Hepatic Stem-like Phenotype and Interplay of Wnt/β-Catenin and Myc Signaling in Aggressive Childhood Liver Cancer

SummaryHepatoblastoma, the most common pediatric liver cancer, is tightly linked to excessive Wnt/β-catenin signaling. Here, we used microarray analysis to identify two tumor subclasses resembling distinct phases of liver development and a discriminating 16-gene signature. β-catenin activated different transcriptional programs in the two tumor types, with distinctive expression of hepatic stem/progenitor markers in immature tumors. This highly proliferating subclass was typified by gains of chromosomes 8q and 2p and upregulated Myc signaling. Myc-induced hepatoblastoma-like tumors in mice strikingly resembled the human immature subtype, and Myc downregulation in hepatoblastoma cells impaired tumorigenesis in vivo. Remarkably, the 16-gene signature discriminated invasive and metastatic hepatoblastomas and predicted prognosis with high accuracy

«La relation de limitation et d’exception dans le français d’aujourd’hui : excepté, sauf et hormis comme pivots d’une relation algébrique »

L’analyse des emplois prépositionnels et des emplois conjonctifs d’ “excepté”, de “sauf” et d’ “hormis” permet d’envisager les trois prépositions/conjonctions comme le pivot d’un binôme, comme la plaque tournante d’une structure bipolaire. Placées au milieu du binôme, ces prépositions sont forcées par leur sémantisme originaire dûment métaphorisé de jouer le rôle de marqueurs d’inconséquence systématique entre l’élément se trouvant à leur gauche et celui qui se trouve à leur droite. L’opposition qui surgit entre les deux éléments n’est donc pas une incompatibilité naturelle, intrinsèque, mais extrinsèque, induite. Dans la plupart des cas (emplois limitatifs), cette opposition prend la forme d’un rapport entre une « classe » et le « membre (soustrait) de la classe », ou bien entre un « tout » et une « partie » ; dans d’autres (emplois exceptifs), cette opposition se manifeste au contraire comme une attaque de front portée par un « tout » à un autre « tout ». De plus, l’inconséquence induite mise en place par la préposition/conjonction paraît, en principe, tout à fait insurmontable. Dans l’assertion « les écureuils vivent partout, sauf en Australie » (que l’on peut expliciter par « Les écureuils vivent partout, sauf [qu’ils ne vivent pas] en Australie »), la préposition semble en effet capable d’impliquer le prédicat principal avec signe inverti, et de bâtir sur une telle implication une sorte de sous énoncé qui, à la rigueur, est totalement inconséquent avec celui qui le précède (si « les écureuils ne vivent pas en Australie », le fait qu’ils « vivent partout » est faux). Néanmoins, l’analyse montre qu’alors que certaines de ces oppositions peuvent enfin être dépassées, d’autres ne le peuvent pas. C’est, respectivement, le cas des relations limitatives et des relations exceptives. La relation limitative, impliquant le rapport « tout » - « partie », permet de résoudre le conflit dans les termes d’une somme algébrique entre deux sous énoncés pourvus de différent poids informatif et de signe contraire. Les valeurs numériques des termes de la somme étant déséquilibrées, le résultat est toujours autre que zéro. La relation exceptive, au contraire, qui n’implique pas le rapport « tout » - « partie », n’est pas capable de résoudre le conflit entre deux sous énoncés pourvus du même poids informatif et en même temps de signe contraire : les valeurs numériques des termes de la somme étant symétriques et égales, le résultat sera toujours équivalent à zéro

Expression de l'érythropoïétine et de son récepteur dans les gliomes (étude immunohistochimique et par immunoréplique de 18 glioblastomes, 11 oligodendrogliomes anaplasiques et 8 oligodendrogliomes)

L'erythropoïétine présente un intérêt majeur en oncologie, par ses capacités à corriger l'anémie, fréquente chez le patient cancéreux. Elle permet d'améliorer la qualité de vie, et d'augmenter la sensibilité tumorale à la radiothérapie. Nous avons étudié et analysé l'expression de l'érythropoïétine et de son récepteur dans les cellules tumorales des gliomes de grade III et IV. La poursuite des investigations reste nécessaire afin de déterminer la fonctionnalité et le rôle exact de cette boucle dans l'oncogenèse, et dans l'évolution des gliomes.NANCY1-SCD Medecine (545472101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Le glyoxal (un possible substitut du formaldéhyde en anatomie pathologique)

Le formol, utilisé dilué au 1/10ème ou sous forme de fixateurs composés de formules variées, représente à l'heure actuelle l'agent fixant le plus employé en pathologie. C'est à partir de prélèvements fixés par des liquides à base de formaldéhyde qu'ont été établies les sémiologies macroscopiques et microscopiques d'une majorité de maladies et définis le plus grand nombre des paramètres pronostiques et prédictifs de la réponse thérapeutique. Le formol n'est, cependant, pas un fixateur idéal. Il présente notamment des risques pour la santé et a récemment été classé par le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC) comme cancérogène pour l'homme. La réglementation impose sa substitution si la mesure est techniquement possible. Ceci a conduit de nombreux fabricants à commercialiser des substituts qui, tout en étant inoffensifs , présenteraient les quallités attendues d'un fixateur polyvalent pour l'histologie. Il s'agit, le plus souvent, de fixateurs composés à base de glyoxal. Dans notre travail, les propriétés fixatrices de plusieurs solutions de glyoxal ont été comparées à celles correspondantes du formol. Sur la plupart des points étudiés (respect de la microanatomie et de l'antigénicité, conservation des acides nucïéiques, aptitude à conserver les pièces opératoires, biocidie, etc), les solutions de glyoxal se sont révélées très inférieures au formol. Elles ne peuvent donc être recommandées comme fixateur polyvalent.NANCY1-SCD Medecine (545472101) / SudocNANCY1-Bib. numérique (543959902) / SudocSudocFranceF

Intérêt du sulforaphane pour l'éradication de Helicobacter Pylori dans un modèle expérimental d'infection gastrique chez la gerbille (apport de la morphologie)

L'infection à H. pylori est un problème majeur de santé publique dans le monde. Sa prévalence, évaluée à 50% de la population mondiale en fait une des maladies infectieuses les plus fréquentes, responsable d'ulcère, d'adénocarcinome et de lymphome gastriques. Les traitements actuels ne permettent une éradication que dans 70 à 80 % des cas. Dans notre travail, nous avons d'abord étudié des méthodes morphologiques, histochimiques et immunohistochimiques (IHC) en simple et double marquage pour détecter et localiser H. pylori au niveau extra et intracellulaire dans l'estomac humain. Nous les avons ensuite appliquées à un modèle expérimental animal (gerbille de Mongolie) afin de comparer morphologie et culture bactérienne dans le cadre d'une étude thérapeutique comparant des schémas classiques à une nouvelle molécule : le sulforaphane. Chez l'homme, les méthodes IHC présentent l'avantage sur les techniques classiques d'une détection des bactéries intracellulaires et/ou situées dans le chorion. Chez la gerbille, H. pylori se développe au niveau de l'antre et génère une gastrite chronique et active comparable à celle observée chez l'homme, ce qui en fait un bon modèle préclinique avec des bactéries présentes dans le mucus mais également dans les cellules et dans le chorion de la muqueuse. Notre étude a démontré une efficacité du sulforaphane au moins comparable à celle de l'amoxicilline sur l'éradication de H. pylori sans être capable de remplacer une trithérapie classique. Si la faible importance de nos effectifs a limité l'analyse statistique, il serait intéressant de compléter ce travail en étudiant de nouvelles associations : sulforaphane/antibiotiques +/- IPP.NANCY1-SCD Medecine (545472101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Les signaux non désirés en immunohistochimie sur tissus de souris (étude comparative de systèmes de révélation)

L'application des techniques immunohistochimiques de routine sur des tissus de souris donne lieu à des signaux non désirés résultant pour une grande partie de la reconnaissance des immunoglobulines endogènes par le système de révélation. Dans notre travail, nous avons précisé la localisation et la quantité d'immunoglobulines endogènes au sein de différents tissus murins et selon le mode de fixation employé. Plusieurs méthodes de diminution de ces signaux ont été testés faisant appel soit à une pré incubation de la lame avec des fragments d'immunoglobulines anti souris, soit à une modification du système de révélation par une préincubation de l'anticorps primaire avec l'anticorps secondaire, ou par l'utilisation d'un anticorps secondaire dirigé contre la chaîne lourde des IgG 1. Ensuite, le meilleur système de révélation a été appliqué dans une étude immunohistochimique comparative de plusieurs marqueurs de prolifération (Mib-l, Ki-67 monoclonal de lapin, ICBP90 et histone H3 phosphorylée) sur des glioblastomes humains greffés chez des souris athymiques. Enfin, les effets d'un retard de fixation sur ces marqueurs ont été comparés aux effets observés sur l'indice mitotique en HES.NANCY1-SCD Medecine (545472101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Expression in vivo des procaspases-3 et -7, zymogènes proapoptotiques, dans les tissus humains normaux

Les caspases constituent une famille de protéases à cystéine impliquées dans l'initiation et l'exécution de la mort cellulaire. Elles existent dans la cellule sous forme de zymogènes (les procaspases) devant être clivés au niveau de résidus aspartate pour générer les enzymes actives. les caspases effectrices -3, -6 et-7 sont responsables du démantèlement cellulaire. la régulation de leur expression est mal connue. Le travail présenté a pour objectif de décrire la distribution spatiale des procaspases-3 et -7 dans les tissus humains normaux. La recherche est réalisée en immunohistochimie sur coupes de tissus fixés au formol. La spécificité des anticorps utilisés est vérifiée par western blot. Le travail démontre que l'expression basale de ces deux protéines varie d'un type cellulaire à l'autre et que leur distribution n'est pas superposable. Au niveau même de la cellule des localisations membranaires et mitochondriales sont observées pour la procaspase-3, suggérant ainsi l'existence de propriétés non apoptotiques pour cette protéine.NANCY1-SCD Medecine (545472101) / SudocSudocFranceF

Effet antitumoral du bortezomib dans un modèle pré clinique de gliome malin chez la souris nude

Le traitement des tumeurs gliales malignes représente de nos jours un challenge. Le bortezomib est le premier inhibiteur du protéasome commercialisé. Il a démontré une efficacité antitumorale sur plusieurs types de tumeurs malignes. Notre étude évalue son effet sur un modèle pré-clinique de gliomes malins greffés chez la souris nude. La croissance tumorale est évaluée en comparant l'évolution des volumes tumoraux ainsi que celle des indices apoptotiques et prolifératifs entre les groupes contrôles et traités. Pour ce faire, nous avons évalué différentes techniques détectant les cellules apoptotiques : la détection de la caspase-3 activée en immunohistochimie est apparue la plus sensible. Celle-ci a donc été utilisée pour calculer l'indice apoptotique, l'activité proliférative étant déterminée par l'anticorps anti Ki-67. Nos résultats montrent que l'évolution des volumes tumoraux et celle des indices prolifératifs et apoptotiques ne sont pas modifiées par l'administration du bortezomib.NANCY1-SCD Medecine (545472101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Impact of standardization of autofluorescence and diffuse reflectance spectra on diagnosis accuracy of optical spectroscopy used for skin carcinomas diagnosis

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