Μελέτη του ρόλου των Τ ρυθμιστικών λεμφοκυττάρων στην παθογένεια των διαμέσων πνευμονοπαθειών

INTRODUCTION: The term interstitial lung diseases encompasses a heterogeneous group of restrictive lung diseases with pulmonary fibrosis as the common point. Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a progressive, devastating fibrotic diffuse parenchymal disease which often culminates to a fatal outcome 3-5 years after diagnosis, regardless of treatment. While the molecular mechanisms underlying IPF pathogenesis are still elusive and controversial its incidence is constantly rising and is estimated at 5 million cases all over the world where 40.000 cases die every year. As regards the involvement of T lymphocytes in IPF, data are largely conflicting and support either a profibrotic or antifibrotic role of the former in pulmonary fibrosis. Nevertheless, most of the above studies investigated T cells as a whole, whereas the emerging novel subpopulations of effector and regulatory T cells may have antithetical actions in IPF, thus reconciling the incongruous findings. Such a subpopulation, the CD4+CD25+FOXP3+ Τ regulatory cells (Tregs), is essential for the control of the immunologic tolerance and the prevention of autoimmunity. Considering the central role of Tregs in immune regulation, we sought to explore Treg dynamics and function in IPF, by studying BAL and PB Tregs in normal donors and patients with IPF or other lung diseases. In addition, patients with collagen vascular diseases with pulmonary parenchymal involvement (CVD-IP) served as “positive” controls for Treg dysfunction, as these disorders are largely characterized by Treg defects. PATIENTS & METHODS: Treg number,frequency and CXCR3 expression was assessed by 4-color flow cytometry in the peripheral blood (PB) and bronchoalveolar lavage (BAL) of healthy volunteers (HV, n=28), patients with IPF ( n=21), patients with CVD-IP (n=18) and other lung diseases besides IPF patients (non-IPF,n=35). Treg suppressor activity was assessed by proliferation and suppression assays of MACS-isolated PB and BAL Tregs after polyclonal stimulation with plate bound CD3/CD28 Dynabeads. The levels of cytokines IFN-γ, TNF-α, IL-4 and IL-10 were measured in the supernatants of the proliferation assays described above by using the Human Th1/Th2 Cytokine cytometric bead array Kit, whereas TGF-β secretion by polyclonally stimulated Tregs was assessed by ELISA. The significance of the differences was assessed by one way ANOVA or paired Student’s t test as appropriate and the results are presented as mean ± SEM. Correlations were assessed with Spearmans rank test. RESULTS: A twofold reduction in the percentage of Tregs was observed in the BAL of IPF patients, compared to nIPF and CVD-IP patients. Furthermore, although not statistically significant, the absolute Treg cell number/L in IPF was substantially lower than in nIPF and CVD-IP. In PB, patients with IPF showed significantly lower percentage of CD4+CD25+FOXP3+ Tregs compared to the rest of the groups. Similarly, the absolute number of Tregs in the PB of IPF patients was nearly the half of the respective in the PB of HV, nIPF and CVD-IP patients. Treg percentage and absolute count in either cellular compartment did not differ significantly among nIPF, CVD-IP patients and healthy volunteers. Treg percentage and absolute number in PB of 4 IPF patients remained unaltered before and after steroid administration and antioxidants for six months. Tregs from BAL as well as PB were considerably less efficient in suppressing autologous polyclonal T cell proliferative responses in IPF patients compared to HV and nIPF patients. Likewise, the suppressive capacity of Tregs from CVD-IP patients was up to three times lower, although not always statistically significant, compared to HV and nIPF patients. In contrast, both BAL and PB Tregs in CVD-IP exhibited comparable suppression to the IPF ones. Τhe determination of Treg-induced inhibition of IFN-γ and TNF-α production in the supernatants of proliferation assays, yielded comparable results with the in vitro inhibition of Teff proliferation, as BAL Tregs from IPF patients failed to adequately suppress IFN-γ, TNF-α and IL-4 secretion compared to those of HV and nIPF patients. Comparable CXCR3 levels were observed in PB CD4+ cells of IPF, nIPF and CVD-IP patients and HV. By contrast, CXCR3 expression on PB Tregs was increased in IPF compared to HV and nIPF patients, whereas CVD-IP patients had also higher, but not statistically significant, CXCR3 levels in PB Tregs than HV and nIPF. Conversely, in BAL, both Tregs and total CD4+ cells showed significantly reduced CXCR3 expression in IPF patients compared to nIPF patients. Consistent to the findings in PB Tregs, CXCR3 in CVD-IP BAL Tregs was equally expressed with IPF and quite lower than nIPF Tregs. CONCLUSIONS: In conclusion, the present study provides the first evidence of a local and systemic dysfunction of Tregs in IPF. Treg deficiency is severe, as Tregs are not only numerically deficient, but also of dysfunctional at the single cell level while the deficiency is more prominent in the lung tissue, implying a link between Treg impairment and pulmonary fibrosis. In addition, the strong correlation of the compromised Treg function in BAL with parameters of disease severity further supports this notion. Thus, Tregs emerge as the first regulatory T cell subpopulation that may contribute to the pathogenesis of IPF and render Tregs as candidate targets for a cell-based therapy of this incurable disease.ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Ο όρος διάμεσες πνευμονοπάθειες περιλαμβάνει μια ετερογενή ομάδα διαταραχών στην οποία η πνευμονική ίνωση, αποτελεί κοινό παρονομαστή. Μία συχνά απαντώμενη στην κλινική πράξη διάμεση πνευμονοπάθεια είναι η ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση (IPF), η οποία στην πλειοψηφία των περιπτώσεων καταλήγει σε θάνατο του ασθενούς εντός 3-5 ετών από την αρχική διάγνωση. Η IPF αποτελεί σοβαρό θεραπευτικό πρόβλημα, καθώς ευθύνεται για περίπου 40.000 θανάτους ετησίως σε όλο τον κόσμο, ενώ η επίπτωσή της αυξάνεται συνεχώς σε παγκόσμια κλίμακα. Επιπλέον, η παθογένεση της IPF παραμένει ουσιαστικά άγνωστη, γεγονός που αντικατοπτρίζεται στα απογοητευτικά αποτελέσματα των τρεχουσών θεραπειών. Aρκετές ενδείξεις συνηγορούν στη συμμετοχή της αυτοανοσίας στην παθοφυσιολογία της IPF, ωστόσο η δράση των Τ λεμφοκυττάρων άλλοτε αναφέρεται ως προϊνωτική και άλλοτε ως αντιινωτική δημιουργώντας σύγχυση και καχυποψία της πλειοψηφίας των ερευνητών ως προς την βεβαιότητα της συμμετοχής του ανοσοποιητικού στη διαδικασία της πνευμονικής ίνωσης. Εν τούτοις τα έως τώρα δεδομένα βασίζονται σε πειραματικές προσεγγίσεις που χρησιμοποίησαν το σύνολο ή μόνο αδρές υποομάδες, όπως CD4+ και CD8+ Τ λεμφοκυττάρων. Η ταυτοποίηση και ο ακριβής χαρακτηρισμός μιας πληθώρας νέων λεμφοκυτταρικών υποπληθυσμών καθιστά επιτακτική την ανάγκη της επιμέρους μελέτης τους στην IPF. Ένας τέτοιος υποπληθυσμός είναι και αυτός των CD4+CD25+FOXP3+ Τ ρυθμιστικών κυττάρων (Τρυθ) που ρυθμίζουν την ανοσολογική ανοχή προστατεύουν από φαινόμενα αυτοανοσίας. Δεδομένου του κεντρικού ρόλου που διαδραματίζουν τα Τ ρυθμιστικά κύτταρα στην ρύθμιση του ανοσοποιητικού καθώς και την πιθανή συμμετοχή του τελευταίου στην παθογένεια της πνεμονικής ίνωσης και ειδικότερα της IPF, η μελέτη αυτή είχε σαν σκοπό να κάνει μια ενδελεχή διερεύνηση της δυναμικής και της λειτουργίας των Τρυθ σε ασθενείς με διάμεσες πνευμονοπάθειες, μελετώντας τα Τρυθ από το αίμα και το βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (BAL) υγιών εθελοντών, ασθενών με IPF και ασθενών με άλλες πνευμονοπάθειες. Επιπλέον οι διαταραχές των Τρυθ σε ασθενείς με νοσήματα του συνδετικού ιστού συνοδευόμενα από προσβολή του διάμεσου πνευμονικού ιστού αποτέλεσαν τη βάση σύγκρισης των ευρημάτων της ομάδας της IPF, προκειμένου να κατανοηθεί καλύτερα η σύνδεση του ρόλου των Τρυθ και της αυτοανοσίας με την παθοφυσιολογία της IPF. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ: Το ποσοστό, ο αριθμός των Tρυθ καθώς και η έκφραση του υποδοχέα CXCR3 μετρήθηκαν με κυτταρομετρία ροής στο περιφερικό αίμα (ΠΑ) και βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (BAL) ασθενών με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση (IPF, n=21).Ως μάρτυρες χρησιμοποιήθηκαν μια ομάδα υγιών εθελοντών (HV, n=28) και ασθενείς με διάφορες, μη διάμεσες, πνευμονοπάθειες (nIPF, n=35). Επίσης σαν “θετικός” μάρτυρας χρησιμοποιήθηκε ομάδα ασθενών με CVD-IP (CVD-IP, n=18), που είναι γνωστό πως παρουσιάζουν δυσλειτουργία των Τρυθ. Η λειτουργικότητα των Tρυθ αξιολογήθηκε με δοκιμασίες καταστολής και πολλαπλασιασμού μετά από πολυκλωνική διέγερση με CD3/CD28 σφαιρίδια, απομονωμένων με μαγνητικά σφαιρίδια CD4+CD25- και CD4+CD25high κυττάρων. Οι κυτταροκίνες IFN-γ, TNF-α, IL-4 και IL-10 προσδιορίσθηκαν στα υπερκείμενα των δοκιμασιών καταστολής με κυτταρομετρία ροής, χρησιμοποιώντας την τεχνική CBA (Cytometric Bead Array), ενώ η έκκριση TGF-β από διεγερμένα Τρυθ με ELISA. Η σημαντικότητα των διαφορών εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας την ανάλυση διακύμανσης μονής κατεύθυνσης (One-Way ANOVA) η το κατα ζεύγη Student’s t τεστ, ενώ η συσχέτιση των παραμέτρων της αναπνευστικής λειτουργίας με τον αριθμό και τη λειτουργικότητα των Τρυθ έγινε με το Spearmans rank test. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Το ποσοστό των CD4+CD25+FOXP3+ κυττάρων (Τρυθ) στο BAL των ασθενών με IPF ήταν υποδιπλάσιο σε σύγκριση με αυτό των nIPF και CVD-IP ασθενών. Επιπλέον ο απόλυτος αριθμός (κύτταρα/μL) των Τρυθ κυττάρων στο BAL των ασθενών με IPF ήταν σημαντικά μικρότερος συγκριτικά με αυτόν των nIPF και CVD-IP ασθενών. Παρομοίως, χαμηλότερο ήταν και το ποσοστό των Τρυθ στο αίμα των ασθενών με IPF συγκριτικά με όλες τις υπόλοιπες ομάδες ενώ και ο απόλυτος αριθμός τους ήταν σχεδόν ο μισός του αντίστοιχου των HV, nIPF και CVD-IP ασθενών. Τόσο το ποσοστό όσο και ο απόλυτος αριθμός των Τρυθ κυττάρων δεν διέφερε ουσιαστικά μεταξύ των HV, nIPF και CVD-IP ασθενών, τόσο στο αίμα, όσο και στο BAL. Επιπλέον το ποσοστό και ο απόλυτος αριθμός των Τρυθ δε μεταβλήθηκαν σε 4 ασθενείς με IPF, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με στεροειδή και αντιοξειδωτικά για έξι μήνες. Τα Τρυθ τόσο στο BAL όσο και στο αίμα των ασθενών με IPF ανεπαρκούσαν να καταστείλουν τον πολλαπλασιασμό αυτόλογων πολυκλωνικών Τ κυττάρων σε σύγκριση με αυτά των HV και των nIPF. Αν και όχι πάντα στατιστικά σημαντική, εν τούτοις η κατασταλτική ικανότητα των Τρυθ των ασθενών με CVD-IP ήταν έως και 3 φορές μικρότερη συγκριτικά με αυτήν των HV και των nIPF ενώ αντίθετα ήταν συγκρίσιμη με αυτή των ασθενών με IPF. Η προκαλούμενη από τα Τρυθ αναστολή της έκκρισης της IFN-γ,του TNF-α και της IL-4 ήταν σε συμφωνία με τα αποτελέσματα των δοκιμασιών καταστολής του πολλαπλασιασμού των Τ δραστικών κυττάρων και κυρίως στο BAL, όπου τα Τρυθ ασθενών με IPF απέτυχαν να καταστείλουν την παραγωγή IFN-γ, TNF-α και IL-4 από ενεργοποιημένα Τ δραστικά κύτταρα, σε αντίθεση με τα Τρυθ των HV και των nIPF. Τέλος, συγκρίσιμα επίπεδα έκφρασης του υποδοχέα CXCR3 στα CD4+ του αίματος των ασθενών με IPF με τα αντίστοιχα των άλλων ομάδων της μελέτης. Αντίθετα η έκφραση του CXCR3 στα Τρυθ του αίματος στην IPF ήταν αυξημένη συγκριτικά με αυτή των HV και nIPF ενώ οι ασθενείς με CVD-IP είχαν επίσης υψηλά, αν και όχι στατιστικά σημαντικά, επίπεδα CXCR3 στα Τρυθ του αίματος. Αντίστροφα, στο BAL τόσο τα Τρυθ όσο και τα CD4+ κύτταρα είχαν σημαντικά μειωμένη έκφραση CXCR3 στους ασθενείς με IPF σε σύγκριση με τους nIPF. Επίσης, σε συμφωνία με τα ευρήματα του περιφερικού αίματος, οι ασθενείς με CVD-IP εμφάνιζαν χαμηλότερη έκφραση CXCR3 στα Τρυθ του BAL συγκριτικά με τους nIPF και παρόμοια με αυτή των IPF ασθενών. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Συμπερασματικά, η παρούσα εργασία καταδεικνύει για πρώτη φορά μια τοπική αλλά και συστηματική δυσλειτουργία των Τρυθ στην IPF. Η ανεπάρκεια των Τρυθ είναι εκσεσημασμένη, αφού τα Τρυθ υπολείπονται τόσο αριθμητικά, όσο και λειτουργικά, ενώ είναι πιο έκδηλη στον πνευμονικό ιστό, υποδηλώνοντας αιτιολογική σύνδεση της ανεπάρκειας των Τρυθ με την τοπική διεργασία της ίνωσης, υπόθεση που ενισχύεται περαιτέρω από την ισχυρή συσχέτιση της δυσλειτουργίας των Τρυθ του βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος με τη βαρύτητα της νόσου. Τα ευρήματα της μελέτης μας αναδεικνύουν τα Τρυθ ως τον πρώτο ρυθμιστικό λεμφοκυτταρικό υποπληθυσμό με πιθανή συμμετοχή στη παθογένεση της IPF, καθιστώντας τα ως υποψήφιους στόχους κυτταρικής θεραπείας στην ανίατη αυτή νόσο

Dissecting regulatory T cell mitochondrial malfunction in autoimmunity

Τα αυτοάνοσα νοσήματα (AN) είναι μια ετερογενής ομάδα πολυπαραγοντικών, απειλητικών για τη ζωή κλινικών συνδρόμων που εμφανίζονται λόγω της κατάρρευσης των μηχανισμών ανοσολογικής ανοχής. Ανάμεσα στους ποικίλους μηχανισμούς που εμπλέκονται στην αυτοανοσία, τα Τ ρυθμιστικά κύτταρα (Τρυθ) αποτελούν έναν ειδικό κυτταρικό υποτύπο που κατέχει προστατευτικό ρόλο, και η μείωση του αριθμού τους ή/και η διαταραγμένη λειτουργία τους αποτελούν ορόσημά της κατάστασης αυτής. Πρόσφατα, η προσοχή στράφηκε στο μοναδικό μεταβολικό προφίλ των κυττάρων αυτών, καθώς εξαρτώνται από συγκεκριμένα μεταβολικά γνωρίσματα με τη μιτοχονδριακή λειτουργία να είναι ζωτικής σημασίας για την ανοσοκατασταλτική τους ικανότητα, τη σταθερότητα και την επιβίωσή τους. Σε προηγούμενη μελέτη, η ομάδα μας έχει αποκαλύψει την ύπαρξη μεταβολικού επαναπογραμματισμού των Τρυθ στην αυτοανοσία, που χαρακτηρίζεται από προβληματική μιτοχονδριακή λειτουργία και επακόλουθη αύξηση του μιτοχονδριακού οξειδωτικού στρες που οδηγεί σε δυσλειτουργία των λυσοσωμάτων, κυτταρική απόκριση σε βλάβες του DNA και κυτταρικό θάνατο. Ωστόσο, οι συγκεκριμένοι παθολογικοί μηχανισμοί που προηγούνται και επάγουν την μιτοχονδριακή δυσλειτουργία των Τρυθ κυττάρων στα ΑΝ παραμένουν ανεξερεύνητοι. Προκειμένου να δώσουμε απάντηση στο ερώτημα αυτό, στην παρούσα μελέτη παρουσιάζουμε τον λεπτομερή μοριακό χαρακτηρισμό και τη μεταβολική φαινοτύπηση Τρυθ κυττάρων που έχουν απομονωθεί από ποντίκια που πάσχουν από πειραματική αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα (ΠΑΕ). Τα ευρήματά μας καταδεικνύουν την ύπαρξη ελαττωμάτων στα σύμπλοκα I, II και IV της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων (ΑΜΕ), όπως φαίνεται από την αξιοσημείωτη μείωση των πρωτεϊνικών επιπέδων κάποιων τμημάτων τους. Επιπρόσθετα, αποκαλύπτουμε τη απορρύθμιση της έκφρασης σημαντικών μεταφορέων ασβεστίου από το ενδοπλασματικό δίκτυο στο κυτταρόπλασμα και το μιτοχόνδριο, εκ των οποίων πιο καθοριστική η μειωμένη έκφραση του κυριότερου μιτοχονδριακού μεταφορέα ασβεστίου (MMA). Tα αποτελέσματα αυτά προτείνουν μειωμένη συσσώρευση μιτοχονδριακού ασβεστίου που πιθανώς να εμπλέκεται στην παρατηρούμενη ανεπάρκεια της ΑΜΕ. Οι αναλύσεις ωμικών τεχνολογιών συνδυαστικά με δοκιμασίες βασιζόμενες στην κυτταρομετρία ροής καταδεικνύουν επίσης εκτενείς αλλαγές στα μεταβολικά μονοπάτια που χρησιμοποιούν τα Τρυθ ασθενών ποντικών, όπως η πιθανή αυξορρύθμιση της γλυκόλυσης και του μεταβολισμού των λιπαρών οξέων. Συνολικά, τα δεδομένα μας φέρνουν στο ερευνητικό επίκεντρο τη βλάβη των συμπλόκων της ΑΜΕ ως ένα σημαντικό χαρακτηριστικό των Τρυθ κυττάρων στην αυτοανοσία που οδηγεί σε κατάρρευση των μιτοχονδρίων και τονίζουν ότι αυτή μπορεί να προκαλείται από διαταραχή των επιπέδων μιτοχονδριακού ασβεστίου. Περαιτέρω έρευνα των μηχανισμών αυτών μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη καινοτόμων θεραπειών για τα ΑΝ που στοχεύουν επιλεκτικά τα Τρυθ.Autoimmune diseases (ADs) are a heterogeneous group of multifactorial, potentially life-threatening clinical syndromes that emerge from the breakdown of self-tolerance mechanisms. Among the various mechanisms implicated in autoimmunity, regulatory T cells (Treg) are a specific cellular subset with protective role, whose reduced number and/or aberrant behavior are hallmarks of this condition. Recently, the unique metabolic profile of Tregs has gained much attention, since these cells depend on certain metabolic traits for their fitness, with mitochondrial metabolism being vital for their T cell suppression capacity, stability, and survival. Previous studies by our research group have uncovered the existence of a Treg cell metabolic reprogramming in autoimmunity, characterized by compromised mitochondrial function and an ensuing increase in mitochondrial oxidative stress, resulting in impaired lysosomal function, DNA damage response and cell death. However, the specific upstream mechanisms triggering Treg mitochondrial dysfunction in ADs remain elusive. To answer this question in this study we provide a detailed molecular characterization and metabolic phenotyping of Tregs isolated from mice with experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), the mouse model of multiple sclerosis. Our findings demonstrate the existence of specific defects in electron transport chain (ETC) complexes I, II, and IV, as indicated by the markedly decreased expression of several complexes’ components. Furthermore, we reveal dysregulated expression of important Ca2+ transfer mediators from the ER to the cytosol and the mitochondria and critically decreased expression of the major mitochondrial calcium uniporter (MCU). These results suggest low mitochondrial Ca2+ accumulation, which may contribute to the observed ETC deficiency. Our multi-omics analyses, combined with flow cytometry-based assays also indicate a wide-scale metabolic changes characterized by a possible upregulation of anaerobic glycolysis and fatty acid metabolism in Tregs from diseased mice. Collectively, our data bring into focus impairment in respiratory chain complexes as an important feature of autoimmune Tregs leading to mitochondrial collapse, and highlight disturbed mitochondrial Ca2+ as its potential coordinator. Further investigation of these mechanisms may lead to the development of novel therapies for ADs selectively modulating Tregs

Πρόκληση οξείας ερεθιστικής δερματίτιδας σε ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα, ψωρίαση και υγιείς μάρτυρες. Έλεγχος της αποκατάστασης του επιδερμικού φραγμού με την χρήση ειδικών σκευασμάτων.

Το επιστημονικό ενδιαφέρον σύγχρονων μελετών προσελκύει η αποκατάσταση του δερματικού φραγμού στο πλαίσιο κάποιας φλεγμονώδους δερματοπάθειας, τόσο σε ότι αφορά στην αυθόρμητη αποκατάστασή του για τη διατήρηση της επιδερμικής ομοιόστασης, όσο και σε ότι αφορά σ την υποβοηθούμενη αποκατάσταση με την θεραπευτική χρήση ενυδατικών και αντιφλεγμονοδών παραγόντων στοχευμένης δράσης. Στο προτεινόμενο ερευνητικό πρωτόκολλο μελετήθηκε η αποκατάσταση του επιδερμικού φραγμού κατόπιν πρόκλησης οξείας ερεθιστικής δερματίτιδας και η σύγκριση των δυνατοτήτων αυτό-επιδιόρθωσης του υγιούς δέρματος και του δέρματος σε ασθενείς με ΑΔ και ψωρίασης. Στη συνέχεια επιχειρήθηκε μελέτη της αποκατάστασης του επιδερμικού φραγμού στις παραπάνω ομάδες εθελοντών με την χρήση ειδικών σκευασμάτων για το σκοπό αυτό, αλλά με διαφορετικό μηχανισμό δράσης. Με εμβιομηχανικές μεθόδους , αλλά και κλινικά, αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα των σκευασμάτων, αλλά και η ικανότητα του δέρματος να επανέλεθει στη φυσιολογική μορφολογία με ή χωρίς την χρήση ενυδατικών και αντιφλεγμονοδών παραγόντων.Στο ερευνητικό πρωτοκόλλο θα ενταχθηκαν 10 υγιείς μάρτυρες, 10 ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα και 10 ασθενείς με ψωρίαση.Η μελέτη διεξήχθη σε εθελοντές που εξεταστηκαν στο νοσοκομείο «Α. Συγγρός», στην Ά Πανεπιστημιακή Κλινική, στο Τμήμα Επιδερμικών Δοκιμασιών και τα Εξωτερικά Ιατρεία, σύμφωνα με τις αρχές της διακήρυξης του Helsinki. Από τα αποτελέσματα της μελέτης προκύπτει η ευεργετική δράση των ενυδατικών παραγόντων στην αποκατάσταση του επιδερμικού φραγμού και φαίνεται ότι το σκεύασμα ισοπόδου επωφελεί σημαντικά αυτή τη διεργασία επιδιόρθωσης μετά την οξεία ερεθιστική δερματίτιδα, τόσο στους υγιείς μάρτυρες, όσο και στους ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα και ψωρίαση. Συμπερασματικά, οι ενυδατικοί παράγοντες με την κατάλληλη σύνθεση και με στοχευμένη δράση μπορούν να αναδειχθούν σε αξιόλογο θεραπευτικό εργαλείο σε φλεγμονώδεις παθήσεις του δέρματος.The scientific interest of contemporary studies is attracted by the epidermal barrier repair as spontaneous repair process in the context of skin homeostasis and further more as an assisted procedure with the therapeutic use of hydratating and anti-inflammatory agents with targeted action. In this protocol , skin barrier repair has been studied after the challenge of acute irritation dermatitis and the ability of self- repair has been compared between healthy, atopic and psoriasic volunteers. Additionally, there has been perfomed study of skin barrier repair in these groups of volunteers using specialized preparations. The efficacy of these preparations has been evaluated clinically and with the aid of bio-engineering mesurements. As a result, the beneficial impact of the hydrating agents used is evident and the isopod preparation has accelerated skin barrier repair in healthy volunteers and in patients with atopic dermatitis and psoriasis. In conclusion, moisturizers with adequate composition and targeted effect may be merged as a notable therapeutic tool in inflammatory skin diseases

Rebooting Regulatory T Cell and Dendritic Cell Function in Immune-Mediated Inflammatory Diseases: Biomarker and Therapy Discovery under a Multi-Omics Lens

Immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs) are a group of autoimmune and chronic inflammatory disorders with constantly increasing prevalence in the modern world. The vast majority of IMIDs develop as a consequence of complex mechanisms dependent on genetic, epigenetic, molecular, cellular, and environmental elements, that lead to defects in immune regulatory guardians of tolerance, such as dendritic (DCs) and regulatory T (Tregs) cells. As a result of this dysfunction, immune tolerance collapses and pathogenesis emerges. Deeper understanding of such disease driving mechanisms remains a major challenge for the prevention of inflammatory disorders. The recent renaissance in high throughput technologies has enabled the increase in the amount of data collected through multiple omics layers, while additionally narrowing the resolution down to the single cell level. In light of the aforementioned, this review focuses on DCs and Tregs and discusses how multi-omics approaches can be harnessed to create robust cell-based IMID biomarkers in hope of leading to more efficient and patient-tailored therapeutic interventions

Myasthenia gravis: a pupillometric study

The transformation rules and field equations of d = 11 supergravity are given in a form which is manifestly covariant under local SU(8) transformations. In this formulation the SO(1, 10) local Lorentz group is replaced by SO(1, 3) × SU(8). The spinless fields are described by covariant quantities which constitute the Image representations of E7(+7)