Aryloxyethyl thiocyanates are potent growth inhibitors of Trypanosoma cruzi and Toxoplasma gondii

As a part of our project aimed at searching new safe chemotherapeutic agents against parasitic diseases, several compounds structurally related to the antiparasitic agent WC-9 (4-phenoxyphenoxyethyl thiocyanate), which were modified at the terminal phenyl ring, were designed, synthesized and evaluated as growth inhibitors against Trypanosoma cruzi, the etiological agent of Chagas disease and Toxoplasma gondii, the parasite responsible of toxoplasmosis. Most of the synthetic analogues exhibited similar antiparasitic activity being slightly more potent than our lead WC-9. For example, the trifluoromethyl derivatives 15 and 16 exhibited ED50 values of 10.0 uM and 9.2 uM, respectively, against intracellular T. cruzi, whereas they showed potent action against tachyzoites of T. gondii (ED50 values 1.6 uM and 1.9 uM against T. gondii, respectively). In addition, the WC-9 analogues 48 and 61, in which the terminal aryl group was meta with respect to the alkyl chain bearing the thiocyanate group, showed potent inhibitory action against both T. cruzi and T. gondii at the very low micromolar range suggesting that para-phenyl substitution pattern is not necessarily required for biological activity.Fil: Chao, Maria Noelia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; ArgentinaFil: Exeni Matiuzzi, Carolina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; ArgentinaFil: Storey, Melissa. University of Georgia; Estados UnidosFil: Li, Catherine. University of Georgia; Estados UnidosFil: Szajnman, Sergio Hernan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; ArgentinaFil: Docampo, Roberto. University of Georgia; Estados UnidosFil: Moreno, Silvia N. J.. University of Georgia; Estados UnidosFil: Rodriguez, Juan Bautista. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; Argentin

Design, synthesis and biological activity of natural naphthoquinones analogs

El trabajo de la presente tesis doctoral consiste en el diseño racional y la síntesis de derivados de naftoquinonas biológicamente activas como potenciales agentes antiproliferativos y antimicrobianos. En primera instancia, utilizando como base el esqueleto de los isómeros α- y β-lapachona, se prepararon derivados con modificaciones en el anillo aromático. Con el objetivo de introducir diferentes grupos con capacidad de formar enlaces de hidrógeno, se sintetizó una serie de quinonas conteniendo un grupo amino y N-acetilo. Además, se realizó la síntesis de derivados fluorados con el fin de evaluar el efecto del reemplazo bioisostérico en la actividad biológica. Para estudiar la influencia estructural del anillo furano en la actividad se sintetizaron furanonaftoquinonas conteniendo los grupos nitro y amino en el anillo bencénico. En este contexto, se propuso una metodología diferente para la obtención de derivados de dunnionas partiendo de la 1-tetralona comercial. Finalmente, se introdujo el uso de la reacción de Diels-Alder como una alternativa para la obtención de cicloaductos análogos a la β-lapachona y evaluar el reemplazo del anillo pirano en la actividad biológica. Los compuestos sintetizados fueron evaluaron como agentes antiproliferativos contra un panel representativo de cinco líneas celulares de tumores sólidos humanos y como agentes antimicrobianos frente a diferentes cepas bacterianas y fúngicas. Los resultados obtenidos de estos ensayos permitieron establecer relaciones de estructura-actividad biológica fundamentando las modificaciones sintéticas llevadas a cabo durante esta tesis.This thesis work concern on the rational design and synthesis of derivative products of biologically active naphthoquinones as potential antiproliferative and antimicrobial agents. Initially, using the core of the α- and β-lapachone isomers a series of derivatives with modifications in the aromatic nucleus were prepared. With the aim of introducing different groups capable of forming hydrogen bonds, a series of quinones containing an amino and N-acetyl group were synthesized. In addition, the synthesis of fluorinated derivatives was performed in order to evaluate the effect of the bioisosteric replacement on the biological activity. With the purpose of studying the structural influence of the furan ring on the activity, furano-naphthoquinones containing nitro and amino groups in the benzene ring, were synthesized. In this context, a different methodology was proposed aiming at obtaining derivatives of dunniones based on the commercial 1-tetralone. Finally, the Diels-Alder reaction was introduced as an alternative to obtain cycloaducts analogous to β-lapachone and evaluate the replacement of the pyrane ring in the biological activity. The synthesized compounds were assessed as antiproliferative agents against a representative panel of five solid tumor cell lines and as antimicrobial agents against different bacterial and fungal strains. The results obtained from these studies enabled the establishment of structure-activity biological relationship, supporting the synthetic modifications made during this thesis.Fil: Exeni Matiuzzi, Carolina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina