Alien Registration- Filppula, Anne (Sumner, Oxford County)

https://digitalmaine.com/alien_docs/13884/thumbnail.jp

Alien Registration- Filppula, John (Sumner, Oxford County)

https://digitalmaine.com/alien_docs/13885/thumbnail.jp

Staphylococcus pseudintermedius -bakteerin mikrobilääkeresistenssi ja sen kehitys Suomessa 2011-2015

Staphylococcus pseudintermedius kuuluu koiran normaalimikrobistoon, 42–92 % koirista toimii sen kantajanaja. Se on myös yleinen korva- ja ihotulehdusten aiheuttaja. Metisilliiniresistentti S. pseudintermedius (MRSP) on resistentti beetalaktaameille,jolloin infektion hoito vaikeutuu. Mikrobilääkeresistenssin lisääntyminen onkin ajankohtaista eläinlääketieteessä. Tässä lisensiaatintutkielmassa selvitettiin S. pseudintermedius -bakteerin mikrobilääkeresistenssiä Suomessa ja verrattiin sitä muissa maissatehtyihin tutkimuksiin. Tutkielma sisältää kirjallisuuskatsauksen ja tutkimusosion. Kirjallisuuskatsauksessa tutustuttiin S.pseudintermedius -bakteeriin, stafylokokkien resistenssimekanismeihin sekä mikrobilääkeresistenssiin maailmalla. Lisäksikäsiteltiin lyhyesti S. pseudintermedius - ja MRSP -infektion hoitoa. Tutkimusosiossa laskettiin mikrobilääkkeistä resistenttienbakteerien osuus prosentteina, moniresistenttien kantojen osuus sekä selvitettiin taustatekijöiden merkitystä MRSP:n yhteydessä.Analysoitavia mikrobilääkkeitä olivat oksasilliini, klindamysiini, erytromysiini, tetrasykliini, sulfa-trimetopriimi, fusidiinihappo,enrofloksasiini, gentamisiini sekä amikasiini. Tutkielman hypoteesina oli, että mikrobilääkeresistenssi on kasvanut osanmikrobilääkkeen kohdalla vuosien aikana. Tutkielman aineisto koostui eläinlääketieteellisen tiedekunnan kliinisen mikrobiologian laboratorion Provet LIMS -järjestelmästäperäisin olevista S. pseudintermedius -löydösten kiekkoherkkyysmääritysten tuloksista. Löydöksiä oli raakadatan tarkistuksenjälkeen yhteensä 1932 kappaletta, ja ne olivat vuosilta 2011-2015. Näytteiden analysointiin ja taulukointiin käytettiin MicrosoftExcel® 2010 ja 2016 - sekä WHONET 5.6 -ohjelmaa, johon tiedot siirrettiin BacLink 2-ohjelman avulla. Luottamusvälit laskettiinWHONET 5.6 -ohjelmalla tai EpiTools-työkalulla. P-arvot laskettiin khiin neliö -testillä tai tarvittaessa Fisherin eksaktilla testillä. Tetrasykliiniresistenssi oli yleisintä vaihdellen 36,2–40,8 % välillä. Klindamysiini- ja erytromysiiniresistenssi olivat seuraavaksiyleisimpiä vaihdellen 27,8–36,2 % välillä. Testatuista kannoista 10,9–18,1 % oli MRSP-kantoja. Moniresistenttien kantojen osuusaineistossa oli 22–28,6 %. Kissoilla MRSP-tartunta oli yleisempi kuin koirilla (p: 0,026), joskin kissojen pienen määrän takia tulos eiole luotettava. Pintamärkäviljelyn näytetyypillä oli tilastollisesti merkitystä (p: 0,001), mutta näytteenottovuodella (p: 0,086) taimaakunnalla (p: 0,070) ei ollut merkitystä. Mikrobilääkeresistenssin kasvusta tai laskusta ei tehty tilastollista testausta, joten ei voida sanoa, oliko silmämääräisesti havaitutmikrobilääkeresistenssin muutokset tilastollisesti merkitseviä ja siten hypoteesin mukaisia. Suomen mikrobilääkeresistenssi on samassa linjassa Euroopan maiden kanssa niiltä osin, kun samoja mikrobilääkkeitä on testattu. MRSP-kantojen esiintyvyys on ollut hieman korkeampaa kuin muualla Euroopassa, mutta Australiassa oksasilliiniresistenssi on ollut samaa tasoa Suomen kanssa. Suomen MRSP-bakteerien mikrobilääkeresistenssi vastaa pääsääntöisesti hyvin Pohjoismaiden tuloksia, mutta muuhun Eurooppaan verrattuna on eroavaisuuksia. Erilaisten ihoinfektioiden kohdalla olisi aina hyvä ottaa näyte ja määrittää bakteerin resistenssiprofiili turhien mikrobilääkekuurien määräämisen ehkäisemiseksi, resistenssin muodostumisen välttämiseksi sekä tehokkaan hoidon takaamiseksi

Role of CYP2C8 in the metabolism of montelukast and imatinib : Studies in vitro, in silico and in humans

The drug-metabolising enzyme cytochrome P450 (CYP) 2C8 is involved in the elimination of several important drugs. The asthma drug montelukast inhibits CYP2C8 potently in vitro, but does not affect the pharmacokinetics of CYP2C8 substrates in vivo. In turn, the cancer drug imatinib is a CYP2C8 and CYP3A4 substrate in vitro, but CYP3A4 inhibitors have little effect on its concentrations in vivo. This thesis aimed to examine these discrepancies, and to study the role of CYP2C8 in the metabolism of montelukast and imatinib. The work comprised in vitro experiments, physiologically based pharmacokinetic (PBPK) simulations, and two interaction studies with a two-phase, placebo-controlled crossover design in healthy subjects. In vitro, CYP2C8 metabolised montelukast extensively. In the clinical study, the strong CYP2C8 inhibitor gemfibrozil increased the area under the plasma concentration time-curve (AUC) of montelukast by 4.5-fold in healthy subjects, thus suggesting that CYP2C8 contributes to ~80% of its elimination. In vitro, imatinib was mainly metabolised by CYP2C8 and CYP3A4, but imatinib also inhibited CYP3A4 irreversibly. In vivo, gemfibrozil unexpectedly reduced imatinib absorption, while it had no effect on imatinib AUC. However, the AUC of the main metabolite of imatinib decreased by ~50%. PBPK simulations suggested that the findings could be explained by a complex interaction involving simultaneous inhibition of an uptake transporter involved in imatinib absorption and of CYP2C8 by gemfibrozil. Furthermore, the simulations proposed that the elimination of imatinib during steady state relies more on CYP2C8 than on CYP3A4, because of CYP3A4 autoinhibition by imatinib. Inhibition of CYP3A4 by imatinib also suggests that concomitant use of imatinib with CYP3A4 substrates may lead to harmful interactions. The findings of this work explain the previously documented in vitro-in vivo inconsistencies and provide important information for a safe use of these drugs. CYP2C8 inhibitors may increase the effect and adverse reactions of montelukast and imatinib. On the other hand, because montelukast is generally well-tolerated and CYP2C8 seems to play a key role in its elimination, these data suggest that it could serve as a CYP2C8 probe in interaction studies. Collectively, the studies of this work strengthen the role of CYP2C8 as an important drug-metabolising enzyme.Monet lääkkeet hajoavat (metaboloituvat) maksassa sytokromi P450 (CYP)-entsyymijärjestelmän välityksellä. Lääkkeiden ei-toivottuja yhteisvaikutuksia voi syntyä, kun lääkeaine estää tai tehostaa toisen lääkeaineen kannalta tärkeän entsyymin toimintaa. Lääkeaineen muuttunut metabolia voi johtaa merkittäviin muutoksiin sen pitoisuuksissa, mikä puolestaan voi vaikuttaa sekä lääkeaineen tehoon että turvallisuuteen. Tässä työssä selvitettiin CYP2C8-entsyymin merkitystä astmalääke montelukastin ja syöpälääke imatinibin metaboliassa. Väitöskirja koostuu laboratoriokokeista (in vitro), tietokonesimulaatioista ja kahdesta yhteisvaikutustutkimuksesta terveillä koehenkilöillä. Yhteisvaikutustutkimuksissa koehenkilöille annettiin joko lumelääkettä tai CYP2C8:aa estävää gemfibrotsiilia muutaman päivän ajan ja tämän jälkeen kerta-annos tutkimuslääkettä. Koehenkilöiltä otettiin useita verinäytteitä, joista määritettiin lääkeainepitoisuudet. Montelukastin havaittiin metaboloituvan suurimmaksi osin CYP2C8-entsyymin avulla. Gemfibrotsiili nosti koehenkilöillä montelukastin pitoisuudet lähes viisinkertaiseksi, mikä viittaa siihen, että CYP2C8 vastaa noin 80 % montelukastin metaboliasta. Imatinibin kohdalla havainnot viittaavat monimutkaiseen metaboliaan. In vitro imatinibi metaboloitui CYP2C8:n ja CYP3A4:n välityksellä, mutta lisäksi imatinibi toimi myös CYP3A4:n estäjänä. Gemfibrotsiili ei aiheuttanut muutosta imatinibin pitoisuuksissa koehenkilöillä, mutta pienensi sen päämetaboliitin muodostamista, mikä vahvistaa imatinibin metaboloituvan CYP2C8:n kautta. Tietokonesimulaatioiden mukaan imatinibin pitkäaikaiskäytössä CYP2C8:n rooli imatinibin metaboliassa on tärkeämpi kuin CYP3A4:n. Uudet havainnot selittävät montelukastin ja imatinibin kohdilla aikaisemmin todettuja ristiriitoja kirjallisuudessa ja ne ovat käytännön lääkehoidon kannalta merkityksellisiä. Gemfibrotsiili ja muut CYP2C8-entsyymiä estävät lääkkeet voivat lisätä montelukastin ja imatinibin tehoa ja haittavaikutuksia. Koska CYP2C8:n osuus montelukastin metaboliassa on suuri ja montelukasti on hyvin siedetty lääkeaine, se voisi toimia CYP2C8:n mallilääkkeenä yhteisvaikutustutkimuksissa. Yhteenvetona voidaan todeta, että tämä työ vahvistaa havaintoja CYP2C8-entsyymin tärkeydestä lääkeaineita metaboloivana entsyyminä.Många läkemedel bryts ned (metaboliseras) i levern av enzym som tillhör cytokrom P450 (CYP)-systemet. Oönskade läkemedelsinteraktioner kan uppstå när ett läkemedel hämmar eller ökar aktiviteten av ett enzym som är viktigt i metabolismen av ett annat läkemedel. När metabolismen av ett läkemedel påverkas kan det leda till att dess halter förändras drastiskt - vilket i sin tur kan påverka läkemedlets effekt och säkerhet. I denna avhandling undersöktes betydelsen av enzymet CYP2C8 i metabolismen av astmaläkemedlet montelukast och cancerläkemedlet imatinib. Studierna genomfördes i form av laboratorieexperiment (in vitro), datasimulationer samt två kliniska interaktionsstudier med frivilliga försökspersoner. I interaktionsstudierna fick försökspersonerna antingen placebo eller CYP2C8-hämmaren gemfibrozil under några dagars tid och sedan en enkeldos av studieläkemedlet. Därefter togs flera blodprov och läkemedelshalterna mättes upp. Resultaten för montelukast visade entydigt på att det i stor utsträckning bryts ned av CYP2C8. Gemfibrozil orsakade en närapå femfaldig förhöjning av montelukasts koncentrationer hos försökspersonerna och CYP2C8 kan därmed beräknas stå för 80 % av montelukasts metabolism. Observationerna för imatinibs del tydde på en komplicerad metabolism. In vitro bröts imatinib ned av CYP2C8 och CYP3A4 men imatinib hämmade även CYP3A4. Gemfibrozil påverkade inte imatinibs koncentrationer hos försökspersonerna men produktionen av dess huvudmetabolit sjönk, vilket bekräftar att imatinib metaboliseras av CYP2C8. Enligt datasimulationer är CYP2C8 mera betydande än CYP3A4 i imatinibs metabolism vid långtidsbehandling med imatinib. De nya observationerna förklarar tidigare dokumenterade motsättningar i litteraturen för montelukast och imatinib och utgör viktig information för en säker behandling med dessa läkemedel. Gemfibrozil och andra CYP2C8-hämmare kan öka effekten av montelukast och imatinib och höja risken för att biverkningar uppstår. Eftersom CYP2C8:s andel i montelukasts metabolism är mycket hög och montelukast allmänt är ett vältolererat läkemedel, kunde det användas som ett markörläkemedel för CYP2C8 i kliniska interaktionsstudier. Detta arbete stärker CYP2C8:s roll som ett viktigt läkemedelsmetaboliserande enzym

Syvyysmallipintojen muokkaus automaattisessa syvyyskäyränmäärityksessä : tarkastelussa Rolling Coin ja Laplace-interpolointi

Merikarttojen syvyystietojen tuottaminen perustuu merenmittausteknologiassa viime vuosikymmeninä tapahtuneesta merkittävästä kehittymisestä huolimatta edelleen pääosin perinteisiin manuaalisiin menetelmiin. Vielä nykyäänkin merikartoilla esitettävät syvyystiedot tuotetaan määrittämällä syvyyskäyrät käsin ja valitsemalla kartoilla esitettävät syvyyspisteet tiheästä pisteaineistosta yksitellen. Vähenevien henkilöresurssien johdosta merikartoilla esitettävän syvyystiedon tuottamisesta on muodostunut Liikenneviraston merikartantuotantoon pullonkaula. Tässä työssä tutkittiin pistepilviaineistoista luotujen syvyysmallien käsittelyä automatisoidun syvyyskäyräntuotannon mahdollistamiseksi. Tutkittujen syvyysmallipintojen käsittelyn menetelmien, navigointiturvalliseksi muokatun Laplace-interpoloinnin ja erityisesti tätä työtä varten kehitetyn Rolling Coin -menetelmän, toivottiin helpottavan teknisesti ja kartografisesti laadukkaiden syvyyskäyrien määrityksen automatisointia. Tutkituilla menetelmillä tuotettujen syvyysmallipintojen ominaisuuksia ja keskinäisiä eroja tutkittiin erotuspintojen, niistä johdettujen poikkeamamittareiden ja erilaisten naapurustoon perustuvien, syvyysmallipintojen paikallista syvyysvaihtelua kuvaavien indeksien avulla. Menetelmien soveltuvuutta syvyyskäyrien automaattiseen tuotantoon arvioitiin luomalla tuotetuista syvyysmallipinnoista automaattisesti määritetyt syvyyskäyrät ja vertaamalla saatuja syvyyskäyriä merikartoilla esitettyihin syvyyskäyriin. Syvyyskäyrien vertailussa keskityttiin syvyyskäyrien lukumäärien ja pituuksien arviointiin. Molemmat tutkitut syvyysmallipintojen käsittelyn menetelmät osoittautuivat navigoinnin kannalta turvallisiksi ja automatisoidun syvyyskäyränmäärityksen näkökulmasta lupaaviksi. Rolling Coin -menetelmä osoittautui erityisen kiinnostavaksi ja toimivaksi myös hankalilla kapeilla ja ruopatuilla väyläosuuksilla. Liikennevirasto onkin ottamassa Rolling Coin -menetelmän tuotantokäyttöön. Liikenneviraston uuden merikarttojen tuotantojärjestelmän toimittava CARIS sisällyttää menetelmän myös osaksi tarjoamansa sovellusten perustoiminnallisuuksia.The production of depth information of navigation charts is, despite significant developments in bathymetric surveying technology in the last decades, still mostly based on traditional manual methods. Even today the depth contours are generally digitized by hand and the chart soundings are individually selected from the dense bathymetric point data. With decreasing human resources these labor intensive methods have created a bottleneck in the Finnish Transport Agency's navigation chart production. The main goal of this study was to examine two different depth model surface smoothing methods in order to enable the automated production of quality depth contours. The methods used to smooth the depth model surfaces were navigationally safe Laplace-interpolation and Rolling Coin, a method developed specifically for this study. The properties and differences of the smoothed depth model surfaces were examined using surface differences (separation surfaces), deviation metrics and different neighborhood based indices describing local variations in the depth model surface. The suitability of the smoothing methods for automated depth contour generation was evaluated by creating automatically generated depth contours from the smoothed depth model surfaces and comparing these contours to the contours on the current navigation chart products. The comparison of the contours focused on evaluation of the number and lengths of the contours. Cartographic evaluation of the contours was not included in this thesis. Both depth model surface smoothing methods proved to be navigationally safe and promising in terms of automation of depth contour generation. The Rolling Coin method proved to be especially interesting and functional even in the generally troublesome narrow and dredged channels. The Finnish Hydrographic Office is going to take the Rolling Coin method for production use

Translational aspects of cytochrome P450-mediated drug-drug interactions : A case study with clopidogrel

Multimorbidity, polypharmacotherapy and drug interactions are increasingly common in the ageing population. Many drug-drug interactions (DDIs) are caused by perpetrator drugs inhibiting or inducing cytochrome P450 (CYP) enzymes, resulting in alterations of the plasma concentrations of a victim drug. DDIs can have a major negative health impact, and in the past, unrecognized DDIs have resulted in drug withdrawals from the market. Signals to investigate DDIs may emerge from a variety of sources. Nowadays, standard methods are widely available to identify and characterize the mechanisms of CYP-mediated DDIs in vitro. Clinical pharmacokinetic studies, in turn, provide experimental data on pharmacokinetic outcomes of DDIs. Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modelling utilizing both in vitro and in vivo data is a powerful tool to predict different DDI scenarios. Finally, epidemiological studies can provide estimates on the health outcomes of DDIs. Thus, to fully characterize the mechanisms, clinical effects and implications of CYP-mediated DDIs, translational research approaches are required. This minireview provides an overview of translational approaches to study CYP-mediated DDIs, going beyond regulatory DDI guidelines, and an illustrative case study of how the DDI potential of clopidogrel was unveiled by combining these different methods.Peer reviewe

Influence of Selective Logging's Use Case on Forest Data Service Platform's Functional Services

Metsävaratiedon hyödyntämiseksi ja jalostamiseksi on kehitetty palvelualustaa, jonka tavoitteena on tarjota mahdollisimman ajantasaista metsävaratietoa käyttäjille tai käyttäjäsovelluksille. Palvelualustalla on käytössä toiminnallisia palveluita, jotka tarjoavat työkalut metsätiedon hakemiseen, päivittämiseen ja muuhun käsittelyyn. Tässä työssä tutkitaan, miten tyyppileimikointi, eli tietyntyyppisten hakkuumahdollisuuksien selvittäminen joltain alueelta, voitaisiin toteuttaa käyttämällä palvelualustan tarjoamia palveluita, ja mitä vaatimuksia, rajoitteita tai muita toimenpiteitä tyyppileimikointi vaatisi palvelualustalta. Työssä muodostettiin koostettu tietorakenne, jonka tietosisällön avulla usean eri tietolähteen metsävaratieto voidaan yhdistää yhdeksi, tyyppileimikoinnille optimaaliseksi tietomuodoksi. Tietorakenne perustui alan kirjallisuuteen sekä metsäteollisuuden käyttämiin standardeihin ja tietokantoihin. Tyyppileimikointia tutkittiin vertailemalla kahta eri algoritmivaihtoehtoa, joista yksi perustui tyyppiluokituksiin, jotka määriteltiin metsätiedon hilasoluille ennen algoritmin suorittamista, sekä similariteettilaskentaan, joka tehtäisiin algoritmin aikana. Tyyppiluokituksen tutkimiseksi työssä tehtiin suppea sovellus, jonka avulla huomattiin käytetyn tyyppiluokituksen vaikuttavan merkittävästi algoritmissa tarvittavien referenssisolujen määrään: 63 (216) eri luokituksen tapauksessa referenssisoluja tarvittiin 1150, jotta sama luokitus löytyi kaikille yhdeksästä kohdealueen hilasolusta 95% varmuudella. Tyyppileimikointiin tarvittavan tietomäärän ja algoritmidemon perusteella datafuusion, ajantasaistuksen ja haun toiminnallisille palveluille esitettiin kolmea eri vaihtoehtoa tyyppileimikointia varten. Vaihtoehtoina olivat algoritmissa käytettävien tietokantojen rajoittaminen, kaikkien hilasolujen prosessoiminen ja tallentaminen ennen algoritmia ja suoritusajan pidentäminen, joka edellyttäisi notifiointi-palvelun käyttämistä algoritmin päätyttyä. Uudeksi palveluksi esitettiin kahta hilasolua vertailevaa palvelua

Clinical Studies on Drug-Drug Interactions Involving Metabolism and Transport : Methodology, Pitfalls, and Interpretation

Many drug-drug interactions (DDIs) are based on alterations of the plasma concentrations of a victim drug due to another drug causing inhibition and/or induction of the metabolism or transporter-mediated disposition of the victim drug. In the worst case, such interactions cause more than tenfold increases or decreases in victim drug exposure, with potentially life-threatening consequences. There has been tremendous progress in the predictability and modeling of DDIs. Accordingly, the combination of modeling approaches and clinical studies is the current mainstay in evaluation of the pharmacokinetic DDI risks of drugs. In this paper, we focus on the methodology of clinical studies on DDIs involving drug metabolism or transport. We specifically present considerations related to general DDI study designs, recommended enzyme and transporter index substrates and inhibitors, pharmacogenetic perspectives, index drug cocktails, endogenous substrates, limited sampling strategies, physiologically-based pharmacokinetic modeling, complex DDIs, methodological pitfalls, and interpretation of DDI information.Peer reviewe

Terrestrial organic matter input drives sedimentary trace metal sequestration in a human-impacted boreal estuary

Coastal sediments play a fundamental role in processing anthropogenic trace metal inputs. Previous studies have shown that terrestrial organic matter (OM) is a significant vector for trace metal transport across the land-to-sea continuum, but little is known about the fate of land-derived metal-OM complexes in coastal sediments. Here, we use a comprehensive set of sediment pore water and solid-phase analyses to investigate how variations in terrestrial OM delivery since the 1950s have influenced trace metal accumulation and diagenesis in a human-impacted boreal estuary in the northern Baltic Sea. A key feature of our dataset is a strong correlation between terrestrial OM deposition and accumulation of metal-OM complexes in the sediments. Based on this strong coupling, we infer that the riverine input of terrestrial metal-OM complexes from the hinterland, followed by flocculation-induced settling in the estuary, effectively modulates sedimentary trace metal sequestration. While part of the trace metal pool associated with these complexes is efficiently recycled in the surface sediments during diagenesis, a substantial fraction is permanently buried as refractory metal-OM complexes or through incorporation into insoluble sulfides, thereby escaping further biological processing. These findings suggest that terrestrial OM input could play a more pivotal role in trace metal processing in coastal environments than hitherto acknowledged. (c) 2020 The Authors. Published by Elsevier B.V.Peer reviewe