DNA Origami Nanoparticles for Cell Delivery: The Effect of Shape and Surface Functionalization on Cell Internalization

An outstanding challenge in modern medicine is the safe and efficient delivery of drugs. One approach to improve drug delivery yield and increase specificity towards diseased cells, is to employ a drug carrier to facilitate transport. Promising steps towards developing such a carrier have been taken by the nascent field of nanomedicine: nanometer-sized particles designed to evade premature excretion, non-specific absorption, and the body’s immune response, can reduce undesired drug loss, while also increasing specific drug uptake into diseased cells through targeting surface modifications. However, progress is limited by incomplete knowledge of the ‘ideal’ nanoparticle design as well as a lack of appropriate high resolution construction methods for its implementation. DNA origami, a modular, nanometer-precise assembly method that would enable the rapid testing of particle properties as well as massively parallel fabrication, could provide an avenue to address these needs. In this thesis, I employed the DNA origami method to investigate how nanoscale shape and ligand functionalization affect nanoparticle uptake into cultured endothelial cells. In the first part, I evaluated the uptake yield of a series of eight shapes that ranged from 7.5 nm to 400 nm in their individual dimensions. The best performing shape of that study, a 15 × 100 nm DNA origami nanocylinder, was internalized 18-fold better than a dsDNA control of the same molecular weight. In a follow up study, I decorated this nanocylinder with integrin-targeting cyclic RGD peptides. This surface functionalization increased cellular uptake another 13-fold. In addition, uptake yield and the ratio of internalized versus surface-bound particles depended on the number of ligands present on the nanoparticle surface. This work represents a significant first step towards attaining the ability to design and implement an 'ideal' nanoparticle drug carrier. In the future, the DNA origami method can be used as a platform technology to further expand our understanding of transport properties of drug carriers and achieve safer and more efficient drug delivery

Ready, set, crisis – transitioning to crisis mode in local public administration

Local public administrations are typically the first responders during disruptive crisis events. Building on literature on fast-response organizations, this study theorizes on their ability to transition effectively from routine bureaucracy to crisis mode. Empirically, we study early responses to COVID-19 in Germany with agency-level survey data. The findings suggest that an effective switch between practices cannot be explained by crisis severity alone. Instead, organizational, technical, and individual preparedness of local administrations matter. These results provide insights into the conditions that enable administrations to respond effectively to crisis events, offering a comprehensive understanding of crisis management capabilities at the local level

Die Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 als Zielproteine für die Therapie und Bildgebung von Tumoren

Die Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 (Cdk4/6) wurden als essentielle Enzyme für die Regulation des Zellzyklus mit kritischem Beitrag zur gestörten Zellproliferation während der Kanzerogenese identifiziert. Als Konsequenz davon erwiesen sich die Cdk4/6 als attraktive Zielproteine für die Entwicklung neuer therapeutischer Konzepte zur pharmakologischen Tumorbehandlung. Verbindungen aus der Substanzklasse der Pyrido[2,3-d]pyrimidine zeigten vielversprechende inhibitorische Wirkungen auf die Aktivität der Cdk4/6 bei gleichzeitiger herausragender Selektivität gegenüber anderen Cdk. Anschließende Untersuchungen in vitro und in vivo verdeutlichten das Potential einiger Pyrido[2,3 d]pyrimidine zur Inhibierung des Tumorzellwachstums. Die Weiterentwicklung und Nutzung selektiver Cdk4/6-Inhibitoren zur funktionellen Charakterisierung der Cdk4/6 in Tumoren in vivo mit Hilfe der nicht-invasiven Bildgebungstechnik Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist ein neuer vielversprechender Forschungsansatz und von großem Interesse für die Evaluierung neuer Strategien zur Diagnose und Therapie maligner Erkrankungen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist die biochemische und radiopharmakologische Charakterisierung neuer potentieller Cdk4/6-Inhibitoren aus der Verbindungsklasse der Pyrido[2,3-d]pyrimidine und deren Bewertung hinsichtlich ihrer therapeutischen Wirksamkeit zur gezielten Cdk4/6-Inhibierung in ausgewählten Tumorzelllinien sowie ihres Potentials zur funktionellen Bildgebung der Cdk4/6 in Tumoren mittels PET am Tiermodell. Die biochemische Charakterisierung der Pyrido[2,3 d]pyrimidine CKIA, CKIB, CKIC, CKID und CKIE hinsichtlich ihrer zellulären und molekularen Wirkung erfolgte in den kontinuierlich proliferierenden humanen Tumorzelllinien HT-29, FaDu und THP 1 und in differenzierten THP-1-Makrophagen. Die Zweckmäßigkeit der untersuchten Zelllinien zur Charakterisierung potentieller Cdk4/6-Inhibitoren wurde anhand von Studien zur mRNA-Expression und Proteinbiosynthese der Kinasen Cdk4/6 nachgewiesen. Des Weiteren wurde das Vorkommen der Cdk4/6 in den humanen Xenograft-Tumoren HT-29 und FaDu, sowie in ausgewählten Organen und Geweben von nu/nu-NMRI-Mäusen charakterisiert. In vitro wurden für alle untersuchten Pyrido[2,3-d]pyrimidine signifikante, konzentrations- und zeitabhängige inhibitorische Effekte auf die Tumorzellproliferation beobachtet. Durchflusszytometrische Zellzyklusanalysen 24 Stunden nach Inkubation mit den Pyrido[2,3 d]pyrimidinen zeigten eine konzentrationsabhängige Zunahme des Anteils der HT-29-, FaDu- und THP-1-Zellen in der G1-Phase bis auf 90%. Für die nicht-proliferierenden THP 1-Makrophagen wurden bei Inkubation mit den Pyrido[2,3 d]pyrimidinen geringe Veränderungen ihrer Zellzahl und Zellzyklusphasen-verteilung detektiert. Die zellulären Studien identifizierten deutliche qualitative und quantitative Unterschiede der untersuchten Pyrido[2,3 d]pyrimidin-Derivate. Nanomolare Konzentrationen von CKIA, CKIB bzw. CKIE erzielten bereits 24 Stunden nach Inkubation deutliche Effekte, während für CKIC und CKID die 10- bis 100-fache Konzentration eingesetzt werden musste, um eine ähnliche Wirkung zu erhalten. Die molekularen Ursachen der Wachstumshemmung und des Zellzyklusarrests wurden durch Untersuchungen zur Pyrido[2,3 d]pyrimidin-abhängigen Beeinflussung des Cdk4/6-Cyclin D-Retinoblastom-E2F-Signalwegs geklärt. In allen Zelllinien wurde eine deutliche Inhibierung der Cdk4/6-spezifischen Phosphorylierung der Aminosäure Serin-780 des Retinoblastom-Proteins (pRb) beobachtet. Als Konsequenz dieser Inhibierung wurde für CKIA, CKIB und CKIE die signifikante konzentrationsabhängige Unterbrechung der Genexpression von E2F-1 und PCNA nachgewiesen. Die Radiomarkierung der Cdk4/6-Inhibitoren CKIA und CKIB mit 124I bzw. von CKIE mit 18F ermöglichte erstmals die Charakterisierung von in vivo-Interaktionen und des Metabolismus im Blut zirkulierender Pyrido[2,3 d]pyrimidin-Derivate. Die radiopharmako-logischen Eigenschaften von [124I]CKIA, [124I]CKIB und [18F]CKIE wurden in Untersuchungen zur zellulären Radiotracer-Aufnahme, der metabolischen Stabilität und der Bioverteilung bei Ratten sowie abschließend in Kleintier-PET-Untersuchungen bei FaDu-Tumor-tragenden nu/nu-NMRI-Mäusen analysiert. In vitro-Experimente mit [124I]CKIA, [124I]CKIB und [18F]CKIE verdeutlichten eine hohe Stabilität und schnelle Aufnahme der Radiotracer in humane Tumorzellen bei 37°C. Allerdings deutet die Zelltyp-unabhängige Anreicherung auf eine geringe Abhängigkeit der Pyrido[2,3 d]pyrimidin-Akkumulation vom Cdk4/6-Status der Zellen hin. Die signifikant geringeren Aufnahmewerte aller untersuchten Pyrido[2,3-d]pyrimidine bei 4°C und die Blockierung der Aufnahme von [18F]CKIE mit nichtradioaktivem CKIE unterstützen die Vermutung spezifischer Transportmechanismen für die Aufnahme der Pyrido[2,3 d]pyrimidine. Untersuchungen von [124I]CKIA, [124I]CKIB und [18F]CKIE in vivo identifizierten eine schnelle, innerhalb weniger Minuten stattfindende Eliminierung aus dem Blut und die primäre Aufnahme in die Leber als grundlegende Stoffwechseleigenschaft aller drei Radiotracer. Aus den PET-Untersuchungen mit [124I]CKIA und [124I]CKIB bei FaDu-Tumor-tragenden Mäusen wurden nur marginale Anreicherungen der radioaktiven Substanzen im Bereich des Tumors festgestellt. Für [18F]CKIE wurde eine Akkumulation im proliferierenden Randbereich des Tumors beobachtet. Die schnelle Metabolisierung von [18F]CKIE im Blut sowie das konstante, geringe Verhältnis der Aktivität im Tumor zur Aktivität im Skelettmuskel wiesen allerdings auf eine unspezifische Anreicherung hin. Schlussfolgernd aus den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit wurde die Effektivität der Pyrido[2,3 d]pyrimidine CKIA, CKIB und CKIE hinsichtlich der Inhibierung der Cdk4/6-vermittelten Zellzyklusprogression gezeigt. Die antiproliferative Aktivität der Substanzen unterstützt eine weiterführende Evaluierung dieser Cdk4/6-Inhibitoren zur pharmakologischen Tumortherapie. Auf der Basis der erhaltenen radiopharmakologischen Ergebnisse werden die kurze biologische Halbwertszeit und unspezifische Tumoranreicherung von [124I]CKIA, [124I]CKIB und [18F]CKIE als limitierende Faktoren für die Eignung dieser Verbindungen als Radiotracer zur nicht-invasiven Bildgebung der Cdk4/6 im Zielgewebe mittels PET angesehen. Es bleibt zu klären, ob eine längere Verweildauer und höhere Stabilität radiomarkierter Pyrido[2,3-d]pyrimidine im Blut die Chance der Cdk4/6-spezifischen Gewebeanreicherung erhöhen oder Transport-mechanistische Effekte allein ausschlaggebend für die Anreicherung in Zellen und Geweben sind. Die Untersuchung optimierter Cdk4/6-selektiver Inhibitoren für die Charakterisierung und Therapie von Tumoren bleibt weiterhin ein interessanter Aspekt in der Tumorforschung.:1 EINLEITUNG UND LITERATURÜBERSICHT 1 1.1 Der Zellzyklus 1 1.2 Die Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 (Cdk4/6) 4 1.2.1 Entdeckung und Struktur der Cdk4/6 4 1.2.2 Funktion und Regulation der Cdk4/6 im Zellzyklus 5 1.2.3 Cdk4/6 und Embryogenese 8 1.2.4 Cdk4/6 und Homöostase 9 1.2.5 Cdk4/6 und Kanzerogenese 10 1.3 Die Cdk4/6 als Zielproteine für die Tumortherapie 11 1.4 Die Tumordiagnostik mittels Positronen-Emissions-Tomographie 16 1.5 Zielstellung 19 2 MATERIAL UND METHODEN 20 2.1 Materialien 20 2.1.1 Geräte 20 2.1.2 Verbrauchsmaterialien 21 2.1.3 Chemikalien, Medien und Enzyme 21 2.1.4 Antikörper und Immunchemikalien 25 2.1.5 Primer 25 2.1.6 Puffer und Lösungen 26 2.1.7 Biologisches Material 28 2.2 Zellbiologische Methoden 29 2.2.1 Rekultivierung und Kryokonservierung von Zellen 29 2.2.2 Kultivierung der Zelllinien 29 2.2.3 Arretierung von Zellen in der Zellzyklusphase G1 30 2.2.4 Bestimmung der Zellzahl 30 2.2.5 Untersuchung der Zellvitalität 30 2.2.6 Untersuchung des Wachstumsverhaltens 31 2.2.7 Durchflusszytometrische Zellzyklusanalyse 31 2.2.8 Immunfluoreszenzfärbung von Zellen 32 2.3 Proteinbiochemische Methoden 32 2.3.1 Proteinextraktion 32 2.3.2 Trennung von Proteinen durch SDS-PAGE 33 2.3.3 Elektrotransfer der Proteine auf eine Membran 33 2.3.4 Immunchemischer Antigennachweis 34 2.4 Molekularbiologische Methoden 35 2.4.1 RNA Präparation 35 2.4.2 DNase-Behandlung der isolierten RNA 35 2.4.3 Reverse Transkription und Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) 35 2.4.4 Quantitative Echtzeit-RT-PCR 36 2.5 Histologische Methoden 38 2.5.1 Fixierung und Paraffineinbettung von Geweben 38 2.5.2 Immunfärbung der Paraffinschnitte 38 2.5.3 Hämatoxylin-Eosin-Färbung der Paraffinschnitte 39 2.6 Radiopharmakologische Methoden 39 2.6.1 Radiomarkierung der Pyrido[2,3-d]pyrimidine 39 2.6.2 Stabilitätsuntersuchungen 42 2.6.3 Zelluläre Radiotracer-Aufnahme 43 2.6.4 Bioverteilung 44 2.6.5 Positronen-Emissions-Tomographie 44 2.6.6 Autoradiographie 45 2.7 Statistische Methoden 45 3 ERGEBNISSE 47 3.1 Untersuchungen zum Vorkommen der Cdk4/6 in Zellen und Geweben 47 3.1.1 Vorkommen der Cdk4/6 in Zellen 47 3.1.2 Vorkommen der Cdk4/6 in Tumoren 52 3.1.3 Vorkommen der Cdk4/6 in Organen der Maus 54 3.2 Zelluläre und molekulare Effekte der Pyrido[2,3-d]pyrimidin-Derivate 57 3.2.1 Vitalität und Zellproliferation 57 3.2.2 Zellzyklusphasenverteilung 62 3.2.3 pRb-Phosphorylierung 67 3.2.4 mRNA-Expression 70 3.3 Radiopharmakologische Charakterisierung ausgewählter 124I- bzw. 18F- markierter Pyrido[2,3 d]pyrimidin-Derivate 72 3.3.1 Radiomarkierung der Pyrido[2,3-d]pyrimidine 72 3.3.2 Stabilitätsuntersuchungen in vitro 72 3.3.3 Zelluläre Radiotracer-Aufnahme 72 3.3.4 Bioverteilung und in vivo-Stabilität in Ratten 78 3.3.5 PET-Untersuchungen und Autoradiographie 81 4 DISKUSSION 87 4.1 Nachweis und Lokalisierung der Cdk4/6 in Zellen und Geweben 87 4.2 Zelluläre und molekulare Wirksamkeit der Pyrido[2,3-d]pyrimidine 89 4.2.1 Hemmung der Zellproliferation 90 4.2.2 Hemmung der G1-Phasen-Progression 91 4.2.3 Hemmung des Cdk4/6-Cyclin D-pRb-E2F-Signalwegs 93 4.3 124I- und 18F-markierte Pyrido[2,3-d]pyrimidine als Radiotracer für die funktionelle Bildgebung der Cdk4/6 96 4.3.1 In vitro-Untersuchungen mit den radiomarkierten Pyrido[2,3-d]pyrimidinen 97 4.3.2 In vivo-Untersuchungen mit den radiomarkierten Pyrido[2,3-d]pyrimidinen 100 4.4 Schlussfolgerung und Ausblick 104 5 ZUSAMMENFASSUNG 106 6 LITERATURVERZEICHNIS 109 7 VERÖFFENTLICHUNGEN UND KONFERENZBEITRÄGE 118 8 DANKSAGUNG 120 9 VERSICHERUNG UND ERKLÄRUNG 12

Propaganda für einen "gesunden Volkskörper" im Nationalsozialismus

Nicht nur heute werden spezielle Kommunikationstechniken eingesetzt, um Menschen von etwas oder jemandem zu überzeugen - auch die Nationalsozialisten versuchten bereits unter anderem mithilfe von Propaganda an ihr Ziel zu gelangen. Dafür setzten sie vor allem diverse Formen der Täuschung und Verschleierung ein. Die Vision des "gesunden Volkskörpers" stand dabei im Fokus der Nationalsozialisten, denn in der nationalsozialistischen Ideologie hatte insbesondere die körperliche Verfassung der Bevölkerung einen hohen Stellenwert. Nach der NS-Ideologie bildete der "arische" Körper das Ideal des "neuen Menschen" ab. Somit entschieden die biologischen Eigenschaften eines Menschen sowie dessen "rassischer Wer" darüber, ob der- oder diejenige in die "Volksgemeinschaft" ein- oder davon ausgeschlossen wurde. Zur Schaffung eines "gesunden Volkskörpers" wurden "Erbkranke" getötet und "Erbgesunde" "gezüchtet". Eine "Ausmerzung" von "Erbkranken" erfolgte beispielsweise im Rahmen der Aktion T4, in der über 70.000 geistig kranke und behinderte Menschen systematisch ermordet wurden. Im Gegensatz dazu wurde in den Heimen des Lebensborn e. V. eine - in den Augen der Nationalsozialisten - "wertvolle Rasse" "herangezüchtet". Bei diesem Verein handelte es sich jedoch keinesfalls um eine Wohltätigkeitsorganisation, denn die Lage von (ledigen) Schwangeren wurde ausgenutzt und es wurden lediglich diejenigen Frauen geschützt, die einen "rassisch wertvollen" Nachwuchs gebären würden. Doch wie haben es die Nationalsozialisten geschafft dieses "Ideal des Volkskörpers" zu kommunizieren? Dies soll im Beitrag genauer beleuchtet werden.It is not a novelty that special communication techniques are used to convince people of something or someone. The National Socialists already tried to reach their goal by means of propaganda, especially through various forms of deception and concealment. In doing so, the vision of the "healthy Volkskörper" was the National Socialists' focus, because the National Socialist ideology placed great emphasis on the physical condition of the population. In accordance with the NS-ideology, the "Aryan" represented the ideal of the "new human". Thus, the biological characteristics of a human being as well as his "racial value" decided whether he or she was included in or excluded from the "Volksgemeinschaft". To achieve the goal of a "healthy Volkskörper", "genetically ill" people were killed, and "genetically healthy" subjects were "bred". An "eradication" of people with genetic disorders took place in the Action T4, in which over 70.000 mentally ill and disabled people were systematically murdered. In contrast to this, a "valuable race" was "bred" in the homes of the Lebensborn e. V. By no means, this association was a charity organization, because the situation of (single) pregnant women was exploited and only those women were protected who would give birth to a "racially valuable" offspring. But how did the Nazis communicate this "ideal Volkskörper"? This will be examined in this article

Cell Cycle Regulating Kinase Cdk4 as a Potential Target for Tumor Cell Treatment and Tumor Imaging

The cyclin-dependent kinase (Cdk)-cyclin D/retinoblastoma (pRb)/E2F cascade, which controls the G1/S transition of cell cycle, has been found to be altered in many neoplasias. Inhibition of this pathway by using, for example, selective Cdk4 inhibitors has been suggested to be a promising approach for cancer therapy. We hypothesized that appropriately radiolabeled Cdk4 inhibitors are suitable probes for tumor imaging and may be helpful studying cell proliferation processes in vivo by positron emission tomography. Herein, we report the synthesis and biological, biochemical, and radiopharmacological characterizations of two 124I-labeled small molecule Cdk4 inhibitors (8-cyclopentyl-6-iodo-5-methyl-2-(4-piperazin-1-yl-phenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-one (CKIA) and 8-cyclopentyl-6-iodo-5-methyl-2-(5-(piperazin-1-yl)-pyridin-2-yl-amino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (CKIB)). Our data demonstrate a defined and specific inhibition of tumor cell proliferation through CKIA and CKIB by inhibition of the Cdk4/pRb/E2F pathway emphasizing potential therapeutic benefit of CKIA and CKIB. Furthermore, radiopharmacological properties of [124I]CKIA and [124I]CKIB observed in human tumor cells are promising prerequisites for in vivo biodistribution and imaging studies

Assessing the Sampling Quality of a Low-Tech Low-Budget Volume-Based Rainfall Sampler for Stable Isotope Analysis

To better understand the small-scale variability of rainfall and its isotopic composition it is advantageous to utilize rain samplers which are at the same time low-cost, low-tech, robust, and precise with respect to the collected rainwater isotopic composition. We assessed whether a self-built version of the Kennedy sampler is able to collect rainwater consistently without mixing with antecedent collected water. We called the self-built sampler made from honey jars and silicon tubing the Zurich sequential sampler. Two laboratory experiments show that high rainfall intensities can be sampled and that the volume of water in a water sample originating from a different bottle was generally less than 1 ml. Rainwater was collected in 5 mm increments for stable isotope analysis using three (year 2011) and five (years 2015 and 2016) rain samplers in Zurich (Switzerland) during eleven rainfall events. The standard deviation of the total rainfall amounts between the different rain gauges was <1%. The standard deviation of δ18O and δ2H among the different sequential sampler bottles filled at the same time was generally <0.3‰ for δ18O and <2‰ for δ2H (8 out of 11 events). Larger standard deviations could be explained by leaking bottle(s) with subsequent mixing of water with different isotopic composition of at least one out of the five samplers. Our assessment shows that low-cost, low-tech rain samplers, when well maintained, can be used to collect sequential samples of rainfall for stable isotope analysis and are therefore suitable to study the spatio-temporal variability of the isotopic composition of rainfall.publishedVersio

„Das Fundament unseres Hauses wird uns unter den Füßen weggezogen“ – Energieversorger im Reorganisationsprozess

Die Energieversorger sehen sich durch die Politik zur Energiewende vor Anforderungen gestellt, sich möglichst rasch an neuen Zielen auszurichten; neben den technologisch basierten Zielen sind dies organisatorische und unternehmenskulturelle Ziele: Es soll Energie eingespart werden, statt möglichst große Mengen davon zu verkaufen. Für die traditionellen Energieversorger ist dies eine kontraintuitive Anforderung, die Umsteuerungen auf mehreren Ebenen erforderlich macht: Es muss größeres Gewicht gelegt werden auf Dienstleistungen für die Nutzer, also Energieberatung, -Management und -Contracting, vertriebsseitige Funktionen müssen ausgebaut werden und diese Veränderungen müssen personell umgesetzt werden. Solche Veränderungen erscheinen um so dramatischer, wenn in Betracht gezogen wird, dass Energieversorger traditionell vor allem an (Versorgungs-) Sicherheit ausgerichtet waren und ihre interne Organisation ebenso wie ihre Personalstrukturen und -politik weithin gemäß den bürokratischen Regeln der öffentlichen Verwaltung und des öffentlichen Dienstes funktionieren. Entsprechend stabil sind die Beschäftigungsbeziehungen, und entsprechend hoch ist inzwischen das Durchschnittsalter in vielen der Unternehmen. Die Frage ist also, wie ein so grundlegender Wandel unter diesen Bedingungen organisatorisch und personell umgesetzt wird.Wir gehen dieser Frage in einer explorativen Studie anhand von qualitativen Interviews in zwei deutschen Stadtwerken nach. Stadtwerk A versucht die Energiewende proaktiv zu gestalten. Das Unternehmen bemüht sich, die Liberalisierung und Energiewende für sich zu nutzen, etwa durch eine zunehmende Dienstleistungsorientierung, aber auch durch die Beteiligung an „Projektgesellschaften“, die Windkraftanlagen finanzieren. Stadtwerk B dagegen fokussiert sich auf das Kerngeschäft der Energieversorgung. Es sieht seine Zukunft nicht in einer zunehmenden Dienstleistungsorientierung.Wie lassen sich diese unterschiedlichen Herangehensweisen erklären? Mit Bezug auf die Konventionensoziologie untersuchen wir, auf welche Rechtfertigungsordnungen in den beiden Stadtwerken zurückgegriffen wird, um den eigenen Umgang mit Energiewende und Liberalisierung zu begründen. Dabei zeigt sich, dass die Energieversorger mit widersprüchlichen Anforderungen konfrontiert sind: Die Versorgungsorientierung auf Basis technischer Effizienz und Stabilität sowie Gemeinwohlverantwortung bleibt bestehen, während eine gesteigerte Marktsteuerung die Wettbewerbsorientierung verstärkt. Hinzu kommt die Anforderung zur Umorientierung von Produktion und Versorgung auf Dienstleistungen, um Energieeffizienzziele zu realisieren und neue Geschäftsfelder  zur erschließen. Dies erfordert Veränderungsbereitschaft und Flexibilität von Beschäftigten, die  ein ausgeprägtes Beharrungsvermögen im Hinblick auf Stabilität und Relevanz interner Arbeitsmärkte haben. Unter diesen Voraussetzungen wird radikaler Branchenwandel hochvoraussetzungsvoll

Use and importance of different information sources among patients with rare diseases and their relatives over time: a qualitative study

Background: Finding reliable information on one of more than 7000 rare diseases is a major challenge for those affected. Since rare diseases are defined only by the prevalence criterion, a multitude of heterogeneous diseases are included. Common to all, however, are difficulties regarding information access. Even though various quantitative studies have analyzed the use of different information sources for specific rare diseases, little is known about the use of information sources for different rare diseases, how users rate these information sources based on their experiences, and how the use and importance of these information sources change over time. Methods: Fifty-five patients with a variety of rare diseases and 13 close relatives participated in qualitative interviews. For these interviews, a semi-structured guideline was developed, piloted, and revised. Data analysis involved a qualitative content analysis developed by Philipp Mayring. Results: The participants considered internet as the most important and widespread information source, especially for early information. Although patients have difficulty dealing with information obtained online, they consider online searching a quick and practical option to gather information. During the course of the disease, personal contact partners, especially self-help associations and specialized doctors, become more important. This is also because information provided online is sometimes insufficiently detailed to answer their information needs, which can be complemented by information from doctors and self-help. Conclusions: People rarely use just one type of source, but rather refer to different sources and informants. The source used depends on the type of information sought as well as other person-related factors such as preexisting knowledge and the disease stage. To improve people’s information searching and connect them with medical specialists in rare diseases, a central information portal on rare diseases might be a suitable access point to provide free and quality assured information for patients, caregivers, and physicians. This would allow not only patients but also doctors to find quality assured information on symptoms and therapies as well as patient associations and specialized doctors