Methods for non-proportional hazards in clinical trials: A systematic review

For the analysis of time-to-event data, frequently used methods such as the log-rank test or the Cox proportional hazards model are based on the proportional hazards assumption, which is often debatable. Although a wide range of parametric and non-parametric methods for non-proportional hazards (NPH) has been proposed, there is no consensus on the best approaches. To close this gap, we conducted a systematic literature search to identify statistical methods and software appropriate under NPH. Our literature search identified 907 abstracts, out of which we included 211 articles, mostly methodological ones. Review articles and applications were less frequently identified. The articles discuss effect measures, effect estimation and regression approaches, hypothesis tests, and sample size calculation approaches, which are often tailored to specific NPH situations. Using a unified notation, we provide an overview of methods available. Furthermore, we derive some guidance from the identified articles. We summarized the contents from the literature review in a concise way in the main text and provide more detailed explanations in the supplement (page 29)

The Peritoneal Surface Proteome in a Model of Chronic Peritoneal Dialysis Reveals Mechanisms of Membrane Damage and Preservation

Peritoneal dialysis (PD) fluids are cytotoxic to the peritoneum. Recent studies have shown that alanyl-glutamine (AlaGln) modulates the cellular stress response, improves mesothelial cell survival, reduces submesothelial thickening in experimental models of PD, and in clinical studies improves PD effluent cell stress and immune responses. However, the mechanisms of AlaGln-mediated membrane protection are not yet fully understood. Here, we explore those mechanisms through application of a novel proteomics approach in a clinically relevant in vivo model in rats. Experimental PD was performed for 5 weeks using conventional single-chamber bag (SCB) or neutral dual-chamber bag (DCB), PD fluid (PDF), with or without AlaGln supplementation, via a surgically implanted catheter. Rats subjected to a single dwell without catheter implantation served as controls. The peritoneal surface proteome was directly harvested by detergent extraction and subjected to proteomic analysis by two-dimensional difference gel electrophoresis (2D-DiGE) with protein identification by mass spectrometry. An integrated bioinformatic approach was applied to identify proteins significantly affected by the treatments despite biological variation and interfering high abundance proteins. From 505 of 744 common spots on 59 gels, 222 unique proteins were identified. Using UniProt database information, proteins were assigned either as high abundance plasma proteins, or as cellular proteins. Statistical analysis employed an adapted workflow from RNA-sequencing, the trimmed mean of M-values (TMM) for normalization, and a mixed model for computational identification of significantly differentially abundant proteins. The most prominently enriched pathways after 5 weeks chronic treatment with SCB or DCB, PDFs belonged to clusters reflecting tissue damage and cell differentiation by cytoskeletal reorganization, immune responses, altered metabolism, and oxidative stress and redox homeostasis. Although the AlaGln effect was not as prominent, associated enriched pathways showed mostly regression to control or patterns opposite that of the PDF effect. Our study describes the novel peritoneal surface proteome through combined proteomic and bioinformatic analyses, and assesses changes elicited by chronic experimental PD. The biological processes so identified promise to link molecular mechanisms of membrane damage and protection in the in vivo rat model to pathomechanisms and cytoprotective effects observed in vitro and in clinical PD

Seniorenorientiertes Wohnen in der Projektentwicklung

Literaturverz. S. 71 - 74In Anbetracht der demographischen Entwicklung und der wachsenden Haushaltsund Liquiditätsengpässe der Kommunen, denen ein enormer Investitionsbedarf gegenübersteht, wird das Wohnen im Alter in Zukunft mit einer ganzen Reihe von neuen Herausforderungen verbunden sein. Nicht nur neue Versorgungssysteme und wandelnde Wohnbedürfnisse für pflegebedürftige alte Menschen, sondern auch deren Finanzierung und Fördergelder werden ein Schwerpunkt unserer zukünftigen gesellschaftlichen und volkswirtschaftlichen Überlegung sein. Zwar steht künftig eine sinkende Zahl junger Menschen einer wachsenden Zahl älterer gegenüber, jedoch verändert diese -silberne Revolution- in den nächsten Jahrzehnten auch die Märkte, Branchen und den Konsum. Spezielle der Wohnungsmarkt ist dem Wandel stark unterworfen und ein enormes Innovationspotential zeichnet sich in Zukunft ab. In den vergangenen Jahren hat sich im Bereich Altenwohnen das Angebot extrem weiterentwickelt und neue Begriffe bestimmen nun den Markt. Senioren haben eine umfassende Auswahl an diversen Wohnformen. Obwohl unbestritten ist, dass sich der Bedarf an Seniorenimmobilien angesichts des demographischen Wandels erheblich steigen wird, ist dennoch bei der Entwicklung Vorsicht geboten. Laut Studien kommt es in Zukunft zu einer Konsolidierung und Bereinigung des Marktes. Das klassische Pflegeheim mit mehr als 100 Betten, das bis vor wenigen Jahren noch die Norm war, wird man in Zukunft eher nur mehr selten vorfinden. Die Bauträger in Österreich sind im Vergleich mit in Deutschland tätigen Unternehmen mit der Entwicklung neuartiger Seniorenimmobilien noch eher verhalten und das nötige Wachstum hinkt dem tatsächlichen Bedarf hinterher. Daher obliegt der Großteil der Gesundheitseinrichtungen in Österreich nach wie vor der öffentlichen Hand und wird von ihr geführt. Auf Grund einer immer größer werdenden Anspannung der Finanzlage im öffentlichen Bereich und knapperen öffentlichen Budgets stehen der Bund und die Länder vor immensen Herausforderungen hinsichtlich der Finanzierungsfrage. Mittlerweile wird es für einzelne Gemeinden immer schwerer das dringend nötige Kapital zu stellen und speziell im Kommunalbau warten zugleich immer mehr unaufschiebbare Projekte auf ihre Realisierung. In Zukunft wird eine Umsetzung von kommunalen Projekten mit privaten Mittel und privaten Know-How verstärkt notwendig sein, wodurch PPPModelle zunehmend Anklang finden werden.In Anbetracht der demographischen Entwicklung und der wachsenden Haushaltsund Liquiditätsengpässe der Kommunen, denen ein enormer Investitionsbedarf gegenübersteht, wird das Wohnen im Alter in Zukunft mit einer ganzen Reihe von neuen Herausforderungen verbunden sein. Nicht nur neue Versorgungssysteme und wandelnde Wohnbedürfnisse für pflegebedürftige alte Menschen, sondern auch deren Finanzierung und Fördergelder werden ein Schwerpunkt unserer zukünftigen gesellschaftlichen und volkswirtschaftlichen Überlegung sein. Zwar steht künftig eine sinkende Zahl junger Menschen einer wachsenden Zahl älterer gegenüber, jedoch verändert diese -silberne Revolution- in den nächsten Jahrzehnten auch die Märkte, Branchen und den Konsum. Spezielle der Wohnungsmarkt ist dem Wandel stark unterworfen und ein enormes Innovationspotential zeichnet sich in Zukunft ab. In den vergangenen Jahren hat sich im Bereich Altenwohnen das Angebot extrem weiterentwickelt und neue Begriffe bestimmen nun den Markt. Senioren haben eine umfassende Auswahl an diversen Wohnformen. Obwohl unbestritten ist, dass sich der Bedarf an Seniorenimmobilien angesichts des demographischen Wandels erheblich steigen wird, ist dennoch bei der Entwicklung Vorsicht geboten. Laut Studien kommt es in Zukunft zu einer Konsolidierung und Bereinigung des Marktes. Das klassische Pflegeheim mit mehr als 100 Betten, das bis vor wenigen Jahren noch die Norm war, wird man in Zukunft eher nur mehr selten vorfinden. Die Bauträger in Österreich sind im Vergleich mit in Deutschland tätigen Unternehmen mit der Entwicklung neuartiger Seniorenimmobilien noch eher verhalten und das nötige Wachstum hinkt dem tatsächlichen Bedarf hinterher. Daher obliegt der Großteil der Gesundheitseinrichtungen in Österreich nach wie vor der öffentlichen Hand und wird von7

The peritoneal surface proteome in a model of chronic peritoneal dialysis reveals mechanisms of membrane damage and preservation

Peritoneal dialysis (PD) fluids are cytotoxic to the peritoneum. Recent studies have shown that alanyl-glutamine (AlaGln) modulates the cellular stress response, improves mesothelial cell survival, reduces submesothelial thickening in experimental models of PD, and in clinical studies improves PD effluent cell stress and immune responses. However, the mechanisms of AlaGln-mediated membrane protection are not yet fully understood. Here, we explore those mechanisms through application of a novel proteomics approach in a clinically relevant in vivo model in rats. Experimental PD was performed for 5 weeks using conventional single-chamber bag (SCB) or neutral dual-chamber bag (DCB), PD fluid (PDF), with or without AlaGln supplementation, via a surgically implanted catheter. Rats subjected to a single dwell without catheter implantation served as controls. The peritoneal surface proteome was directly harvested by detergent extraction and subjected to proteomic analysis by two-dimensional difference gel electrophoresis (2D-DiGE) with protein identification by mass spectrometry. An integrated bioinformatic approach was applied to identify proteins significantly affected by the treatments despite biological variation and interfering high abundance proteins. From 505 of 744 common spots on 59 gels, 222 unique proteins were identified. Using UniProt database information, proteins were assigned either as high abundance plasma proteins, or as cellular proteins. Statistical analysis employed an adapted workflow from RNA-sequencing, the trimmed mean of M-values (TMM) for normalization, and a mixed model for computational identification of significantly differentially abundant proteins. The most prominently enriched pathways after 5 weeks chronic treatment with SCB or DCB, PDFs belonged to clusters reflecting tissue damage and cell differentiation by cytoskeletal reorganization, immune responses, altered metabolism, and oxidative stress and redox homeostasis. Although the AlaGln effect was not as prominent, associated enriched pathways showed mostly regression to control or patterns opposite that of the PDF effect. Our study describes the novel peritoneal surface proteome through combined proteomic and bioinformatic analyses, and assesses changes elicited by chronic experimental PD. The biological processes so identified promise to link molecular mechanisms of membrane damage and protection in the in vivo rat model to pathomechanisms and cytoprotective effects observed in vitro and in clinical PD

Response prediction to neoadjuvant chemotherapy: comparison between pre-therapeutic gene expression profiles and in vitro chemosensitivity assay.

Although the use of (neo-)adjuvant chemotherapy in breast cancer patients has resulted in improved outcome, not all patients benefit equally. We have evaluated the utility of an in vitro chemosensitivity assay in predicting response to neoadjuvant chemotherapy. Pre-therapeutic biopsies were obtained from 30 breast cancer patients assigned to neoadjuvant epirubicin 75 mg/m2 and docetaxel 75 mg/m2 (Epi/Doc) in a prospectively randomized clinical trial. Biopsies were subjected to a standardized ATP-based Epi/Doc chemosensitivity assay, and to gene expression profiling. Patients then received 3 cycles of chemotherapy, and response was evaluated by changes in tumor diameter and Ki67 expression. The efficacy of Epi/Doc in vitro was correlated with differential changes in tumor cell proliferation in response to Epi/Doc in vivo (p = 0.0011; r = 0.73670, Spearmańs rho), but did not predict for changes in tumor size. While a pre-therapeutic gene expression signature identified tumors with a clinical response to Epi/Doc, no such signature could be found for tumors that responded to Epi/Doc in vitro, or tumors in which Epi/Doc exerted an antiproliferative effect in vivo. This is the first prospective clinical trial to demonstrate the utility of a standardized in vitro chemosensitivity assay in predicting the individual biological response to chemotherapy in breast cancer

Patient characteristics.

<p>Patient characteristics.</p

Correlation between the relative changes (%) in intratumoral Ki67 expression in response to 3 cycles of neoadjuvant Epi/Doc, and in vitro chemosensitivity to Epi/Doc as measured by ATP-TCA.

<p>Correlation between the relative changes (%) in intratumoral Ki67 expression in response to 3 cycles of neoadjuvant Epi/Doc, and in vitro chemosensitivity to Epi/Doc as measured by ATP-TCA.</p

Heatmap of Genes with local FDR less than 0.25.

<p>Red corresponds to high, blue to low signals. Genes are annotated using gene symbols. Color code at the top indicates treatment success. Corresponding fold changes are depicted in the right slide panel.</p