High doses of favipiravir in two men survivors of Ebola virus disease carrying Ebola virus in semen in Guinea

BACKGROUND: Persistence of Ebola virus (EBOV) in semen remains of deep concern, as sexual transmission of EBOV seems plausible up to 6 months after acute phase of Ebola virus disease (EVD). Favipiravir, a broad spectrum antiviral product, has been evaluated in reducing EVD mortality in Guinea in 2014-2015 in the JIKI trial, the pharmacokinetic results of which suggest that an increase of dose might be necessary to achieve a therapeutically relevant exposure. In FORCE trial, we aimed at evaluating the tolerance and activity of high doses of favipiravir in male EVD survivors with EBOV RNA detection in semen in Guinea. CASE: In 2016, we launched a phase IIa open-labeled multicenter dose escalation study. Male survivors of EVD with EBOV RT-PCR positive on semen received a loading dose of 2400 mg BID of favipiravir on day 1 then a maintenance dose of 1800 mg BID from day 2-14. The primary outcome was the tolerance, assessed daily during period treatment and up to day 90. Unfortunately only two participants were included and the trial was stopped for lack of recruitment. No clinical adverse event of grade 3/4 was reported for both patients. One patient experienced a grade 3 hypocalcemia at day 10 and 14. CONCLUSIONS: High doses of favipiravir were well tolerated in these two participants. Better characterized tolerance and pharmacokinetics of high doses of favipiravir are of utmost importance considering that favipiravir is a candidate treatment for a variety of emerging severe viral diseases with poor prognosis

Electronic Sensors for Assessing Interactions between Healthcare Workers and Patients under Airborne Precautions

International audienceBackground: Direct observation has been widely used to assess interactions between healthcare workers (HCWs) and patients but is time-consuming and feasible only over short periods. We used a Radio Frequency Identification Device (RFID) system to automatically measure HCW-patient interactions. Methods: We equipped 50 patient rooms with fixed sensors and 111 HCW volunteers with mobile sensors in two clinical wards of two hospitals. For 3 months, we recorded all interactions between HCWs and 54 patients under airborne precautions for suspected (n=40) or confirmed (n=14) tuberculosis. Number and duration of HCW entries into patient rooms were collected daily. Concomitantly, we directly observed room entries and interviewed HCWs to evaluate their self- perception of the number and duration of contacts with tuberculosis patients. Results: After signal reconstruction, 5490 interactions were recorded between 82 HCWs and 54 tuberculosis patients during 404 days of airborne isolation. Median (interquartile range) interaction duration was 2.1 (0.8-4.4) min overall, 2.3 (0.8-5.0) in the mornings, 1.8 (0.8-3.7) in the afternoons, and 2.0 (0.7-4.3) at night (P,1024). Number of interactions/day/HCW was 3.0 (1.0-6.0) and total daily duration was 7.6 (2.4-22.5) min. Durations estimated from 28 direct observations and 26 interviews were not significantly different from those recorded by the network. Conclusions: The RFID was well accepted by HCWs. This original technique holds promise for accurately and continuously measuring interactions between HCWs and patients, as a less resource-consuming substitute for direct observation. The results could be used to model the transmission of significant pathogens. HCW perceptions of interactions with patients accurately reflected reality

Apprentissage de la loi de probabilite des parametres d'un modele par approximation stochastique

SIGLECNRS T 56813 / INIST-CNRS - Institut de l'Information Scientifique et TechniqueFRFranc

Utilisation des modèles dynamiques pour l'évaluation des traitements de l'hépatite C

L'introduction depuis 2011 des trithérapies associant un inhibiteur de protéase (IP), telaprevir ou boceprevir, à l'interféron pégylé et la ribavirine (Peg-IFN/RBV), constitue un tournant majeur dans la lutte contre le virus de l'hépatite C (VHC). Cependant la réponse au traitement chez les patients cirrhotiques reste mal connue et pose de sérieux problèmes de tolérance. Les modèles de cinétique virale, analysés par modèles non-linéaires à effets mixtes (MNLEM), constituent un outil puissant pour la compréhension de la réponse au traitement. Nous avons démontré par simulation la puissance du test de Wald dans le cadre des MNLEM pour détecter une différence d'efficacité antivirale entre deux traitements. Cette approche, même pour un nombre réduit de prélèvements, s'est révélée systématiquement supérieure à l'approche standard reposant sur un test de Wilcoxon sur le déclin de charge virale. Cependant nous avons mis en évidence une inflation de l'erreur de type I de ce test lorsque le nombre de patients est faible et avons proposé une correction par permutation. Nous avons appliqué cette approche pour estimer l'efficacité antivirale des trithérapies chez des patients cirrhotiques en échec thérapeutique (ANRS MODCUPIC). Nous avons démontré que plus de 99% de la réplication virale était bloqué par les IP, avec une efficacité sighificativement supérieure du telaprevir par rapport au boceprevir, et une efficacité sous-optimale de Peg-IFN/RBV. Enfin, en modélisant la cinétique des paramètres sanguins, nous avons démontré que les concentrations de Peg-IFN et de RBV sont directement associées, respectivement, è l'anémie et la thrombopénie fréquemment observées chez ces patients.Since 2011, the introduction of triple therapies combining a protease inhibitor (PI), telaprevir or boceprevir, with the pegylated-interferon and the ribavirin (Peg-IFN/RBV) marked a milestone for anti hepatitis C virus (HCV) therapy. However, the response to treatment in cirrhotic patients remains unclear and poses serious safety problems. Vira kinetic models, analyzed by nonlinear mixed effect models (NLMEM), are a powerful tool for understanding the response to treatment. We have demonstrated, by means of clinical trial simulation, the power of the Wald tes1 within NLMEM to detect a HCV drug's antiviral effectiveness difference. This approach, even for a small number of samples, provided consistently higher power to the standard approach based on a non parametric Wilcoxon test on the viral load decay. However, we have highlighted an inflation of the type I error with the Wald test when the number of patients is low and have proposed a permutation correction. We applied this approach to estimate the antiviral effectiveness of the triple therapies in cirrhotic patients and non-responders to a prior therapy (ANRS MODCUPIC). We hav( shown that over 99% of the viral replication was blocked by PI, with a significantly superior effectiveness of telaprevir compared to boceprevir and suboptimal effectiveness of Peg-IFN/RBV. Finally, by modeling the kinetics of blood parameters, we demonstrated that the concentrations of Peg-IFN and RBV are associated with, respectively, anemia and thrombocytopenia which are frequently observed in these patients.PARIS7-Bibliothèque centrale (751132105) / SudocSudocFranceF

Evaluation et optimisation de protocoles dans les modèles non linéaires à effets mixtes (application à la modélisation de la pharmacologie des antiretroviraux)

PARIS7-Bibliothèque centrale (751132105) / SudocSudocFranceF

Tests de bioéquivalence basés sur les modèles non linéaires à effets mixtes (application à la pharmacocinétique des médicaments biologiques)

PARIS7-Bibliothèque centrale (751132105) / SudocSudocFranceF

Identification, évaluation et utilité clinique de marqueurs non invasifs de la douleur et du stress en anesthésie obstétricale

Les techniques d'anesthésie, péridurale ou rachianesthésie, utilisées lors de l' accouchement peuvent être associées à une hypotension artérielle liée au stress maternel, à une analgésie insuffisante et à des difficultés de réalisation. L'utilisation de marqueurs non invasifs de ces 3 événements permettrait d'instaurer des mesures correctrices en temps réel L'amylase salivaire (AS) est un marqueur de stress, sécrétée en réponse à une stimulation sympathique. L'identification d'une réponse au stress par une augmentation de TAS nécessite de définir sa variabilité. Nous avons calculé chez 18 volontaires un référence change value (RCV) de TAS ou différence biologiquement significative entre 2 mesures de 76% à partir de la variabilité liée à la mesure biologique et de la variabilité liée au patient. Nous avons mis en évidence une augmentation de TAS supérieure au RCV chez 13 patientes parmi 15 bénéficiant d'une césarienne programmée lors de leur transfert au bloc opératoire. La douleur est autoévaluée par une échelle verbale numérique (EVN) non utilisable en cas de barrière de communication. Une augmentation du diamètre pupillaire (PD) et de l'amplitude du réflexe photomoteur (PLRA), différence entre PD avant et après une stimulation lumineuse, est observée lors d'une douleur expérimentale mais n'a pas été étudiée pendant une douleur spontanée comme celle du travail obstétrical. Chez 28 patientes en travail, nous avons montré une association entre l'EVN, PD et PLRA. Nous avons évalué ces marqueurs chez 104 patientes et déterminé une valeur seuil et son intervalle de confiance basée sur un compromis entre sensibilité et spécificité et une technique de minimisation de coût. L'utilité clinique de ces marqueurs a été évaluée par les courbes de décision. L'identification des facteurs de risque (FDR) de péridurale difficile n'a pas été réalisée en obstétrique. Sur une cohorte prospective de 330 patientes, nous avons identifié 3 FDR de péridurale difficile qui ont permis de construire un score de prédiction et de définir 3 groupes de risque (faible, intermédiaire et élevé). Une règle de décision clinique ( utiliser une technique d'aide à la réalisation de la péridurale dans le groupe à haut risque ) est proposée et son utilité clinique évaluée par courbes de décision. L'utilisation en pratique clinique des 3 marqueurs étudiés pourrait permettre d'améliorer la qualité des soin anesthésiques. Ces 3 études de preuve de concept doivent être complétées par des études d'impact.Neuraxial techniques used in obstetric anesthesia (i.e. epidural or spinal techniques) can be associated with hypotension related to maternal stress, inadequate analgesia or procedural technical difficulty. The use of markers predicting these 3 events could help implement real-time corrective measures. Salivary amylase (SA) is a stress marker, secreted in response to sympathetic stimulation. However, identification of a stress response based on SA increase requires to determine SA variability. We have calculated in 18 volunteers the reference change value (RCV) for SA or biologically significant difference between two measurements of 76%. In 13 out of 15 patients undergoing planned cesarean section, we have observed an increase in SA greater than the RCV during transfer from the ward to the operating room. Pain is self-rated by patients with numeric rating scale (NRS) but cannot be used in case of communication barrier. Increase in pupiliary diameter (PD) and in pupillary light reflex amplitude (PLRA), the difference in PD after and before a retinal flashlight stimulation, is observed during an experimental noxious stimulation. Nevertheless, PD and PLRA have not been assessed during a natural noxious stimulation such as labor pain. In 28 laboring women, we have observed an association between NRS and PD or PLRA. We have assessed PD and PLRA in 104 laboring women and calculated a threshold value with its 95% confidence interval to diagnose pain based on a balance between sensitivity and specificity or a cost-minimization technique. The clinical usefulness of these markers has been assessed with decision curves. Identification of risk factors for difficult epidural placement (DEP) has not been performed in obstetrics. We have prospectively identified in a cohort of 330 laboring women 3 risk factors for DEP and built a prediction score defining 3 risk groups of DEP (low-, intermediate- and high-risk groups). A clinical decision rule ("intervene in high-risk group patients") has been suggested and its clinical usefulness assessed with decision curves. Use in clinical practice of these 3 markers may improve anesthetic care. However, these 3 proof-of-concept studies should be confirmed with impact studies.PARIS7-Bibliothèque centrale (751132105) / SudocSudocFranceF

Evaluation et optimisation de protocoles dans les modèles non linéaires à effets mixtes (application aux études pharmacocinétiques réalisées dans le cadre du développement pédiatrique de nouveaux médicaments)

L'évaluation de nouveaux médicaments chez l'enfant suscite des questions d'ordre pratique, éthique et méthodologique. Le nombre de prélèvements étant très limité chez l'enfant, il est crucial d'optimiser les protocoles des essais cliniques pharmacocinétiques (PK). Des approches basées sur la matrice d'information de Fisher sont utilisées pour l'optimisation de protocoles et nécessitent de l'informaiton a priori. A partir de données pédiatriques, simulées avec le logiciel SIMCYP, nous avons planifié une étude PK avec la fonction PFIM de R. Pour l'optimisation du protocole, la limite de quantification des concentrations n'a pas été prise en compte. Cependant, pour l'évaluation finale du protocole proposé, nous avons développé une approche pour déterminer l'impact des données sous la limite de quantification sur le protocole. La planification de cette étude nous a ensuite conduit à prendre en compte la covariance entre les effets aléatoires pour la matrice d'information de Fisher dans PFIM. Nous avons également étudié l'impact de la covariance sur les erreurs d'estimation, la quantité d'information et les protocoles optimaux. D'autre part, nous nous sommes intéressés aux protocoles adaptatifs qui permettent une flexibilité au cours de l'étude et rendent cette dernière plus efficace. Nous avons étudié l'impact des protocoles en deux étapes sur la précision d'estimation des paramètres quand les vrais paramètres sont différents de ceux a priori. Enfin nous avons étudié l'influence du ratio des tailles d'échantillons entre les deux étapes d'un protocole adaptatif. En conclusion, ce travail présente des méthodologies spécifiques pour le développement de médicaments chez l'enfant.Evaluation of new drugs in children arouses questions of pratical, ethical and methodological orders. The number of sampling times being very limited in children, it is fundamental to optimize designs of pharmacokinetic clinical trials. Approaches based on the Fisher information matrix are used to optimize designs and need a priori information. from paediatric data, simulated with the software SIMCYP, we designed a pharmacokinetic study with the function PFIM in R. For the optimized design, the limit of quantification of concentrations was not taken into account. However, for the final evaluation of the proposed design, we have developed an approach to determine the impact of data below the limit of quantification on design. The design of this study required to consider covariance between random effects for the Fisher information matrix in PFIM. We also studied the impact of covariance between random effects on standard errors, amount of information and optimal designs. On the other hand, we are interested in adaptive designs, which provide some flexibility during the study and make it more efficient. We studied the impact of two-stage designs on the precision of parameter estimation when the true parameters are different from the a priori ones. Finally, we studied the influence of the ratio of the sample sizes between the two stages of an adaptive design. To conclude, this work underlines specific methodologies required for drug development in children.PARIS7-Bibliothèque centrale (751132105) / SudocSudocFranceF

Déterminants de l'efficacité et de la tolérance des traitements antiretroviraux contenant un inhibiteur de protease chez les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (contribution des paramètres pharmacologiques)

PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Optimisation de protocoles dans les modèles non linéaires à effets mixtes (prise en compte de la précision d'estimation des paramètres individuels et impact sur la détection de covariables en pharmacocinétique)

Les modèles non-linéaires à effets mixtes sont très utilisés en pharmacométrie. Ils permettent entre autres d'estimer les paramètres individuels par la méthode Bayésienne du maximum a posteriori. Le protocole, c'est-à-dire le nombre de prélèvements par patient et l'heure des prélèvements, influe sur la précision d'estimation des paramètres individuels et sur leur shrinkage, c'est-à-dire leur régression vers la moyenne. Nous avons implémenté une approximation de la matrice de Fisher Bayésienne (M5F) utilisant une linéarisation du premier ordre du modèle. A partir de 31E7, nous avons proposé une méthode pour prédire le shrinkage associé à un protocole. Nous avons mené des études de simulation basées sur deux modèles pharmacocinétiques afin de valider cette prédiction. Par la suite, nous avons exploré l'impact du protocole sur la puissance des tests permettant de détecter les variables influant le modèle. Le test de rapport de vraisemblance (LRT) et le test de corrélation de Pearson (CT) sont les deux tests traditionnellement utilisés. Le LRT nécessite d'estimer les paramètres du modèle sous l'ensemble des hypothèses considérées. Le CT est plus rapide car basé seulement sur les paramètres individuels, mais était considéré comme trop influencé par le shrinkage. Nous avons exploré le lien entre le shrinkage et la puissance des tests considérés par une étude de simulation. Les résultats montrent que les deux tests ont la même puissance de détection pour différents protocoles et différentes tailles d'effet de la covariable. Nous conseillons donc de privilégier le CT lors de la sélection initiale de l'influence des covariables, puis de construire le modèle final à l'aide du LRT.Non-Linear Mixed-effect models (NLMEM) are widely used in pharmacometrics. Using MNLEM, individual parameters can be estimated using a Bayesian approach such as the maximum a posteriori. The design, that is to say the number of samples per subject and their timing, influence the precision of the individual estimates and their shrinkage, ie their regression to the mean. We implemented an approximation of the Bayesian Fisher information matrix (Mzi) using a first-order linearization of the model. From M5,,, we proposed a method to predict the shrinkage associated with a given design. We performed simulation studies based on two pharmacokinetics models to validate this prediction. Then, we explored the impact of the design on the power of tests to detect covariate effect on the model. The Likelihood Ratio Test (LRT) and the Correlation Test (CT) are the most usual tests in NLMEM. LRT requires estimating models parameters under all the assumptions considered. CT is faster because only based on individual estimates, but was considered influenced by the shrinkage. Through a simulation study, we explored the relationship between the shrinkage and the power of these tests. Results showed that for different designs and different covariate effect sizes, the two tests have exactly the same power. As a conclusion, because of its faster execution, we therefore advise to use the CT in the initial screening of relevant covariates and then build the final covariate model using the LRT.PARIS7-Bibliothèque centrale (751132105) / SudocSudocFranceF