Impact of minimal residual disease detection by next-generation flow cytometry in multiple myeloma patients with sustained complete remission after frontline therapy

Minimal residual disease (MRD) was monitored in 52 patients with sustained CR (≥2 years) after frontline therapy using next-generation flow (NGF) cytometry. 25% of patients initially MRD- reversed to MRD+. 56% of patients in sustained CR were MRD+; 45% at the level of 10−5; 17% at 10−6. All patients who relapsed during follow-up were MRD+ at the latest MRD assessment, including those with ultra-low tumor burden. MRD persistence was associated with specific phenotypic profiles: higher erythroblasts’ and tumor-associated monocytes/macrophages’ predominance in the bone marrow niche. NGF emerges as a suitable method for periodic, reproducible, highly-sensitive MRD-detection at the level of 10−6

Personalised progression prediction in patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance or smouldering multiple myeloma (PANGEA): a retrospective, multicohort study

BACKGROUND: Patients with precursors to multiple myeloma are dichotomised as having monoclonal gammopathy of undetermined significance or smouldering multiple myeloma on the basis of monoclonal protein concentrations or bone marrow plasma cell percentage. Current risk stratifications use laboratory measurements at diagnosis and do not incorporate time-varying biomarkers. Our goal was to develop a monoclonal gammopathy of undetermined significance and smouldering multiple myeloma stratification algorithm that utilised accessible, time-varying biomarkers to model risk of progression to multiple myeloma. METHODS: In this retrospective, multicohort study, we included patients who were 18 years or older with monoclonal gammopathy of undetermined significance or smouldering multiple myeloma. We evaluated several modelling approaches for predicting disease progression to multiple myeloma using a training cohort (with patients at Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA; annotated from Nov, 13, 2019, to April, 13, 2022). We created the PANGEA models, which used data on biomarkers (monoclonal protein concentration, free light chain ratio, age, creatinine concentration, and bone marrow plasma cell percentage) and haemoglobin trajectories from medical records to predict progression from precursor disease to multiple myeloma. The models were validated in two independent validation cohorts from National and Kapodistrian University of Athens (Athens, Greece; from Jan 26, 2020, to Feb 7, 2022; validation cohort 1), University College London (London, UK; from June 9, 2020, to April 10, 2022; validation cohort 1), and Registry of Monoclonal Gammopathies (Czech Republic, Czech Republic; Jan 5, 2004, to March 10, 2022; validation cohort 2). We compared the PANGEA models (with bone marrow [BM] data and without bone marrow [no BM] data) to current criteria (International Myeloma Working Group [IMWG] monoclonal gammopathy of undetermined significance and 20/2/20 smouldering multiple myeloma risk criteria). FINDINGS: We included 6441 patients, 4931 (77%) with monoclonal gammopathy of undetermined significance and 1510 (23%) with smouldering multiple myeloma. 3430 (53%) of 6441 participants were female. The PANGEA model (BM) improved prediction of progression from smouldering multiple myeloma to multiple myeloma compared with the 20/2/20 model, with a C-statistic increase from 0·533 (0·480-0·709) to 0·756 (0·629-0·785) at patient visit 1 to the clinic, 0·613 (0·504-0·704) to 0·720 (0·592-0·775) at visit 2, and 0·637 (0·386-0·841) to 0·756 (0·547-0·830) at visit three in validation cohort 1. The PANGEA model (no BM) improved prediction of smouldering multiple myeloma progression to multiple myeloma compared with the 20/2/20 model with a C-statistic increase from 0·534 (0·501-0·672) to 0·692 (0·614-0·736) at visit 1, 0·573 (0·518-0·647) to 0·693 (0·605-0·734) at visit 2, and 0·560 (0·497-0·645) to 0·692 (0·570-0·708) at visit 3 in validation cohort 1. The PANGEA models improved prediction of monoclonal gammopathy of undetermined significance progression to multiple myeloma compared with the IMWG rolling model at visit 1 in validation cohort 2, with C-statistics increases from 0·640 (0·518-0·718) to 0·729 (0·643-0·941) for the PANGEA model (BM) and 0·670 (0·523-0·729) to 0·879 (0·586-0·938) for the PANGEA model (no BM). INTERPRETATION: Use of the PANGEA models in clinical practice will allow patients with precursor disease to receive more accurate measures of their risk of progression to multiple myeloma, thus prompting for more appropriate treatment strategies. FUNDING: SU2C Dream Team and Cancer Research UK

Biomarkers in AL Amyloidosis

Systemic AL amyloidosis is a rare complex hematological disorder caused by clonal plasma cells which produce amyloidogenic immunoglobulins. Outcome and prognosis is the combinatory result of the extent and pattern of organ involvement secondary to amyloid fibril deposition and the biology and burden of the underlying plasma cell clone. Prognosis, as assessed by overall survival, and early outcomes is determined by degree of cardiac dysfunction and current staging systems are based on biomarkers that reflect the degree of cardiac damage. The risk of progression to end-stage renal disease requiring dialysis is assessed by renal staging systems. Longer-term survival and response to treatment is affected by markers of the underlying plasma cell clone; the genetic background of the clonal disease as evaluated by interphase fluorescence in situ hybridization in particular has predictive value and may guide treatment selection. Free light chain assessment forms the basis of hematological response criteria and minimal residual disease as assessed by sensitive methods is gradually being incorporated into clinical practice. However, sensitive biomarkers that could aid in the early diagnosis and that could reflect all aspects of organ damage and disease biology are needed and efforts to identify them are continuous

Prospective study of thrombotic risk factors and coagulation mechanisms in plasma cell dyscrasias

Venous thromboembolism (VTE) remains one of the most common complications in patients with multiple myeloma (MΜ) and approximately 10% of patients with newly diagnosed MM (NDMM) will develop VTE during their disease course. According to an older report on the incidence of thrombosis in patients with haematological malignancies, the crude rate of deep vein thrombosis (DVT) during an 8 year follow up of more than 6000 MM patients was 8%. Most events occur within the first months following diagnosis and treatment initiation and the rates are higher in newly diagnosed compared to relapsed or refractory patients. The most frequent localization is DVT. VTE events are associated with higher morbidity and most data support an inferior overall survival in MM patients with VTE. Compared to the standard VTE risk in the population, rates are higher also in pre-symptomatic stages of the disease like monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) pointing to a possible prothrombotic role or nature of the monoclonal plasma cell. The thrombogenicity in myeloma is multifactorial and risk factors associated with VTE occurrence in MM patients have long been distinguished in patient-related clinical risk factors, myeloma-related risk factors and finally risk linked to the type of anti-myeloma treatment administered. The treatment regimen of choice is one of the major determinants of VTE risk; the standard 1-2% VTE rates associated with conventional regimens such as melphalan and prednisone increase to about 4% with immunomodulatory drug monotherapy and up to 26% in some reports when immunomodulatory agents (IMiDs) are combined with high dose corticosteroids or multi-agent chemotherapy. The coagulation profile of the MM patient is still poorly understood. Many groups have turned their research efforts towards delineating the coagulation abnormalities that result from the crosstalk between the monoclonal plasma cell, the bone marrow microenvironment and components of coagulation. The International Myeloma Working Group (IMWG) 2014 statement and the European Myeloma Network Guidelines in 2015 proposed a risk stratification algorithm and relevant thromboprophylaxis guidelines for MM patients who receive IMiDs. The algorithm is based on limited clinical trial data and mostly on expert opinion. The recommendation is to use low dose aspirin for Newly diagnosed MM patients on IMiDs when one or none risk factors are present and prophylactic LMWH or dose-adjusted therapeutic warfarin when 2 or more risk factors for VTE are present for a duration of 4-6 months. There are no guidelines available for MM patients who are not on IMiD containing regimens. Recent reports demonstrate that the incorporation of the above recommendations in every day clinical practice is to say the least inconsistent. The rate of residual VTE rates remains high pointing to the suboptimal value and performance of the current risk stratification tools for VTE in MM patients. Cancer associated thrombosis (CAT) is an area of very active research efforts and considerable progress has taken place since the introduction of the Khorana risk score in 2008 for VTE risk in solid tumors. Many groups have recommended that the incorporation of biomarkers of blood hypercoagulability and endothelial cell activation can increase the sensitivity of Risk assessment models (RAMs) for VTE risk identification. A biomarker can be either generic for all malignancies or disease specific but to be useful is should be measured with tools that are readily available in non-specialized laboratories. Improved versions of the Khorana score in terms of predictive value and enhanced performance with the incorporation of coagulation markers have been introduced (Vienna CATS, Protecht score and 4TS-COMPASSE RAM). The performance of these scores in MM is poor. Two clinical scores for VTE assessment have been presented recently (IMPEDE and SAVED) but these do not include biomarkers of coagulation, and were developed retrospectively. An effective and prospectively validated Risk assessment model (RAM) is therefore needed that can capture all aspects of the pro-thrombotic environment that exists in MM patients. In addition to the need for an MM-specific RAM there is a paucity of data regarding the most appropriate, safe and effective agent for thromboprophylaxis. Data from Randomized clinical trial is needed to answer questions such as what is the right agent and for which MM patient and what amount of time? The role of Direct oral anticoagulants (DOACs) or Non-vitamin K oral anticoagulants (NOACs) is being increasingly investigated in CAT treatment and prevention. The current thesis is part of the ongoing prospective, investigator initiated ROADMAP-MM-CAT (PROspective Risk Assessment anD bioMArkers of hypercoagulability for the identification of patients with Multiply Myeloma at risk for Cancer-Associated Thrombosis, ClinicalTrials.gov identifier NCT03405571) trial. The aim of the trial is to explore the coagulation profile (plasma and cellular hypercoagulability) of patients with plasma cell dyscrasias and in particular Multiple Myeloma (MM), Smoldering Multiple myeloma (SMM) and monoclonal gammopathy of underdetermined significance (MGUS) and to determine which MM patients are at high risk of VTE and therefore eligible for thromboprophylaxis for VTE. We also aimed to identify in NDMM patients relevant biomarkers of hypercoagulability, variables related with MM and clinical predictors of VTE risk that could be combined in a RAM for CAT in MM patients. The primary end point was the occurrence of symptomatic venous thromboembolism and secondary end-points mortality, major bleeding, disease response to treatment and progression and morbidity during follow-up. Patients with a new diagnosis of MM, SMM and MGUS followed up in the department of Clinical Therapeutics, Plasma cell Dyscrasia Unit, General Alexandra Hospital who were >18 years of age and not on anticoagulation treatment were enrolled in the study. A clinical research form was completed and blood tests were obtained at enrollment (baseline), 3 months, 6 months and 12 months. An extensive panel of coagulation biomarkers were measured by centralization of blood samples to the core laboratory at Thrombosis Center, Service d'Hématologie Biologique, Tenon University Hospital, Paris. A total of 480 patients with a new diagnosis of MM, SMM and MGUs were enrolled in the study from June 2014 up to June 2019. Risk stratification was performed according to the IMWG guidelines and thromboprophylaxis was initiated accordingly. Data and sample analysis has been performed in a total of 144 MM patients, 80 SMM patients and 54 MGUS patients who were enrolled from June 2014 to June 2017. At 12month follow-up of 144 MM patients cumulative VTE rate was 10.4%. No events were observed in the SMM and MGUS groups. Most events occurred during the first 3 months since treatment initiation and the most common localization was Deep vein thrombosis (DVT). The VTE rate was not significantly associated with the type of treatment patient’s received (IMiD-based versus non-IMiD based) as the study was not powered to detect such differences. In addition there was no association between VTE occurrence and the type of thromboprophylaxis patients received. NDMM patients showed biological signs of cellular and plasma hypercoagulability and endothelial cell activation. Procoagulant phospholipid clotting time (Procoagulant-PPL) was shorter, P-selectin levels lower and thrombin generation attenuated overall compared to healthy subjects. Patients with SMM and MGUS also showed signs of cellular and plasma hypercoagulability with a similar but not identical profile to MM patients. Along the MGUs- SMM- MM continuum there was an increase in D-dimer levels, fibrin monomer levels and longer thrombin generation lagtime. Among clinical parameters studied only pulmonary disease as a marker of chronic inflammation was significantly associated with VTE occurrence. Surprisingly monoclonal M-protein was inversely associated with VTE occurrence. The significance of this finding needs to be evaluated in future larger cohorts. Following 3 months of treatment most of the coagulation abnormalities detected at baseline were not reversed. The changes that were detected include a reduction in tissue factor (TF), tissue factor pathway inhibitor (TFPI), FVII and D-dimer and an increase in FV levels. Among coagulation biomarkers, longer Procoag-PPL®, lower Endogenous thrombin potential (ETP) and higher levels of Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) were associated with VTE occurrence. Multivariate analysis showed that Procoag-PPL® and ETP were independent risk factors for VTE. A multivariate logistic regression model was developed and a score formulated. In the score 1 point was given for Procoag-PPL® ≥47, and 1 for ETP <1087 nMxmin), or 0 for Procoag-PPL® <47 sec, and ETP ≥1087 nMxmin respectively. The patients were stratified in two groups; high and intermediate/low risk group. The VTE rate was 5% in the intermediate/low risk group and 17.5% in the high risk group. The sensitivity and the specificity of the score was 71.4% and 61.8%, respectively. Based on our data Procoag-PPL® and ETP can be prospectively incorporated into a RAM for VTE in MM in combination with clinical and disease risk factors. Such a score would optimize risk stratification of patients with MM and would allow selection of patients who are candidates for thromboprophylaxis in an efficient and safe manner. The incorporation of such a model in published guidelines by expert groups and its use in clinical trials that assess the safety and efficacy of newer anticoagulants will lead to a considerable reduction of the VTE rate in the MM population. The development of such a score is part of the ongoing ROADMAP-MM-CAT clinical trial.Η φλεβική θρομβοεμβολή (ΦΘΕ) παραμένει μια από τις πιο συχνές επιπλοκές σε ασθενείς με Πολλαπλούν Μυέλωμα (ΠΜ) και περίπου 10% των ασθενών με νέα διάγνωση ΠΜ (ΝΔΠΜ) θα εκδηλώσουν ΦΘΕ κατά τη διάρκεια της νόσου τους. Τα περισσότερα συμβάματα λαμβάνουν χώρα τους πρώτους μήνες μετά τη διάγνωση της νόσου και την έναρξη της θεραπείας, με την επίπτωση αυτών να είναι υψηλότερη σε ασθενείς με νέα διάγνωση έναντι ασθενών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική νόσο. Η πιο συχνή εντόπιση είναι η εν τω βάθει ΦΘΕ. Τα περισσότερα δεδομένα από κλινικές μελέτες υποστηρίζουν ότι η εκδήλωση ΦΘΕ σχετίζεται με μικρότερα ποσοστά συνολικής επιβίωσης. Συγκριτικά με το μέσο κίνδυνο ΦΘΕ στο γενικό πληθυσμό, τα ποσοστά ΦΘΕ είναι επίσης υψηλότερα στα προσυμπτωματικά στάδια της νόσου, δηλαδή σε ασθενείς με ασυμπτωματικό ΠΜ (ΑΠΜ) και μονοκλωνική γαμμαπάθεια αδιευκρίνιστης σημασίας (ΜΓΑΣ) υποδεικνύοντας έτσι ένα πιθανό αιτιοπαθογενετικό ρόλο του μονοκλωνικού πλασματοκυττάρου στην υπερπηκτικότητα που παρατηρείται σε αυτή την κατηγορία νοσημάτων. Η υπερπηκτικότητα που παρατηρείται στο ΠΜ είναι πολυπαραγοντική και οι παράγοντες κινδύνου εκδήλωσης ΦΘΕ διαχωρίζονται σε κλινικούς παράγοντες κινδύνου σχετιζόμενους με τον ασθενή, παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με το υποκείμενο νόσημα καθώς και παράγοντες κίνδυνου σχετιζόμενους με το είδος της χορηγούμενης θεραπείας. Το είδος του θεραπευτικού σχήματος παίζει καθοριστικό ρόλο στην εκτίμηση του κινδύνου ΦΘΕ καθώς το ποσοστό ΦΘΕ 1-2% που σχετίζεται με κλασσικά σχήματα όπως μελφαλάνη και πρεδνιζολόνη αυξάνεται στο 26% όταν χρησιμοποιούνται ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες σε συνδυασμό με υψηλές δόσεις δεξαμεθαζόνης ή σχήματα με πολλαπλούς χημειοθεραπευτικούς παράγοντες. Το προφίλ πήξης του ασθενή με ΠΜ δεν έχει κατανοηθεί μέχρι σήμερα επαρκώς. Πολλές ομάδες έχουν στρέψει τις ερευνητικές τους προσπάθειες στη διερεύνηση και κατανόηση της παθολογίας της πήξης που προκύπτει από την αλληλεπίδραση του μονοκλωνικού πλασματοκυττάρου, του μικροπεριβάλλοντος του μυελού των οστών και των παραγόντων της πήξης. Η Διεθνής Ομάδα Εργασίας του Μυελώματος (International Myeloma Working Group IMWG) το 2014 και το Ευρωπαϊκό Δίκτυο Μυελώματος (European Myeloma Network) το 2015 δημοσίευσαν αλγόριθμο για την κατάλληλη διαστρωμάτωση του κινδύνου ΦΘΕ σε ασθενείς με ΠΜ που λαμβάνουν ανοσοτροποποιητικό παράγοντα (Immunomoduatory agent – ImiD) και την προφυλακτική αγωγή που θα πρέπει να ακολουθείται με βάση αυτή τη διαστρωμάτωση. Ο αλγόριθμος βασίζεται κυρίως στην γνώμη των ειδικών και λιγότερο σε ισχυρά κλινικά δεδομένα καθώς αυτά είναι πολύ περιορισμένα. Η σύσταση είναι να χρησιμοποιείται ασπιρίνη χαμηλής δοσολογίας σε ασθενείς με κανένα ή έναν παράγοντα κινδύνου ΦΘΕ που λαμβάνουν IMiD και ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους σε προφυλακτική δόση ή κουμαρινικά σε θεραπευτική δόση σε ασθενείς που λαμβάνουν IMiD και έχουν περισσότερους του ενός παράγοντες κινδύνου ΦΘΕ. Η σύσταση είναι να χορηγείται η αγωγή θρομβοπροφύλαξης για 4-6 μήνες. Δεν υπάρχει δημοσιευμένος αλγόριθμος για ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή που δεν περιλαμβάνει ανοσοτροποιητικό παράγοντα. Πρόσφατα δεδομένα υποστηρίζουν πως η εφαρμογή του προτεινόμενου αλγόριθμου στην καθημερινή κλινική πρακτική είναι ασυνεπής. Το ποσοστό υπολειπόμενων συμβαμάτων ΦΘΕ παρά την εφαρμογή των οδηγιών παραμένει υψηλό και υποδηλώνει πως ο προτεινόμενος αλγόριθμος και η διαστρωμάτωση κινδύνου στην οποία βασίζεται έχουν ατέλειες. Η σχετιζόμενη με την κακοήθεια θρόμβωση είναι ένα ερευνητικό πεδίο με πολύ μεγάλο ενδιαφέρον και έχει επιτευχθεί σημαντική πρόοδος τα τελευταία χρόνια. Ένα από τα ορόσημα υπήρξε η ανάπτυξη και δημοσίευση του σκορ του Khorana το 2008 για την αξιολόγηση κινδύνου ΦΘΕ σε ασθενείς με συμπαγείς κακοήθειες. Έχει προταθεί από πολλούς ερευνητές ότι η ενσωμάτωση βιοδεικτών της υπερπηκτικότητας και ενεργοποίησης ενδοθηλίου στα μοντέλα αξιολόγησης κινδύνου ΦΘΕ μπορεί να αυξήσει την ευαισθησία τους και να βελτιώσει την απόδοσή τους. Ένας τέτοιος βιοδείκτης μπορεί να γενικευτεί για όλες τις κακοήθειες ή να αφορά σε μια συγκεκριμένη πάθηση αλλά για να αξιοποιηθεί θα πρέπει να μπορεί να μετρηθεί σε μη εξειδικευμένα εργαστήρια. Βελτιωμένες εκδόσεις του μοντέλου Khorana με καλύτερη προγνωστική αξία και ενισχυμένη απόδοση έχουν συμπεριλάβει και βιοδείκτες (Vienna CATS, Protecht score and 4TS-COMPASSE RAM). Η απόδοση των σκορ αυτών στο Μυέλωμα δεν είναι όμως ικανοποιητική. Δύο κλινικά σκορ παρουσιάστηκαν πρόσφατα για την εκτίμηση του κινδύνου ΦΘΕ σε ασθενείς με ΠΜ (IMPEDE and SAVED) αλλά αυτά δεν συμπεριλαμβάνουν βιοδείκτες υπερπηκτικότητας και αναπτύχθηκαν αναδρομικά. Υπάρχει επομένως ανάγκη για ένα αποτελεσματικό και προοπτικά επικυρωμένο μοντέλο αξιολόγησης κινδύνου το οποίο θα καλύπτει όλες τις πτυχές του προθρομβωτικού περιβάλλοντος που συναντάται στους ασθενείς με ΠΜ. Υπάρχει επίσης έλλειψη δεδομένων όσον αφορά στην καταλληλότερη, ασφαλέστερη και πιο αποτελεσματική μέθοδο φαρμακευτικής θρομβοπροφύλαξης. Χρειάζονται δεδομένα από τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες που θα απαντήσουν ερωτήματα αναφορικά με την πλέον κατάλληλη μέθοδο θρομβοπροφύλαξης για τον εκάστοτε ασθενή με ΠΜ και το χρονικό διάστημα που θα πρέπει να χορηγείται. Ο ρόλος και η θέση των νεότερων από του στόματος αντιπηκτικών στην προφύλαξη και θεραπεία της σχετιζόμενης με κακοήθεια ΦΘΕ αποτελεί αντικείμενο μελέτης όλο και περισσότερων ερευνητικών ομάδων. Η συγκεκριμένη διδακτορική διατριβή αποτελεί μέρος της συνεχιζόμενης προοπτικής κλινικής μελέτης ROADMAP-MM-CAT (PROspective Risk Assessment anD bioMArkers of hypercoagulability for the identification of patients with Multiply Myeloma at risk for Cancer-Associated Thrombosis, ClinicalTrials.gov identifier NCT03405571). Σκοπός της μελέτης είναι η διερεύνηση του υπερπηκτικού προφίλ (κυτταρικής υπερπηκτικότητας και υπερπηκτικότητας του πλάσματος ) ασθενών με πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες και συγκεκριμένα ασθενών με ΠΜ, ΑΣΠΜ και ΜΓΑΣ ώστε να καθοριστούν τα άτομα υψηλού κινδύνου εκδήλωσης ΦΘΕ που χρήζουν θρομβοπροφύλαξης. Στόχος της μελέτης είναι επίσης ο καθορισμός βιοδεικτών της πήξης και παραμέτρων που σχετίζονται με το ΠΜ καθώς και άλλων κλινικών παραγόντων κινδύνου ΦΘΕ που μπορούν να συνδυαστούν σε ένα μοντέλο αξιολόγησης κινδύνου ΦΘΕ σε ασθενείς με ΠΜ. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο είναι η εκδήλωση συμπτωματικής ΦΘΕ και δευτερογενή καταληκτικά σημεία συνιστούν η θνητότητα, το μείζον αιμορραγικό συμβάν, η ανταπόκριση της νόσου στην θεραπεία, η πρόοδος νόσου και η θνησιμότητα κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. Εντάχθηκαν στην μελέτη ασθενείς με νέα διάγνωση ΠΜ, ΑΠΜ και ΜΓΑΣ που παρακολουθούνται στο τμήμα πλασματοκυτταρικών δυσκρασιών της Θεραπευτικής Κλινικής του ΓΝΑ Αλεξάνδρα οι οποίοι είναι άνω των 18 ετών και δεν λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή. Η παρακολούθηση των ασθενών, η καταγραφή των κλινικών δεδομένων και η λήψη αιματολογικού ελέγχου έγινε κατά την ένταξη στην μελέτη καθώς και στους 3, 6 και 12 μήνες. Μελετήθηκε ένα εκτενές πάνελ βιοδεικτών κυτταρικής υπερπηκτικότητας και πηκτικότητας του πλάσματος. Οι μετρήσεις έγιναν σε κεντρικό εργαστήριο στο Thrombosis Center, Service d'Hématologie Biologique, Tenon University Hospital, Paris. Συνολικά 480 ασθενείς με νέα διάγνωση ΠΜ, ΑΠΜ και ΜΓΑΣ έχουν ενταχθεί στην μελέτη από τον Ιούνιο του 2014 μέχρι τον Ιούνιο του 2018. Η διαστρωμάτωση κινδύνου και η χορήγηση αντιπηκτικής αγωγής για προφύλαξη ΦΘΕ έγιναν με βάση τα κριτήρια της IMWG. Η μέτρηση των βιοδεικτών της πήξης και η ανάλυση των δεδομένων έχει γίνει σε συνολικά 144 ασθενείς με ΠΜ, 80 ασθενείς με ΑΠΜ και 54 ασθενείς με ΜΓΑΣ. Το ποσοστό ΦΘΕ κατά τη διάρκεια των 12 μηνών παρακολούθησης των 144 ασθενών με ΠΜ ήταν 10.4%. Δεν παρατηρήθηκαν ΦΘΕ στους ασθενείς με ΑΠΜ και ΜΓΑΣ. Το μεγαλύτερο ποσοστό των συμβαμάτων έλαβε χώρα κατά τους 3 πρώτους μήνες από την έναρξη της θεραπείας και η πιο συχνή εντόπιση ήταν η εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση. Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του είδους της θεραπείας (βασισμένη σε ανοσοτροποποιητικό παράγοντα ή μη) αναφορικά με τα συμβάματα ΦΘΕ. Ο μικρός αριθμός των περιπτώσεων ΦΘΕ δεν ήταν ικανός για να εντοπιστεί τέτοια συσχέτιση. Δεν ανεδείχθη επίσης συσχέτιση μεταξύ της ΦΘΕ και του είδους της αντιπηκτικής αγωγής που λάμβαναν οι ασθενείς. Με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης και τους βιολογικούς δείκτες που μελετήθηκαν οι ασθενείς με νέα διάγνωση ΠΜ έχουν προφίλ κυτταρικής υπερπηκτικότητας και υπερπηκτικότητας του πλάσματος. Ο χρόνος πήξης εξαρτώμενος από τα προπηκτικά φωσφολιπίδια (Procoagulant-PPL) ήταν συντομότερος, τα επίπεδα P-σελεκτίνης μικρότερα και η παραγωγή θρομβίνης συνολικά κατεσταλμένη συγκριτικά με τους υγιείς μάρτυρες. Οι ασθενείς με ΜΓΑΣ και ΑΠΜ έχουν επίσης προφίλ κυτταρικής υπερπηκτικότητας και υπερπηκτικότητας του πλάσματος το οποίο είναι παρόμοιο αλλά όχι ταυτόσημο με αυτό των ασθενών με ΠΜ. Μεταβαίνοντας από τους ασθενείς με ΜΓΑΣ στους ασθενείς με ΑΠΜ και στους ασθενείς με ΠΜ τα επίπεδα Δ-διμερών και του μονομερούς του ινώδους αυξάνονται και η παραγωγή θρομβίνης καταστέλλεται περαιτέρω. Από τις κλινικές παραμέτρους που μελετήθηκαν μόνο η ενεργή πνευμονική νόσος σαν έμμεσος δείκτης χρόνιας φλεγμονής φάνηκε να σχετίζεται στατιστικά σημαντικά με την εμφάνιση ΦΘΕ. Παρατηρήθηκε επίσης μια αντιστρόφως ανάλογη συσχέτιση μεταξύ της μονοκλωνικής παραπρωτεΐνης (Mpeak) και της εμφάνισης ΦΘΕ, η οποία δεν ήταν αναμενόμενη. Η σημασία του ευρήματος αυτού μένει να εκτιμηθεί σε μελλοντικές αναλύσεις μεγαλύτερων δειγμάτων ασθενών και συμβαμάτων ΦΘΕ. Στους 3 μήνες μετά την έναρξη θεραπείας το παθολογικό βιολογικό προφίλ των ασθενών με ΠΜ ως επί το πλείστον δεν είχε αναστραφεί. Παρατηρήθηκε όμως μείωση του ιστικού παράγοντα (tissue factor), του αναστολέα του μονοπατιού του ιστικού παράγοντα, του παράγοντα FVIII, των Δ-διμερών και αύξηση του παράγοντα FV. Από τους βιοδείκτες της πήξης που μελετήθηκαν, ο μεγαλύτερος χρόνος πήξης εξαρτώμενος από τα προπηκτικά φωσφολιπίδια (Procoag-PPL), η μικρότερη παραγωγή θρομβίνης (μικρότερο Endogenous thrombin potential ETP) και τα υψηλότερα επίπεδα αναστολέα του μονοπατιού του ιστικού παράγοντα (Tissue factor pathway inhibitor - TFPI) σχετίζονται με την εμφάνιση ΦΘΕ. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση φάνηκε πως το Procoag-PPL και ETP είναι ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση ΦΘΕ. Με βάση το μοντέλο της πολυπαραγοντικής ανάλυσης δημιουργήθηκε ένα σκορ. Δίνεται 1 βαθμός για Procoag-PPL® ≥47 sec και 1 βαθμός για ETP <1087 nMxmin, ή 0 βαθμοί για Procoag-PPL® <47 sec και ETP ≥1087 nMxmin αντίστοιχα. Με βάση το σκορ αυτό οι ασθενείς κατηγοριοποιούνται σε χαμηλού/ενδιάμεσου κινδύνου και σε υψηλού κινδύνου για εμφάνιση ΦΘΕ Το ποσοστό ΦΘΕ στην ομάδα χαμηλού/ενδιάμεσου κινδύνου ήταν 5% και στην ομάδα υψηλού κινδύνου 17.5%. Η ευαισθησία και η ειδικότητα του σκορ ήταν 71.4% και 61.8% αντίστοιχα. Με βάση τα δεδομένα που παρουσιάζονται το Procoag-PPL® και το ETP μπορούν να ενταχθούν προοπτικά σε ένα μοντέλο αξιολόγησης κινδύνου ΦΘΕ στους ασθενείς με ΠΜ σε συνδυασμό με κλινικούς παράγοντες κινδύνου και παράγοντες κινδύνου σχετιζόμενους με το νόσημα. Ένα τέτοιο σκορ/μοντέλο αξιολόγησης κινδύνου αναμένεται να βελτιστοποιήσει την διαστρωμάτωση κινδύνου ΦΘΕ σε ασθενείς με ΠΜ και να επιτρέψει την αποτελεσματική και ασφαλή επιλογή εκείνων των ασθενών που χρήζουν θρομβοπροφύλαξης. Η ένταξη ενός τέτοιου μοντέλου στις κατευθυντήριες οδηγίες και στις κλινικές μελέτες που αξιολογούν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των νεότερων αντιπηκτικών θα οδηγήσει σε σημαντική μείωση της επίπτωσης αυτής της σημαντικής επιπλοκής στους ασθενείς με ΠΜ. Η ανάπτυξη ενός τέτοιου μοντέλου είναι ανάμεσα στους βασικούς στόχους της τρέχουσας μελέτης ROADMAP-MM-CAT

How we manage patients with plasmacytomas

Purpose of Review: To discuss the diagnostic approach, treatment options, and future considerations in the management of plasmacytomas, either solitary or in the context of overt multiple myeloma (MM). Recent Findings: Advanced imaging techniques such as whole-body magnetic resonance imaging and positron emission tomography/computerized tomography are essential for the diagnostic workup of solitary plasmacytomas (SP) to rule out the presence of other disease foci. The role of flow cytometry and clonal plasma cell detection is currently under study together with other prognostic factors for the identification of patients with SP at high risk of progression to overt MM. Solitary plasmacytomas are treated effectively with local radiotherapy whereas systemic therapy is required at relapse. Clonal plasma cells that accumulate at extramedullary sites have distinct biological characteristics. Patients with MM and soft tissue involvement have poor outcomes and should be treated as ultra-high risk. Summary: A revised definition of SP that distinguishes between true solitary clonal PC accumulations and SP with minimal bone marrow involvement should be considered to guide an appropriate therapeutic and follow-up approach. Future studies should be conducted to determine optimum treatment approaches for patients with MM and paraskeletal or extramedullary disease. © 2018, Springer Science+Business Media, LLC, part of Springer Nature

Approach to Contemporary Risk Assessment, Prevention and Management of Thrombotic Complications in Multiple Myeloma

Multiple myeloma (MM) is associated with an increased risk of thrombotic complications, which remains substantial despite the implementation of thromboprophylaxis. The procoagulant state that characterizes the disease is multifactorial, and a greater understanding of the underlying pathophysiology is required to inform appropriate thrombosis prevention. Currently, there is a shift towards using direct oral anticoagulants (DOACs) in this setting; head-to-head comparisons in the context of controlled clinical trials between class agents are still missing. MM-specific VTE risk assessment scores have been developed to optimize management and minimize the associated mortality/morbidity. Their clinical utility remains to be evaluated. The value of adding biomarkers to clinical scores to optimize their performance and increase their discriminatory power is also under assessment