease and also related to the additional target organ damage due to the progression of the metabolic disease (cardiovascular, renal). The clinical practice guideline jointly authored by 3 European professional societies (EASL–EASD–EASO) in 2016 offers a gap-filling, more united diagnostic, therapeutical and follow-up algorithm for the management of NAFLD. The authors of this article could only aim at highlighting the most important considerations and cite a few important literatures that became available only after the publication of the original article. Orv Hetil. 2018; 159(45): 1815–1830

Emelkedett szérum-dipeptidilpeptidáz-4 enzimaktivitása 1-es típusú diabetesben: összehasonlító vizsgálat = Elevated serum dipeptidyl peptidase-4 activity in type 1 diabetes mellitus: a direct comparison

A dipeptidil-peptidáz-4 enzim – amely azonos a T-lymphocyta membránfelszínhez kötött CD26 molekulával – az inkretin hormonok bontásával jelentős szerepet játszik a szénhidrát-anyagcsere szabályozásában. Célkitűzés: Vizsgálatunk célja az volt, hogy meghatározzuk az éhomi és postprandialis szérum-DPP-4 enzimaktivitását 41 1-es, 87 2-es típusú cukorbetegben, valamint 25 egészséges személyben. Módszer: A szérum-DPP-4-enzimaktivitás meghatározása microplate-alapú kinetikus eljárással történt éhomi, majd étkezést követően 60 és 120 perces időszakokban. Eredmények: A DPP-4-enzimaktivitás mind éhomi, mind postprandialis állapotban szignifikánsan magasabb volt az 1-es típusú diabetesben szenvedőknél, mint a 2-es típusú diabeteses vagy a kontrollszemélyekben. Nem találtunk változást az enzimaktivitásban egyik csoporton belül sem a postprandialis és az éhomi állapot között. Nem volt korreláció sem az éhomi plazmaglükóz- és a szérum-DPP-4-enzimaktivitás, sem a HbA 1c és a szérum-DPP-4-enzimaktivitás között. Következtetés: Eredményeink felvetik annak a valószínűségét, hogy a DPP-4-gyel kapcsolatba hozható vércukorszint-változás nem a szérumban mérhető DPP-4-aktivitás-változás következménye, hanem parakrin módon ható DPP-4-hatásként jelentkezik. Az 1-es típusú diabetesben észlelhető emelkedett DPP-4-enzimaktivitás ugyanakkor a pancreas autoimmun folyamatára utalhat, de hormonális feed-back mechanizmust, esetleg célszervkárosodást is jelezhet. | Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) has an important role in the carbohydrate metabolism with the degradation of incretin hormones. Aim: We assessed the serum DPP-4 activity both in fasting and postprandial condition in patients with type 1-, type 2 diabetes and healthy controls. Methods: Serum DPP-4 activities were determined at fasting sate and at 60 and 180 minutes after test meal. DPP-4 activity was measured by microplate-based kinetic assay in 41 type 1-, and in 87 type 2 diabetic patients and in 25 healthy volunteers. Results: Serum DPP-4 activities were found significantly higher both in fasting and postprandial state in patients with type 1 diabetes than in type 2 and control subjects. No change in the enzyme activities was found after test meal. Correlation was neither detected between the fasting plasma glucose nor between the HbA 1C and the DPP-4 values in any of the groups studied. Conclusions: Results suggest that it is not the hyperglycemia, rather the type of diabetes which determinates the serum DPP-4 enzymatic activity. The exact background of this phenomenon is not yet clear, however, increased serum DPP-4 enzyme activity in type 1 diabetes mellitus may refer to pancreatic autoimmune process, concomitant autoimmune diseases, hormonal feed back mechanism, or even target organ damage

Altered Immune Regulation in Type 1 Diabetes

Research in genetics and immunology was going on separate strands for a long time. Type 1 diabetes mellitus might not be characterized with a single pathogenetic factor. It develops when a susceptible individual is exposed to potential triggers in a given sequence and timeframe that eventually disarranges the fine-tuned immune mechanisms that keep autoimmunity under control in health. Genomewide association studies have helped to understand the congenital susceptibility, and hand-in-hand with the immunological research novel paths of immune dysregulation were described in central tolerance, apoptotic pathways, or peripheral tolerance mediated by regulatory T-cells. Epigenetic factors are contributing to the immune dysregulation. The interplay between genetic susceptibility and potential triggers is likely to play a role at a very early age and gradually results in the loss of balanced autotolerance and subsequently in the development of the clinical disease. Genetic susceptibility, the impaired elimination of apoptotic β-cell remnants, altered immune regulatory functions, and environmental factors such as viral infections determine the outcome. Autoreactivity might exist under physiologic conditions and when the integrity of the complex regulatory process is damaged the disease might develop. We summarized the immune regulatory mechanisms that might have a crucial role in disease pathology and development

Serum Dipeptidyl Peptidase-4 Activity in Insulin Resistant Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: A Novel Liver Disease Biomarker

Background: In a cross-sectional study we studied the fasting serum DPP-4 enzymatic activity (sDPP-4) and the insulin resistance index (HOMA2-IR) in gliptin naive patients with type 2 diabetes and in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and in healthy controls (CNTRL). Methods and Findings: sDPP-4 was measured by kinetic assay in 39 NAFLD (F/M: 19/20, mean age: 47.42 yrs) and 82 type 2 diabetes (F/M:48/34, 62.8 yrs) patients and 26 (F/M:14/12, 35.3 yrs) controls. Definition of T2D group as patients with type 2 diabetes but without clinically obvious liver disease created non-overlapping study groups. Diagnosis of NAFLD was based on ultrasonography and the exclusion of other etiololgy. Patients in T2D and NAFLD groups were similarly obese. 75 g CH OGTT in 39 NAFLD patients: 24-NGT, 4-IGT or IFG ("prediabetes''), 11-type 2 diabetes. HOMA2-IR: CNTRL: 1.44; T2D-group: 2.62 (p = 0.046 vs CNTRL, parametric tests); NAFLD(NGTonly): 3.23 (p = 0.0013 vs CNTRL); NAFLD(IFG/IGT/type 2 diabetes): 3.82 (p<0.001 vs CNTRL, p = 0.049 vs 2TD group). sDPP-4 activity was higher in NAFLD both with NGT (mean: 33.08U/L) and abnormal glucose metabolism (30.38U/L) than in CNTRL (25.89U/L, p<0.001 and p = 0.013) or in T2D groups (23.97U/L, p<0.001 and p = 0.004). Correlations in NAFLD among sDPP-4 and ALT: r = 0.4637, p = 0.0038 and gamma GT: r = 0.4991, p = 0.0017 and HOMA2-IR: r = 0.5295, p = 0.0026 and among HOMA2-IR and ALT: r = 0.4340, p = 0.0147 and gamma GT: r = 0.4128, p = 0.0210. Conclusions: The fasting serum DPP-4 activity was not increased in T2D provided that patients with liver disease were intentionally excluded. The high serum DPP-4 activities in NAFLD were correlated with liver tests but not with the fasting plasma glucose or HbA1C supporting that the excess is of hepatic origin and it might contribute to the speedup of metabolic deterioration. The correlation among cGT, ALT and serum DPP-4 activity and also between serum DPP-4 activity and HOMA2-IR in NAFLD strongly suggests that serum DPP-4 activity should be considered as a novel liver disease biomarker

The MTNR1B rs10830963 Variant in Interaction with Pre-Pregnancy BMI is a Pharmacogenetic Marker for the Initiation of Antenatal Insulin Therapy in Gestational Diabetes Mellitus

The rs10830963 variant of the Melatonin Receptor 1B (MTNR1B) gene is associated with the development of gestational diabetes mellitus (GDM). We hypothesized that carrying the rs10830963/G risk allele had effect on antenatal insulin therapy (AIT) initiation in GDM in a body mass index (BMI)-dependent manner. Design: In this post hoc analysis the MTNR1B rs10830963 genotype and the clinical data of 211 Caucasian GDM patients were assessed. As a first step, a pre-pregnancy BMI threshold was determined where the effect of MTNR1B rs10830963/G allele carrying on AIT initiation was the most significant using logistic regression. Maternal age adjusted real-life odds ratios (OR) values were calculated. The chi-square test was also used to calculate the p value and 10.000 bootstrap simulations were performed in each case to re-assess the statistical power and the OR. Carrying the MTNR1B rs10830963/G allele increased the odds of AIT initiation (OR = 5.2, p = 0.02 [&#967;2 test], statistical power = 0.53) in GDM patients with pre-pregnancy BMI &#8805; 29 kg/m2. The statistical power reached 0.77, when the pre-pregnancy BMI cutoff of 27 kg/m2 was used and the genetic effect on AIT initiation was still significant, but only using the logistic regression model. Carrying the MTNR1B rs10830963/G risk allele&#8212;in interaction with pre-pregnancy BMI&#8212;is likely be considered as a candidate pharmacogenetic marker of antenatal insulin therapy initiation and should be further assessed in precision medicine trials in GDM

Διαμόρφωση παράκτιας ζώνης και δημιουργία μικρού κέντρου θαλάσσιων ερευνών στον Άγιο Νικόλαο, Αναβύσσου

Στη σύγχρονη εποχή είναι σημαντική η ήπια ανάπτυξη και η προστασία των παράκτιων περιοχών που βάλλονται από την ανθρώπινη παρουσία. Επέλεξα την περιοχή του Αγίου Νικολάου, Αναβύσσου που είναι υψίστου φυσικό κάλλους και όπου εξαιτίας της θέσης της στην Αττική, απειλείται από την άναρχη δόμηση και την τουριστικοποίηση. Η πρότασή μου αφορά την προστασία, την ανάδειξη και την ήπια αξιοποίηση της περιοχής. Ένας στενός λαιμός άμμου ενώνει το νησί του Αγίου Νικολάου με τη στεριά της Αττικής. Ανατολικά του στα λιμνάζοντα νερά του απάνεμου κόλπου, με χρήση φυσικού λιμανιού, συναντούμε έναν σπάνιο βιότοπο. Αρχικά χαράσσεται ένα μονοπάτι που εισέρχεται στον πευκόφυτο λόφο και ενώνει το τελευταίο όριο της Αναβύσσου με τον ʼγιο Νικόλα. Η κίνηση του μονοπατιού δεν είναι συνεχής. Παύσεις και μικροί τοίχοι αντιστήριξης υποδεικνύουν την κατεύθυνση του περιπατητή. Ένα υπαίθριο αναψυκτήριο ελαφριάς κατασκευής βρίσκεται στο σημείο συνάντησης του μονοπατιού με το νερό, ενώ στάσεις με την μορφή κήπων με τοπική βλάστηση συναντιόνται σε όλη την πορεία του. Όταν το μονοπάτι φτάνει στο νερό, αλλάζει μορφή και συνεχίζει ως προβλήτα που το συνδέει με το νησί του Αγίου Νικολάου. Το μονοπάτι συνεχίζει δίπλα από το εκκλησάκι με τους μικρούς κήπους και επιστρέφει πάλι σε αυτό, κινούμενο περιμετρικά του λόφου και διασχίζοντας την κορυφή του. Πέραν όμως των υπαίθριων μονάδων διημέρευσης, το κίνηση του μονοπατιού διακόπτεται από ένα μικρό κέντρο θαλάσσιων ερευνών στην κορυφή ενός λόφου, που ασχολείται με τοπικού ενδιαφέροντος ζητήματα και κυρίως με την προστασία του θαλάσσιου βιοτόπου. Στόχος της επέμβασής μου στην περιοχή είναι να αναδείξω τις αναξιοποίητες μέχρι σήμερα πτυχές και εικόνες αυτού του τόπου. Τα ήπια εγχειρήματα στην τοπογραφία μεταφέρουν δράσεις και ανθρώπους πιο κοντά στην φύση

De novo diabetes és májátültetés, különös tekintettel a hepatitis C-vírus kiújulására = New-onset diabetes mellitus after liver transplantation

A de novo diabetes mellitus a májátültetés gyakori szövődménye. Célkitűzés: A de novo diabetes gyakoriságát, jelentőségét és a kockázati tényezők szerepét vizsgáltuk. Módszer: 1995 és 2009 között 310 májátültetett beteg adatait dolgoztuk fel retrospektív módszerrel. De novo diabetest állapítottunk meg, ha az éhomi vércukor a 3. posztoperatív hónapon túl ismételten >6,8 mmol/l volt, és/vagy a májátültetés után tartós, a 3. posztoperatív hónapot meghaladóan is fenntartott antidiabetikus terápia indult. Eredmények: De novo diabetes a betegek 20%-ánál (63 beteg) alakult ki. A de novo és a kontrollcsoport között az alábbiakban találtunk különbséget. Donor-testtömegindex (24±3 vs. 22,4±3,6 kg/m 2 , p = 0,003), férfi nem (58% vs. 33%, p = 0,002). Recipienséletkor (47,6±7,2 vs. 38,3±14,6 év, p<0,001), -testtömegindex (26,7±3,8 vs. 23,3±5,6 kg/m 2 , p<0,001), férfi nem (60% vs. 44%, p = 0,031). A de novo diabetesesek csoportjában a betegek 66%-át HCV talaján kialakult cirrhosis miatt transzplantálták, a kontrollcsoportban ez csak 23% volt (p<0,001). Az 1, 3, 5 és 8 éves kumulatív betegtúlélés a kontrollcsoportban 95%, 91%, 88% és 88%, a de novo csoportban a megfelelő értékek 87%, 79%, 79% és 64% (p = 0,011). Az 1, 3, 5 és 8 éves kumulatív grafttúlélés a kontrollcsoportban 92%, 87%, 86% és 79%, a de novo csoportban a megfelelő értékek 87%, 79%, 79%, 65% (p = NS). Azoknál a betegeknél, akiknél a C-vírus korai (6 hónapon belüli) kiújulását észleltük, többségben de novo diabetes is kialakult (74% vs. kontroll 26%, p = 0,03). A betegek 53%-ában észleltünk tízszeres vírustiter-emelkedést a műtét utáni 6 hónapon belül a preoperatív értékhez viszonyítva diabetes kialakulása esetén, a kontrollnál ez 20% volt (p = 0,028). A de novo csoportban magasabb volt az átlagos (Ishak-Knodell) fibrosis score az antivirális kezelés megkezdését követően 1 évvel (2,05±1,53 vs. 1,00±1,08, p = 0,039). Következtetés: Májátültetést követő de novo diabetes kockázati tényezői az időskor, elhízás, férfi nem és a C-vírus okozta cirrhosis. Víruspozitív betegek körében a korai rekurrencia, súlyosabb viraemia és az antivirális kezelés ellenére kialakuló súlyosabb fibrosis összefügg a de novo diabetes kialakulásával. | New-onset diabetes is a common complication after liver transplantation. Aim: We aimed to analyze the incidence and rate of known risk factors and the impact of new-onset diabetes mellitus on postoperative outcome. Methods: We retrospectively evaluated the files of 310 patients who underwent liver transplantation between 1995 and 2009. Definition of new-onset diabetes included: repeated fasting serum glucose >6.8 mmol/l and/or sustained antidiabetic therapy that was present 3 months after transplantation. Results: New-onset diabetes occurred in 63 patients (20%). Differences between the new-onset and the control group were the donor body mass index (24±3 vs. 22.4±3.6 kg/m 2 , p = 0.003), donor male gender (58% vs. 33%, p = 0.002), and recipient age (47.6±7.2 vs. 38.3±14.6 year, p<0.001), body mass index (26.7±3.8 vs. 23.3±5.6 kg/m 2 , p<0.001), male gender (60% vs. 44%, p = 0.031). The 66% of patients with new-onset diabetes were transplanted with cirrhosis caused by hepatitis C virus infection, while in the control group the rate was 23% (p<0.001). Cumulative patient survival rates at 1, 3, 5 and 8 year were 95%, 90.6%, 88% and 88% in the control group, and 87%, 79%, 79% and 64% in the de novo group, respectively (p = 0.011). Cumulative graft survival rates at 1, 3, 5 and 8 year in the control group were 92%, 87%, 86% and 79%, in the de novo diabetes group the rates were 87%, 79%, 79%, 65%, respectively (p = NS). In case of early recurrence (in 6 months), majority of patients developed new-onset diabetes (74% vs. control 26%, p = 0.03). More patients had more than 10 times higher increase of the postoperative virus titer correlate to the preoperative titer in the de novo diabetes group (53% vs. 20%, p = 0.028). Mean fibrosis score was higher in new-onset group one year after the beginning of antiviral therapy (2.05±1.53 vs. 1.00±1.08, p = 0.039). Conclusions: Risk factors for new-onset diabetes after transplantation are elder age, obesity, male gender and cirrhosis due to hepatitis C infection. The early recurrence, viremia and more severe fibrosis after antiviral therapy have an impact on the occurrence of new-onset diabetes in hepatitis C positive patients

Chronic hyperglycemia induces trans-differentiation of human pancreatic stellate cells and enhances the malignant molecular communication with human pancreatic cancer cells

BACKGROUND: Diabetes mellitus is linked to pancreatic cancer. We hypothesized a role for pancreatic stellate cells (PSC) in the hyperglycemia induced deterioration of pancreatic cancer and therefore studied two human cell lines (RLT-PSC, T3M4) in hyperglycemic environment. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: The effect of chronic hyperglycemia (CHG) on PSCs was studied using mRNA expression array with real-time PCR validation and bioinformatic pathway analysis, and confirmatory protein studies. The stress fiber formation (IC: αSMA) indicated that PSCs tend to transdifferentiate to a myofibroblast-like state after exposure to CHG. The phosphorylation of p38 and ERK1/2 was increased with a consecutive upregulation of CDC25, SP1, cFOS and p21, and with downregulation of PPARγ after PSCs were exposed to chronic hyperglycemia. CXCL12 levels increased significantly in PSC supernatant after CHG exposure independently from TGF-β1 treatment (3.09-fold with a 2.73-fold without TGF-β1, p<0.05). The upregualtion of the SP1 transcription factor in PSCs after CHG exposure may be implicated in the increased CXCL12 and IGFBP2 production. In cancer cells, hyperglycemia induced an increased expression of CXCR4, a CXCL12 receptor that was also induced by PSC's conditioned medium. The receptor-ligand interaction increased the phosphorylation of ERK1/2 and p38 resulting in activation of MAP kinase pathway, one of the most powerful stimuli for cell proliferation. Certainly, conditioned medium of PSC increased pancreatic cancer cell proliferation and this effect could be partially inhibited by a CXCR4 inhibitor. As the PSC conditioned medium (normal glucose concentration) increased the ERK1/2 and p38 phosphorylation, we concluded that PSCs produce other factor(s) that influence(s) pancreatic cancer behaviour. CONCLUSIONS: Hyperglycemia induces increased CXCL12 production by the PSCs, and its receptor, CXCR4 on cancer cells. The ligand-receptor interaction activates MAP kinase signaling that causes increased cancer cell proliferation and migration