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Hepatic Stem-like Phenotype and Interplay of Wnt/ÎČ-Catenin and Myc Signaling in Aggressive Childhood Liver Cancer
SummaryHepatoblastoma, the most common pediatric liver cancer, is tightly linked to excessive Wnt/ÎČ-catenin signaling. Here, we used microarray analysis to identify two tumor subclasses resembling distinct phases of liver development and a discriminating 16-gene signature. ÎČ-catenin activated different transcriptional programs in the two tumor types, with distinctive expression of hepatic stem/progenitor markers in immature tumors. This highly proliferating subclass was typified by gains of chromosomes 8q and 2p and upregulated Myc signaling. Myc-induced hepatoblastoma-like tumors in mice strikingly resembled the human immature subtype, and Myc downregulation in hepatoblastoma cells impaired tumorigenesis in vivo. Remarkably, the 16-gene signature discriminated invasive and metastatic hepatoblastomas and predicted prognosis with high accuracy
«La relation de limitation et dâexception dans le français dâaujourdâhui : exceptĂ©, sauf et hormis comme pivots dâune relation algĂ©brique »
Lâanalyse des emplois prĂ©positionnels et des emplois conjonctifs dâ âexceptĂ©â, de âsaufâ et dâ âhormisâ permet dâenvisager les trois prĂ©positions/conjonctions comme le pivot dâun binĂŽme, comme la plaque tournante dâune structure bipolaire. PlacĂ©es au milieu du binĂŽme, ces prĂ©positions sont forcĂ©es par leur sĂ©mantisme originaire dĂ»ment mĂ©taphorisĂ© de jouer le rĂŽle de marqueurs dâinconsĂ©quence systĂ©matique entre lâĂ©lĂ©ment se trouvant Ă leur gauche et celui qui se trouve Ă leur droite. Lâopposition qui surgit entre les deux Ă©lĂ©ments nâest donc pas une incompatibilitĂ© naturelle, intrinsĂšque, mais extrinsĂšque, induite. Dans la plupart des cas (emplois limitatifs), cette opposition prend la forme dâun rapport entre une « classe » et le « membre (soustrait) de la classe », ou bien entre un « tout » et une « partie » ; dans dâautres (emplois exceptifs), cette opposition se manifeste au contraire comme une attaque de front portĂ©e par un « tout » Ă un autre « tout ». De plus, lâinconsĂ©quence induite mise en place par la prĂ©position/conjonction paraĂźt, en principe, tout Ă fait insurmontable. Dans lâassertion « les Ă©cureuils vivent partout, sauf en Australie » (que lâon peut expliciter par « Les Ă©cureuils vivent partout, sauf [quâils ne vivent pas] en Australie »), la prĂ©position semble en effet capable dâimpliquer le prĂ©dicat principal avec signe inverti, et de bĂątir sur une telle implication une sorte de sous Ă©noncĂ© qui, Ă la rigueur, est totalement inconsĂ©quent avec celui qui le prĂ©cĂšde (si « les Ă©cureuils ne vivent pas en Australie », le fait quâils « vivent partout » est faux). NĂ©anmoins, lâanalyse montre quâalors que certaines de ces oppositions peuvent enfin ĂȘtre dĂ©passĂ©es, dâautres ne le peuvent pas. Câest, respectivement, le cas des relations limitatives et des relations exceptives. La relation limitative, impliquant le rapport « tout » - « partie », permet de rĂ©soudre le conflit dans les termes dâune somme algĂ©brique entre deux sous Ă©noncĂ©s pourvus de diffĂ©rent poids informatif et de signe contraire. Les valeurs numĂ©riques des termes de la somme Ă©tant dĂ©sĂ©quilibrĂ©es, le rĂ©sultat est toujours autre que zĂ©ro. La relation exceptive, au contraire, qui nâimplique pas le rapport « tout » - « partie », nâest pas capable de rĂ©soudre le conflit entre deux sous Ă©noncĂ©s pourvus du mĂȘme poids informatif et en mĂȘme temps de signe contraire : les valeurs numĂ©riques des termes de la somme Ă©tant symĂ©triques et Ă©gales, le rĂ©sultat sera toujours Ă©quivalent Ă zĂ©ro
Expression de l'érythropoïétine et de son récepteur dans les gliomes (étude immunohistochimique et par immunoréplique de 18 glioblastomes, 11 oligodendrogliomes anaplasiques et 8 oligodendrogliomes)
L'erythropoĂŻĂ©tine prĂ©sente un intĂ©rĂȘt majeur en oncologie, par ses capacitĂ©s Ă corriger l'anĂ©mie, frĂ©quente chez le patient cancĂ©reux. Elle permet d'amĂ©liorer la qualitĂ© de vie, et d'augmenter la sensibilitĂ© tumorale Ă la radiothĂ©rapie. Nous avons Ă©tudiĂ© et analysĂ© l'expression de l'Ă©rythropoĂŻĂ©tine et de son rĂ©cepteur dans les cellules tumorales des gliomes de grade III et IV. La poursuite des investigations reste nĂ©cessaire afin de dĂ©terminer la fonctionnalitĂ© et le rĂŽle exact de cette boucle dans l'oncogenĂšse, et dans l'Ă©volution des gliomes.NANCY1-SCD Medecine (545472101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF
Le glyoxal (un possible substitut du formaldéhyde en anatomie pathologique)
Le formol, utilisĂ© diluĂ© au 1/10Ăšme ou sous forme de fixateurs composĂ©s de formules variĂ©es, reprĂ©sente Ă l'heure actuelle l'agent fixant le plus employĂ© en pathologie. C'est Ă partir de prĂ©lĂšvements fixĂ©s par des liquides Ă base de formaldĂ©hyde qu'ont Ă©tĂ© Ă©tablies les sĂ©miologies macroscopiques et microscopiques d'une majoritĂ© de maladies et dĂ©finis le plus grand nombre des paramĂštres pronostiques et prĂ©dictifs de la rĂ©ponse thĂ©rapeutique. Le formol n'est, cependant, pas un fixateur idĂ©al. Il prĂ©sente notamment des risques pour la santĂ© et a rĂ©cemment Ă©tĂ© classĂ© par le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC) comme cancĂ©rogĂšne pour l'homme. La rĂ©glementation impose sa substitution si la mesure est techniquement possible. Ceci a conduit de nombreux fabricants Ă commercialiser des substituts qui, tout en Ă©tant inoffensifs , prĂ©senteraient les quallitĂ©s attendues d'un fixateur polyvalent pour l'histologie. Il s'agit, le plus souvent, de fixateurs composĂ©s Ă base de glyoxal. Dans notre travail, les propriĂ©tĂ©s fixatrices de plusieurs solutions de glyoxal ont Ă©tĂ© comparĂ©es Ă celles correspondantes du formol. Sur la plupart des points Ă©tudiĂ©s (respect de la microanatomie et de l'antigĂ©nicitĂ©, conservation des acides nucĂŻĂ©iques, aptitude Ă conserver les piĂšces opĂ©ratoires, biocidie, etc), les solutions de glyoxal se sont rĂ©vĂ©lĂ©es trĂšs infĂ©rieures au formol. Elles ne peuvent donc ĂȘtre recommandĂ©es comme fixateur polyvalent.NANCY1-SCD Medecine (545472101) / SudocNANCY1-Bib. numĂ©rique (543959902) / SudocSudocFranceF
IntĂ©rĂȘt du sulforaphane pour l'Ă©radication de Helicobacter Pylori dans un modĂšle expĂ©rimental d'infection gastrique chez la gerbille (apport de la morphologie)
L'infection Ă H. pylori est un problĂšme majeur de santĂ© publique dans le monde. Sa prĂ©valence, Ă©valuĂ©e Ă 50% de la population mondiale en fait une des maladies infectieuses les plus frĂ©quentes, responsable d'ulcĂšre, d'adĂ©nocarcinome et de lymphome gastriques. Les traitements actuels ne permettent une Ă©radication que dans 70 Ă 80 % des cas. Dans notre travail, nous avons d'abord Ă©tudiĂ© des mĂ©thodes morphologiques, histochimiques et immunohistochimiques (IHC) en simple et double marquage pour dĂ©tecter et localiser H. pylori au niveau extra et intracellulaire dans l'estomac humain. Nous les avons ensuite appliquĂ©es Ă un modĂšle expĂ©rimental animal (gerbille de Mongolie) afin de comparer morphologie et culture bactĂ©rienne dans le cadre d'une Ă©tude thĂ©rapeutique comparant des schĂ©mas classiques Ă une nouvelle molĂ©cule : le sulforaphane. Chez l'homme, les mĂ©thodes IHC prĂ©sentent l'avantage sur les techniques classiques d'une dĂ©tection des bactĂ©ries intracellulaires et/ou situĂ©es dans le chorion. Chez la gerbille, H. pylori se dĂ©veloppe au niveau de l'antre et gĂ©nĂšre une gastrite chronique et active comparable Ă celle observĂ©e chez l'homme, ce qui en fait un bon modĂšle prĂ©clinique avec des bactĂ©ries prĂ©sentes dans le mucus mais Ă©galement dans les cellules et dans le chorion de la muqueuse. Notre Ă©tude a dĂ©montrĂ© une efficacitĂ© du sulforaphane au moins comparable Ă celle de l'amoxicilline sur l'Ă©radication de H. pylori sans ĂȘtre capable de remplacer une trithĂ©rapie classique. Si la faible importance de nos effectifs a limitĂ© l'analyse statistique, il serait intĂ©ressant de complĂ©ter ce travail en Ă©tudiant de nouvelles associations : sulforaphane/antibiotiques +/- IPP.NANCY1-SCD Medecine (545472101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF
Les signaux non désirés en immunohistochimie sur tissus de souris (étude comparative de systÚmes de révélation)
L'application des techniques immunohistochimiques de routine sur des tissus de souris donne lieu à des signaux non désirés résultant pour une grande partie de la reconnaissance des immunoglobulines endogÚnes par le systÚme de révélation. Dans notre travail, nous avons précisé la localisation et la quantité d'immunoglobulines endogÚnes au sein de différents tissus murins et selon le mode de fixation employé. Plusieurs méthodes de diminution de ces signaux ont été testés faisant appel soit à une pré incubation de la lame avec des fragments d'immunoglobulines anti souris, soit à une modification du systÚme de révélation par une préincubation de l'anticorps primaire avec l'anticorps secondaire, ou par l'utilisation d'un anticorps secondaire dirigé contre la chaßne lourde des IgG 1. Ensuite, le meilleur systÚme de révélation a été appliqué dans une étude immunohistochimique comparative de plusieurs marqueurs de prolifération (Mib-l, Ki-67 monoclonal de lapin, ICBP90 et histone H3 phosphorylée) sur des glioblastomes humains greffés chez des souris athymiques. Enfin, les effets d'un retard de fixation sur ces marqueurs ont été comparés aux effets observés sur l'indice mitotique en HES.NANCY1-SCD Medecine (545472101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF
Expression in vivo des procaspases-3 et -7, zymogĂšnes proapoptotiques, dans les tissus humains normaux
Les caspases constituent une famille de protĂ©ases Ă cystĂ©ine impliquĂ©es dans l'initiation et l'exĂ©cution de la mort cellulaire. Elles existent dans la cellule sous forme de zymogĂšnes (les procaspases) devant ĂȘtre clivĂ©s au niveau de rĂ©sidus aspartate pour gĂ©nĂ©rer les enzymes actives. les caspases effectrices -3, -6 et-7 sont responsables du dĂ©mantĂšlement cellulaire. la rĂ©gulation de leur expression est mal connue. Le travail prĂ©sentĂ© a pour objectif de dĂ©crire la distribution spatiale des procaspases-3 et -7 dans les tissus humains normaux. La recherche est rĂ©alisĂ©e en immunohistochimie sur coupes de tissus fixĂ©s au formol. La spĂ©cificitĂ© des anticorps utilisĂ©s est vĂ©rifiĂ©e par western blot. Le travail dĂ©montre que l'expression basale de ces deux protĂ©ines varie d'un type cellulaire Ă l'autre et que leur distribution n'est pas superposable. Au niveau mĂȘme de la cellule des localisations membranaires et mitochondriales sont observĂ©es pour la procaspase-3, suggĂ©rant ainsi l'existence de propriĂ©tĂ©s non apoptotiques pour cette protĂ©ine.NANCY1-SCD Medecine (545472101) / SudocSudocFranceF
Effet antitumoral du bortezomib dans un modÚle pré clinique de gliome malin chez la souris nude
Le traitement des tumeurs gliales malignes représente de nos jours un challenge. Le bortezomib est le premier inhibiteur du protéasome commercialisé. Il a démontré une efficacité antitumorale sur plusieurs types de tumeurs malignes. Notre étude évalue son effet sur un modÚle pré-clinique de gliomes malins greffés chez la souris nude. La croissance tumorale est évaluée en comparant l'évolution des volumes tumoraux ainsi que celle des indices apoptotiques et prolifératifs entre les groupes contrÎles et traités. Pour ce faire, nous avons évalué différentes techniques détectant les cellules apoptotiques : la détection de la caspase-3 activée en immunohistochimie est apparue la plus sensible. Celle-ci a donc été utilisée pour calculer l'indice apoptotique, l'activité proliférative étant déterminée par l'anticorps anti Ki-67. Nos résultats montrent que l'évolution des volumes tumoraux et celle des indices prolifératifs et apoptotiques ne sont pas modifiées par l'administration du bortezomib.NANCY1-SCD Medecine (545472101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF
Impact of standardization of autofluorescence and diffuse reflectance spectra on diagnosis accuracy of optical spectroscopy used for skin carcinomas diagnosis
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