Resultados clínicos de la profilaxis con concentrados de factores de coagulación de semivida extendida o Emicizumab en hemofilia

Introducción: La hemofilia A y B son trastornos hemorrágicos congénitos causados por deficiencia de los factores VIII y IX de la coagulación, respectivamente. El tratamiento de la hemofilia es la infusión intravenosa del factor deficitario. Actualmente, existen concentrados de factores FVIII y FIX recombinantes de semivida extendida (rFVIII-EHL y rFIX-EHL) y otras terapias innovadoras que han mostrado beneficios clínicos en el control del sangrado con menor número de infusiones.Objetivos: Analizar la eficacia y la eficiencia de la profilaxis con rFVIII-EHL o con emicizumab en hemofilia A y de rFIX-EHL en hemofilia B.Material y métodos: Estudio observacional, descriptivo, longitudinal y retrospectivo. Se incluyeron 25 personas con hemofilia A (PwHA) moderada-grave en profilaxis con concentrados de rFVIII-EHL o emicizumab, y 4 personas con hemofilia B (PwHB) en profilaxis con concentrados de rFIX-EHL, atendidas en un centro de referencia de coagulopatías congénitas.Resultados: En la cohorte de PwHA había 19 (76%) y entre las PwHB 2 (50%) mayores de 12 años. 23 PwHA (90%) y las 4 PwHB (100%) presentaban una forma grave de hemofilia. 5 PwHA (20%) tenían inhibidores frente al FVIII con profilaxis con productos rFVIII de vida media estándar (rFVIII-SHL) e iniciaron profilaxis con emicizumab (Hemlibra®). En las PwHA que cambiaron de una profilaxis con un producto rFVIII-SHL a un rFVIII-EHL se redujo el número de infusiones un 41,67%. En las PwHB que cambiaron de una profilaxis con un producto rFIX-SHL a un rFIX-EHL se redujo la media de infusiones anuales un 60%. El cambio de un producto SHL a un EHL no mejora la cobertura hemostática ni el coste económico anual de las personas en profilaxis.Conclusiones: El cambio de una profilaxis con concentrados de factor SHL a productos EHL muestra mejoría en el número de inyecciones de dosis anual de factor, manteniendo excelente cobertura hemostática y sin aumentar la carga económica hospitalaria. Los productos rFVIII-EHL, rFIX-EHL y el emicizumab se han mostrado seguros, sin haber desarrollado las PwH en profilaxis inhibidores frente al FVIII, FIX o frente al emicizumab. Palabras clave: hemofilia A, hemofilia B, trastorno de factores de la coagulación, profilaxis, tasas de sangrado, factores VIII y IX recombinantes y emicizumab.<br /

Monitorización de la actividad anti-Xa de la heparina de bajo peso molecular en pacientes con trombosis y enfermedad oncológica

Antecedentes: La heparina de bajo peso molecular es el tratamiento de elección para la trombosis asociada al cáncer (TAC). La utilidad de monitorizar el nivel de anticoagulación de las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) mediante la determinación de la actividad anti-FXa en pacientes con una enfermedad oncológica es controvertido.Objetivos: Evaluar la eficacia de la anticoagulación con HBPM mediante la monitorización de la actividad de anti-Xa en pacientes con una enfermedad oncológica. Métodos: Estudio observacional, descriptivo, longitudinal y retrospectivo. Se evalúan los resultados de las determinaciones de la actividad de anti-Xa en nuestro centro desde enero de 2018 a junio de 2023. Se analizan variables demográficas, relacionadas con el paciente, el tumor y de laboratorio. Se recogieron los resultados de las determinaciones de la actividad anti-Xa, los episodios de hemorragia y de nueva trombosis a lo largo del seguimiento. La comparación entre los distintos tipos de HBPM respecto a los eventos de trombosis y hemorragia se llevó a cabo con el Test exacto de Fisher. Resultados: Se analizaron 447 determinaciones de actividad anti-Xa procedentes de 50 pacientes. La mediana de determinaciones de anti-Xa por paciente de 8,5 (RIQ, 6–11). 108 resultados de actividad anti-Xa (24,1%) estaban en rango supraterapéutico y 34 (7,6%) infraterapéutico. Un resultado fuera de rango terapéutico en 21 determinaciones anti-Xa (34,2%) supuso la modificación de la pauta de HBPM. Se detectaron seis episodios de ETEv en 6 pacientes, 4 tromboembolismos pulmonares (TEP), una trombosis venos profunda (TVP) y una trombosis relacionada con catéter (TRC). Se registraron seis episodios de hemorragia en seis pacientes siendo la actividad anti-Xa supraterapéutica en dos pacientes en el momento del sangrado. No se observaron diferencias estadísticamente significativas para los eventos de trombosis y hemorragia entre bemiparina y enoxaparina y tinzaparina.Conclusiones: La monitorización de la anticoagulación mediante los niveles de anti-Xa puede ser útil en algunos pacientes con enfermedades oncológicas que reciban dosis terapéuticas de HBPM. Nuestros resultados en relación a eficacia y seguridad fueron similares a lo publicado por diferentes autores que utilizaron diferentes protocolos de monitorización. La comprobación de la actividad anti-Xa cuando la determinación está fuera del rango permite no modificar la dosis de HBPM en casos de errores en la preanalítica. Palabras clave: Monitorización, anti-Xa, HBPM, cáncer.<br /

Clasificación de las mujeres portadoras de hemofilia en Aragón según la nueva nomenclatura ISTH.

La hemofilia es una coagulopatía congénita poco frecuente, caracterizada por una deficiencia de factor VIII (hemofilia A) y del factor IX (hemofilia B).Históricamente su herencia ligada al cromosoma X ha motivado que el foco de la atención sanitaria se haya centrado en los varones afectos de hemofilia. Sin embargo, las mujeres portadoras de hemofilia pueden presentar niveles basales de factor descendidos y sintomatología hemorrágica incluso con niveles de factor dentro de la normalidad.La inactivación aleatoria del cromosoma X conocido como el mecanismo de lionización demuestra el hecho de que casi un tercio de las mujeres portadoras pueden tener niveles de factor inferiores a 0,40 UI/mL, hallazgo que define el diagnóstico de hemofilia. El nivel de factor deficiente varía en mujeres portadoras de hemofilia, aunque los mecanismos implicados no están plenamente establecidos. La clínica hemorrágica en portadoras de hemofilia se caracteriza por un sangrado mucocutáneo excesivo, tras procedimientos dentarios, cirugía o postparto, así como sangrado articular, cuya consecuencia tiene una repercusión importante en la calidad de vida.El objetivo de este trabajo consiste en la caracterización del perfil clínico hemorrágico y analítico de mujeres portadoras de hemofilia diagnosticadas en el Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Universitario Miguel Servet (HUMS), aplicando las nuevas categorías clínicas y biológicas establecidas por comité científico y de estandarización (SSC) de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH). Realizaremos una revisión y análisis de las medidas hemostáticas profilácticas y terapéuticas utilizadas en mujeres portadoras de hemofilia diagnosticadas en el HUMS, por último, haremos un análisis comparativo del perfil clínico hemorrágico y manejo terapéutico respecto a los registros y series publicadas en estas pacientes.La aplicación de esta nueva nomenclatura permitirá identificar a aquellas portadoras con alto riesgo hemorrágico, así como estandarizar la inclusión de estas mujeres en registros nacionales e internacionales, potenciar la investigación, y establecer los estándares de manejo clínico y tratamiento de las portadoras.<br /

Perfil clínico-analítico y riesgo trombótico en pacientes con síndrome antifosfolípido y/o conectivopatía

INTRODUCCIÓN: el síndrome antifosfolípido (SAF) es el trastorno de trombofilia adquirida más frecuente. Se trata de una patología autoinmune caracterizada por la presencia de hallazgos clínicos (fenómenos trombóticos y/u obstétricos) asociados a la presencia persistente de anticuerpos antifosfolípido (AAF). Las complicaciones trombóticas suponen la principal causa de morbimortalidad en estos pacientes. Asimismo el riesgo de recurrencia es elevado comparado con pacientes no diagnosticados de SAF, especialmente tras la suspensión del tratamiento anticoagulante oral. Dada la heterogeneidad de esta entidad y el amplio espectro de presentación clínica, así como el hecho de que la presencia de AAF no se asocia con fenómenos trombóticos en todos los casos, la determinación de pacientes con SAF de alto riesgo de eventos trombóticos y recurrencia de los mismos es crucial. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO: de acuerdo con los criterios de clasificación de SAF un único test positivo persistente es suficiente para clasificar a un paciente sintomático como SAF. Sin embargo, dado que la especificidad y el valor predictivo de cada test es una cuestión todavía no resuelta, se ha introducido el concepto de subclasificar a estos pacientes en función de los resultados de laboratorio. La evidencia científica actual avala el hecho de que la múltiple positividad para distintos AAF incrementa el riesgo de trombosis y complicaciones obstétricas graves. Sin embargo, aquellos pacientes con un único test positivo generan dudas al respecto de su clasificación y estratificación del riesgo en el contexto del SAF. A pesar de la reconocida asociación entre AAF y el riesgo de trombosis en pacientes con LES, no existen todavía datos claros acerca de cómo identificar aquellos pacientes con AAF que desarrollarán con mayor probabilidad manifestaciones clínicas de SAF. OBJETIVOS: 1) Analizar las características demográficas, perfil de AAF y clínico trombótico de los pacientes con SAF y conectivopatía no SAF, valorando la correlación de las categorías de laboratorio y la posible existencia de diferencias entre los grupos de pacientes. 2) Valorar la influencia de otros factores de riesgo vascular en la aparición de trombosis. 4) Identificar aquellos subgrupos de pacientes de mayor riesgo de trombosis, así como de recurrencia. 5) Validar en nuestra población la escala de riesgo trombótico GAPSS y su utilidad pronóstica, así como elaborar una escala de riesgo que y evaluar su eficacia y valor predictivo del riesgo trombótico. PACIENTES Y MÉTODOS: estudio retrospectivo de pacientes diagnosticados de SAF primario o Asociado y/o conectivopatía no SAF. Se analizan parámetros demográficos, clínicos y diagnósticos de laboratorio, así como su correlación con los distintos grupos de pacientes y con los eventos trombóticos. CONCLUSIONES: se observa una elevada prevalencia de fenómenos trombóticos en pacientes con SAF frente a los diagnosticados de Conectivopatía no SAF. La mayor prevalencia y la aparición más precoz de eventos trombóticos venosos se asoció con la presencia de factores de riesgo hereditarios y algunas situaciones de riesgo trombótico adquirido. Se detecta una alta tasa de recurrencia trombótica en los 12 meses posteriores al primer evento con un patrón clínico similar al inicial y más acusada en los pacientes más jóvenes. La presencia de AL determinado mediante TVVRd fue el AAF más prevalente, aquellos con SAF Asociado presentan una mayor intensidad de positividad, sugiriendo un comportamiento biológico diferente entre pacientes con SAFP y SAF Asociado. En pacientes con triple positividad analítica se observa una mayor precocidad en la aparición de trombosis, así como de recurrencias. Confirmamos en nuestro medio la utilidad pronóstica del índice de riesgo GAPSS, asimismo proponemos un nuevo índice de riesgo trombótico (IGRm) accesible y sencillo, que deberá validarse de manera prospectiva incluyendo pacientes con conectivopatía y/o positividad para AAF

Manejo perioperatorio de los pacientes en tratamiento con fármacos antiagregantes

El aumento de la esperanza de vida y el cambio de hábitos en nuestra sociedad, favorece que haya más pacientes con enfermedad vascular periférica y enfermedad ateroesclerótica en tratamiento con fármacos antiagregantes. El incremento de la prescripción de estos medicamentos hace aconsejable que los médicos aprendan a usarlos en situaciones clínicas especiales, como la cirugía y los procedimientos diagnósticos invasivos. En este trabajo de fin de grado (TFG) se propone un algoritmo general de manejo de los fármacos antiagregantes en pacientes quirúrgicos del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. Su diseño se basa en una revisión de la literatura médica publicada sobre el tema. En primer lugar, se ha recogido la información más relevante de cada grupo de fármacos antiplaquetarios y, a continuación, se presenta el algoritmo propuesto de manejo de estos pacientes en tratamiento antiagregante en el periodo periquirúrgico. El primer paso del algoritmo consiste en una evaluación del riesgo trombótico derivado de la patología del paciente y del riesgo hemorrágico asociado al tipo de cirugía. Una vez valorado se pasa a realizar ajustes en la prescripción. En líneas generales, el tratamiento con ácido acetilsalicílico (AAS) se puede mantener en la mayoría de pacientes quirúrgicos a dosis de 100 mg/día. Sin embargo, para los antagonistas de P2Y12 se prefiere suspenderlos unos días antes de la cirugía. Si el riesgo trombótico del paciente es demasiado alto para retirar el fármaco antiagregante se recomienda diferir la cirugía y, si esto no es posible, se actúa en función del riesgo hemorrágico. Si el riesgo de sangrado es bajo se recomienda mantener la antiagregación con AAS a dosis bajas y si es moderado o alto se propone suspender el fármaco antagonista de P2Y12 pudiendo utilizar en el periodo prequirúrgico terapia puente con fármacos inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa. La reintroducción de la antiagregación se realiza normalmente 24 horas tras la cirugía, aunque puede demorarse si el riesgo de hemorragia es elevado. El TFG incluye también un algoritmo de manejo de los pacientes antiagregados que se someten a procedimientos endoscópicos digestivos y recomendaciones de su manejo en neurocirugía y cirugía cardiaca.<br /

Profilaxis antitrombótica en cirugía y procedimientos diagnósticos invasivos

La enfermedad tromboembólica venosa (ETEv) es una complicación frecuente en los pacientes que reciben un procedimiento quirúrgico sin tromboprofilaxis. La ETEv se puede manifestar clínicamente en el paciente durante el postoperatorio inmediato o de forma más tardía.La prevención de la ETEv postquirúrgica requiere de profilaxis tromboembólica durante el período periquirúrgico. La elección del tipo de tromboprofilaxis a administrar en el paciente quirúrgico se basa en la evaluación de los factores de riesgo trombótico del paciente junto con la valoración del riesgo hemorrágico de la cirugía.Los factores de riesgo de la ETEv están relacionados con el paciente (edad avanzada, ETEv previa, cáncer,…) y los factores de riesgo hemorrágico se asocian tanto a la predisposición al sangrado del paciente como al riesgo hemorrágico asociado a la cirugía. La evaluación conjunta de ambos riesgos, trombótico y hemorrágico, ayudan a seleccionar el método de profilaxis antitrombótica más adecuado (farmacológica, mecánica o ambas).En este trabajo de fin de grado (TFG) se proponen dos algoritmos de tromboprofilaxis perioperatoria en dos escenarios quirúrgicos diferentes, el primero es la cirugía traumatológica y el segundo es la cirugía general no traumatológica. En la actualidad, en procedimientos de cirugía general no traumatológica la profilaxis de la ETEv se elegirá según el riesgo tromboembólico del paciente. Si el riesgo trombótico es bajo no se recomienda tromboprofilaxis, si el riesgo trombótico es moderado se utiliza tromboprofilaxis farmacológica con heparina de bajo peso molecular (HBPM) y si el riesgo trombótico es alto se emplea también HBPM. En estos casos de riesgo trombótico alto está la alternativa de la profilaxis tromboembólica mecánica. Si se considera que hay un riesgo de sangrado alto en estas cirugías se prefiere la tromboprofilaxis mecánica. La duración de la tromboprofilaxis suele durar entre 5 y 10 días.Por otro lado, las intervenciones de cirugía traumatológica se suelen considerar, por sí mismas, de riesgo trombótico alto y la tromboprofilaxis farmacológica es de elección con duración entre 14 y 35 días después de la cirugía. En las cirugías que se consideran con un riesgo de sangrado alto se recomienda emplear profilaxis mecánica.<br /

Análisis clínico y revisión bibliográfica de la prevalencia de comorbilidades de pacientes con hemofilia

En la actualidad las personas con hemofilia tienen una expectativa de vida similar a la población general, lo que condiciona la aparición de comorbilidades asociadas a la edad. El objetivo del trabajo es realizar una revisión bibliográfica de las comorbilidades relacionadas con los pacientes con hemofilia, y calcular la prevalencia de estas comorbilidades asociadas a la edad en un servicio de referencia e identificar la prevalencia dentro de cada subgrupo de edad. Se realizó un estudio de cohortes longitudinal, observacional y retrospectivo. Revisamos las historias clínicas de 101 pacientes con Hemofilia A y B. Se recogieron las variables: infecciones virales, enfermedades cardiovasculares, trombosis, artropatía hemofílica, enfermedades psiquiátricas, cáncer, disfunción sexual, enfermedad renal crónica y factores de riesgo cardiovascular. Los resultados fueron que las comorbilidades más frecuentes fueron la artropatía hemofílica y la infección por VHC y la prevalencia de enfermedades cardiovasculares y trombosis fue menor de lo esperado en comparación con la población general. La hemofilia podría tener un efecto protector en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares y trombosis. Se ha visto una diferencia estadísticamente significativa para los antecedentes de cáncer y diabetes mellitus entre pacientes entre 40-60 y >60 años.<br /

Caracterización del perfil clínico y manejo de la gestación, parto y puerperio en mujeres portadoras de hemofilia y afectas de otros trastornos hemorrágicos hereditarios

Introducción: Las mujeres diagnosticadas de trastornos hemorrágicos hereditarios (THH) asocian mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas durante la gestación, el parto y el puerperio. Su baja prevalencia e importante variabilidad clínica hacen fundamental el estudio del fenotipo hemorrágico de estas pacientes para establecer medidas que aseguren una cobertura hemostática adecuada.Objetivos: Caracterizar el perfil hemorrágico obstétrico de las mujeres con THH y analizar las medidas hemostáticas profilácticas y terapéuticas empleadas durante la gestación, parto y puerperio. Material y métodos: Estudio observacional y retrospectivo a partir de la revisión de historias clínicas de mujeres con THH controladas en un hospital terciario, de las que se seleccionaron aquellas con 1 gestación entre el 1 de enero de 2005 y el 30 de junio de 2022. Se analizaron variables demográficas, hemostáticas, ginecológicas y obstétricas. La gravedad de los síntomas hemorrágicos se evaluó mediante la escala ISTH-BAT. Se utilizó el test exacto de Fisher para el análisis comparativo.Resultados: Se incluyeron 96 mujeres con THH (44,8% portadoras de hemofilia), de las cuales 61 tuvieron 1 o más gestaciones, con un total de 140 embarazos y 108 partos. En 57 casos (52,8%) el parto fue por vía vaginal y en 18 (16,7%) mediante cesárea. Se administró anestesia neuroaxial en 58 partos (53,7%) sin complicaciones hemorrágicas. 11 pacientes (18%) recibieron tratamiento hemostático profiláctico. En 7 pacientes (11,5%) se detectó HPP (6 primarias y 1 secundaria), una menor incidencia que en las series revisadas. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en el riesgo de desarrollar HPP con respecto al tipo de THH y la vía de finalización del parto.Conclusiones: La elaboración de un plan de parto individualizado por un equipo multidisciplinar y la monitorización de los niveles de factor constituyen las bases del manejo de estas pacientes, con el objetivo de disminuir el riesgo hemorrágico materno y fetal. Palabras clave: trastornos hemorrágicos hereditarios, gestación, puerperio, niveles de factor, hemorragia postparto, tratamiento hemostático.<br /

Clinical practice guideline of the spanish society of oral surgery for oral surgery in patients with coagulation disorders.

Background: The number of patients treated with coagulation disorders, and more specifically with anticoagulant therapy, has increased worldwide in recent years due to increased life expectancy in developed countries. The protocols for managing this type of patient in oral surgery has varied over recent years, especially after the appearance of new direct-acting oral anticoagulants (DOACs). The assessment of risk of bleeding in this type of patient when undergoing a surgical procedure continues to be a controversial issue for patients, dentists and general practitioners. The objective of this document is to offer recommendations, based on evidence, for decision making for patients with coagulopathies who require dental surgical intervention. Material and methods: Based on the indications of the "Preparation of Clinical Practice guidelines in the National Health System. Methodological manual", we gathered a group of experts who agreed on 15 PICO questions based on managing patients with coagulation disorders in dental surgical procedures, such as fitting of implants or dental extractions. Results: The 15 PICO questions were answered based on the available evidence, being limited in most cases due to the lack of a control group. Two of the PICO questions were answered by the experts with a grade C recommendation, while the rest were answered with grade D. Conclusions: The results of this review highlight the need to undertake well designed clinical trials with control groups and with a representative sample size

Unraveling the effect of silent, intronic and missense mutations on VWF splicing : contribution of next generation sequencing in the study of mRNA

Large studies in von Willebrand disease patients, including Spanish and Portuguese registries, led to the identification of >250 different mutations. It is a challenge to determine the pathogenic effect of potential splice site mutations on VWF mRNA. This study aimed to elucidate the true effects of 18 mutations on VWF mRNA processing, investigate the contribution of next-generation sequencing to in vivo mRNA study in von Willebrand disease, and compare the findings with in silico prediction. RNA extracted from patient platelets and leukocytes was amplified by RT-PCR and sequenced using Sanger and next generation sequencing techniques. Eight mutations affected VWF splicing: c.1533+1G>A, c.5664+2T>C and c.546G>A (p.=) prompted exon skipping; c.3223-7_3236dup and c.7082-2A>G resulted in activation of cryptic sites; c.3379+1G>A and c.7437G>A) demonstrated both molecular pathogenic mechanisms simultaneously; and the p.Cys370Tyr missense mutation generated two aberrant transcripts. Of note, the complete effect of three mutations was provided by next generation sequencing alone because of low expression of the aberrant transcripts. In the remaining 10 mutations, no effect was elucidated in the experiments. However, the differential findings obtained in platelets and leukocytes provided substantial evidence that four of these would have an effect on VWF levels. In this first report using next generation sequencing technology to unravel the effects of VWF mutations on splicing, the technique yielded valuable information. Our data bring to light the importance of studying the effect of synonymous and missense mutations on VWF splicing to improve the current knowledge of the molecular mechanisms behind von Willebrand disease. identifier:02869074